CN111757872A - 制备燃料添加剂的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种制备燃料添加剂f的优化方法。该方法包括进行以下反应：(c,d,e)
。起始原料c可以使用一种优化的方法制备，该方法包括进行以下反应：(a,b,c)
Description
发明领域
本发明涉及制备用于火花点火内燃机用燃料的辛烷值提升添加剂的方法。特别地，本发明涉及制备为苯并[1,4]噁嗪和1,5-苯并氧氮杂䓬衍生物的辛烷值提升燃料添加剂的方法。本发明还涉及制备包含该燃料添加剂的火花点火内燃机用燃料的方法。
发明背景
火花点火内燃机在家庭和工业中广泛用于动力。例如，火花点火内燃机通常在汽车工业中用来给车辆例如客车提供动力。
火花点火内燃机用燃料(一般是汽油燃料)通常含有许多添加剂来改进燃料的性质。
一类燃料添加剂是辛烷值改进添加剂。这些添加剂增加了燃料的辛烷值，这对于解决与点火前相关的问题例如爆震(knocking)是合宜的。添加具有辛烷值改进剂的燃料可由精炼厂或其它供应商进行，例如燃料终端或散装燃料共混器，以便在基础燃料辛烷值否则会太低时，使燃料符合适用的燃料规格。
有机金属化合物，包括例如铁、铅或锰，是众所周知的辛烷值改进剂，其中四乙基铅(TEL)已被广泛用作一种高效的辛烷值改进剂。然而，TEL和其它有机金属化合物现在通常只以少量(如果有的话)用于燃料中，因为它们可能有毒，对发动机有害且对环境有害。
不基于金属的辛烷值改进剂包括含氧化合物(如醚和醇)和芳族胺。然而，这些添加剂也有各种缺点。例如，N-甲基苯胺(NMA)，一种芳族胺，必须以相对较高的处理率(1.5-2%重量添加剂/重量基础燃料)使用，来对燃料的辛烷值产生显著影响。NMA也可能是有毒性的。含氧化合物降低了燃料中的能量密度，并且与NMA一样，必须以较高的处理率添加，这可能会导致燃料储存、燃料管道、密封件和其它发动机组件的相容性问题。
最近，已经发现新类别的辛烷值提升添加剂。这些辛烷值提升添加剂是苯并[1,4]噁嗪和1,5-苯并氧氮杂䓬的衍生物，并且由于它们的非金属性质、它们的低含氧化合物含量及它们在低处理率下的效力而显示出巨大的前景(见WO 2017/137518)。
目前在文献中报道的合成路线提供了关于苯并噁嗪如何可以以相对较小的规模(数百mg直至100 kg规模)制备的各种描述。例如，US 2008/064871 – 其涉及用于治疗或预防与尿酸有关的疾病(如痛风)的化合物 – 公开了苯并噁嗪衍生的化合物的制备。合成路线也在Hernandez-Olmos等人：N-取代的吩噁嗪和吖啶酮衍生物：强效P2X4受体拮抗剂的构效关系(N-Substituted Phenoxazine and Acridone Derivatives: Structure-ActivityRelationships of Potent P2X4 Receptor Antagonists) (J. Med. Chem, 2012, 55(22), 9576-9588)中公开。
然而，需要一种适合于在工业规模上(例如每年50-20,000吨的量)生产该新类别的辛烷值提升添加剂的方法。至于这种规模的生产，待优化的任何合成方法都是非常合宜的。当在此过程中使用相对昂贵的起始原料如氨基酚时，情况尤其如此。
因此，需要合成新类别的辛烷值提升添加剂的优化方法，其优选适合于以大规模实施。
发明概述
制备方法
本发明提供一种制备具有下式的燃料添加剂f 的方法：
其中：R1是氢；
R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
X选自-O-或-NR10-，其中R10选自氢和烷基；和
n是0或1。
该方法包括进行以下反应：
其中：R13选自烷基和芳基；和
各个L独立地选自离去基团，和
其中步骤(ii)在选自碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的碱的存在下进行，且其中与起始原料c相比，碱的用量为至少2摩尔当量。
本发明还提供一种制备起始原料c的方法，所述方法包括进行以下反应：
其中：L'是离去基团，和
其中步骤(i)在包含主要溶剂的溶剂系统的存在下进行，所述主要溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷。
可通过本发明的方法获得的燃料添加剂f也被提供。
本发明进一步提供了一种制备火花点火内燃机用燃料的方法，所述方法包括将本发明的添加剂组合物(包含f)与基础燃料共混。因此，所述方法可包括：
采用本发明的方法制备燃料添加剂f；和
将燃料添加剂与基础燃料共混。
火花点火内燃机用燃料也被提供。所述燃料包含本发明的燃料添加剂f和基础燃料。
发明详述
本发明提供一种制备燃料添加剂f的方法，以及提供用于制备燃料添加剂f的方法的起始原料c的方法。
起始原料c通过包括进行以下反应的方法制备：
该方法的步骤(i)在包含主要溶剂的溶剂系统的存在下进行，所述主要溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷。这些溶剂是优选的，因为它们的使用导致了具有高产率和良好纯度的起始原料c的生产。二氯甲烷作为溶剂是特别优选的，得到具有高纯度的起始原料c。
溶剂系统优选地包含至少30 %，且优选至少40 %体积的主要溶剂。
在优选的实施方案中，溶剂系统还包含水，优选水的量为至少30 %，且更优选至少40 %体积。
一般来说，至少90 %，优选至少95 %，且更优选至少99 %体积的溶剂系统由主要溶剂和水(在存在的情况下)组成。
溶剂系统可以5-15 ml/g，优选6-10 mg/g，且更优选6.5-8.5 ml/g试剂a的量使用。
与试剂a相比，试剂b在步骤(i)中以1-1.05摩尔当量，优选1.0005-1.01摩尔当量，且更优选1.001-1.005摩尔当量的量使用。
步骤(i)优选在碱、且更优选在碳酸盐碱的存在下进行。碳酸盐碱优选地为碱金属碳酸盐并可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯，且还更优选地为碳酸氢钠。
与试剂a相比，碱在步骤(i)中优选以0.8-2摩尔当量，优选1-1.5摩尔当量，且更优选1.05-1.2摩尔当量的量使用。
步骤(i)可在室温(如在15-30℃，优选20-25℃的温度下)或伴随冷却(如冷却至5-15℃的温度下)便利地进行。
步骤(i)优选在环境压力，即大约1巴的压力下进行。
该反应优选进行至少30分钟，优选至少1小时，且更优选至少4小时。
试剂b含有离去基团L'。这种基团优选选自：卤素(如Cl、Br、I)、取代的芳氧基(如-O-Ar，其中Ar选自硝基取代的芳基例如对硝基苯基)和磺酸酯(如-OSO2A，其中A选自甲苯基、甲基、-CF3、-CH2Cl、苯基和对硝基苯基)，更优选选自卤素，且还更优选选自Cl和Br。
试剂b也含有取代基R13。这种基团选自烷基和芳基。R13优选选自甲基、乙基和苯基。更优选地，R13是苯基。这是因为在该方法的步骤(iii)中，苯基取代基更容易被去除，并且可以通过用水洗涤而容易地与作为油的产物f分离。
本发明的方法可被用来以大于85 %，更优选大于90 %，且还更优选大于95 %的产率制备起始原料c。如本领域的常规，产率(与本文提到的所有产率一样)是与基于反应的化学计量学所预期的产物理论量相比，根据实验生产的产物的量来计算的。
本发明的方法可被用来制备具有大于97 %，优选大于98 %，且更优选大于99 %重量的纯度的形式的起始原料c。纯度可用LCMS测量，其中假设色谱图中起始原料c峰面积与总峰面积的比率等于重量比。LCMS可采用在实施例中详述的条件进行。
一旦制得起始原料c，它就可用于制备辛烷值提升燃料添加剂f的方法中。
制备辛烷值提升燃料添加剂f的方法包括两个步骤：步骤(ii)和(iii)。在该方法的步骤(ii)中，进行形成中间体e的闭环反应：
尽管起始原料c优选采用本发明的方法制备，但它也可通过其它方法获得。
该方法的步骤(ii)在选自碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的碱的存在下进行。这些碱的使用促进了中间体e的形成。
碱金属氢氧化物的使用是特别优选的。碱金属氢氧化物可选自氢氧化钠和氢氧化钾。氢氧化钠是特别优选的。
碳酸盐碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯。碳酸铯是优选的。
氢氧化钠和碳酸铯是特别优选的，因为它们减少了以下二聚体副产物的形成：
与起始原料c相比，碱以至少2摩尔当量的量用于步骤(ii)中。优选地，与起始原料c相比，碱的用量为2-12摩尔当量，优选3-10摩尔当量，且更优选4-8摩尔当量。
在一些实施方案中，特别是其中碱是碱金属氢氧化物时，碱以至少2份，例如以2或3份，且优选以2份添加到起始原料c中。优选在各份中，所用碱总量的不超过70 %，更优选不超过60 %，且还更优选不超过55%添加到起始原料c中。
各份的添加之间的时间间隔可以是至少1小时，优选至少2小时，且更优选至少3小时。通常时间间隔将少于6小时。
各份可逐滴添加(如经历从15分钟至1小时的时间)，不过通常优选将各份一次性添加。应该意识到，当将各份碱逐滴添加时，各份的添加之间的时间间隔被视为从各份添加的第一滴之间的时间间隔。
与起始原料c相比，试剂d优选以1-20摩尔当量，优选2-15摩尔当量，且更优选4-10摩尔当量的量用于步骤(ii)中。
步骤(ii)优选在选自甲基异丁基酮和乙腈的溶剂的存在下进行。乙腈是特别优选的。
优选地，溶剂以至少10 ml/1 g起始原料c的量使用。
在一些实施方案中，步骤(ii)在催化剂的存在下进行，催化剂优选四丁基卤化铵，且更优选四丁基溴化铵。
与起始原料c相比，催化剂可以以少于1摩尔当量，优选少于0.5摩尔当量，且更优选少于0.1摩尔当量的量使用。
步骤(ii)可在10-150℃的温度下进行。
当用于步骤(ii)中的碱是碱金属碳酸盐时，反应优选在升高的温度下，例如在至少30℃，优选至少50℃，且更优选至少60℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(ii)中的反应可在回流下进行。优选升高的温度以减少副产物的形成。
当用于步骤(ii)中的碱是碱金属氢氧化物时，反应优选在15-40℃，优选在20-35℃且更优选在22-30℃的温度下进行。
步骤(ii)中的反应可进行至少12小时，且优选至少15小时。
步骤(ii)优选在环境压力，即大约1巴的压力下进行。
在优选的实施方案中，步骤(ii)作为单一反应(即使用一组试剂并在一组条件下)进行。然而，在一些实施方案中，步骤(ii)包括以下子步骤：
应该意识到，在某些情况下，步骤(iib)将自发地发生在形成烷基化苯酚中间体时。出于本发明的目的，这些情况被认为是其中步骤(ii)作为单一反应进行的实施方案。
用于步骤(iia)的条件优选如同上文对步骤(ii)所述。然而，当闭环在步骤(iib)中不自发发生时，可以使用不同的条件来进行骤(iib)。
例如，步骤(iib)可在碱的存在下进行，例如选自碱金属氢化物(如氢化钠)、碳酸盐(如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾)和碱金属醇盐(如碱金属叔丁醇盐例如叔丁醇钠或叔丁醇钾)的碱。
用于步骤(iib)的溶剂可选自非质子溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷、二氧六环、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、碳酸亚乙酯、环丁砜、二苯醚、乙腈、2-硝基丙烷、丙酮、丁-2-酮、甲酸丁酯、乙酸乙酯、异丁腈、乙酸甲酯、甲酸甲酯、硝基甲烷、氧杂环戊烷和丙腈，且优选选自二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(dimethyl sulfozide)和环丁砜。本领域熟知非质子溶剂为不能提供质子的溶剂。非质子溶剂不含与氮或氧结合的氢原子。
在步骤(ii)中，离去基团L从试剂d中失去。优选地，各个L独立地选自：卤素(如Cl、Br、I)、取代的芳氧基(如-O-Ar，其中Ar选自硝基取代的芳基例如对硝基苯基)和磺酸酯(如-OSO2A，其中A选自甲苯基、甲基、-CF3、-CH2Cl、苯基和对硝基苯基)，更优选选自卤素，且还更优选选自Cl和Br。
优选地，至少一个且更优选每一个L都是Br。特别是在碱是碱金属氢氧化物的情况下。如果每个L都是Cl，则步骤(ii)优选在催化剂，例如如上所述的四丁基卤化铵的存在下进行。
本发明的方法可被用来以大于60 %，更优选大于70 %，且更优选大于80 %的产率制备中间体e。
本发明的方法可被用来制备具有大于80 %，优选大于85 %，且更优选大于90 %重量的纯度的形式的中间体e。纯度可采用LCMS测量，其中假设色谱图中的中间体e峰面积与总峰面积的比率等于重量比。
二聚体副产物可以少于20 %，优选少于15 %，且更优选少于10 %重量中间体e的量形成。二聚体副产物的%重量可采用LCMS测量，其中假设色谱图中的二聚体副产物峰面积与中间体e峰面积与总峰面积的比率等于重量比。
如上所述，LCMS可采用在实施例中详述的条件进行。
在该方法的步骤(iii)中，中间体e的氮基团被去保护，从而形成产物f ：
可采用常规的去保护方法。然而，在优选的实施方案中，步骤(iii)优选在水溶液中进行，所述水溶液优选包含酸或碱，且更优选包含碱。
所述碱优选选自无机碱，例如选自碱金属碱，优选选自碱金属氢氧化物，且更优选为氢氧化钠。
与中间体e相比，所述碱优选以摩尔过量用于步骤(iii)中。例如，所述碱可以中间体e的摩尔量的至少2倍，且优选至少3倍的量使用。相信这样有助于除去二聚体副产物。
所述酸优选选自无机酸，且更优选是盐酸。
步骤(iii)可在升高的温度下，例如在至少30℃，优选至少50℃，且更优选至少60℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(iii)中的反应可在回流下进行。
步骤(iii)中的反应可进行至少12小时，且优选至少15小时。
步骤(iii)优选在环境压力，即大约1巴的压力下进行。
在一个非常特别的实施方案中，步骤(i)在碱(如碳酸氢钠)和溶剂(如二氯甲烷)的存在下进行。步骤(ii)在碱(如氢氧化钠)和溶剂(如乙腈)的存在下进行和步骤(iii)在含水碱(如氢氧化钠)的存在下进行。
本发明的方法优选以工业规模进行。例如，当制备燃料添加剂f的方法为分批过程时，燃料添加剂优选以大于100 kg，优选大于150 kg，且更优选大于200 kg的批量生产。该方法也可作为连续过程进行。
为了以工业规模生产燃料添加剂，步骤(i)、(ii)和(iii)优选在具有至少500 L，优选至少750 L，且更优选至少1000 L的容量的反应器中进行。应该理解，多于一个(例如每个)步骤都可以在同一反应器中进行。
辛烷值提升添加剂f
采用本发明的方法制备的燃料添加剂f具有下式：
其中：R1是氢；
R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
X选自-O-或-NR10-，其中R10选自氢和烷基；和
n是0或1。
用于燃料添加剂f的优选的取代基在下文描述。应该意识到，优选的取代模式也适用于起始原料c，和从其中制备起始原料c的试剂a和b，以及从其中制备燃料添加剂f的试剂d和中间体e。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢和烷基，且优选选自氢、甲基、乙基、丙基和丁基。更优选地，R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢、甲基和乙基，且甚至更优选选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基和烷氧基，且优选选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。更优选地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、甲基、乙基和甲氧基，且甚至更优选选自氢、甲基和甲氧基。
有利地，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12中的至少一个，且优选R6、R7、R8和R9中的至少一个，选自除氢以外的基团。更优选地，R7和R8中的至少一个，选自除氢以外的基团。替代的说法是，燃料添加剂可在由R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12表示的至少一个位置，优选在由R6、R7、R8和R9表示的至少一个位置，且更优选在由R7和R8表示的至少一个位置中，被取代。相信至少一个除氢以外的基团的存在可提高辛烷值提升燃料添加剂f在燃料中的溶解度。
还有利的是，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12中不超过5个，优选不超过3个，且更优选不超过2个选自除氢以外的基团。优选地，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12中的一个或两个选自除氢以外的基团。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12中只有一个选自除氢以外的基团。
R2和R3中的至少一个为氢也是优选的，且更优选R2和R3都为氢。
在优选的实施方案中，R4、R5、R7和R8中的至少一个选自甲基、乙基、丙基和丁基，而剩余的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12为氢。更优选地，R7和R8中的至少一个选自甲基、乙基、丙基和丁基，而剩余的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12为氢。
在进一步优选的实施方案中，R4、R5、R7和R8中的至少一个是甲基，而剩余的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12为氢。更优选地，R7和R8中的至少一个是甲基，而剩余的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12为氢。
优选地，X是-O-或-NR10-，其中R10选自氢、甲基、乙基、丙基和丁基，且优选选自氢、甲基和乙基。更优选地，R10为氢。在优选的实施方案中，X是-O-。
n可以是0或1，虽然优选n是0。
可用于本发明的辛烷值提升燃料添加剂包括：
优选的辛烷值提升添加剂包括：
以下辛烷值提升添加剂是特别优选的：
燃料添加剂f的混合物可用于燃料组合物。例如，燃料组合物可包含下面化合物的混合物：
应该意识到，提及烷基时包括烷基的不同异构体。例如，提及丙基时涵盖正丙基和异丙基，和提及丁基时涵盖正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
添加剂和燃料组合物
本发明提供可通过根据本发明的方法获得的燃料添加剂f。优选地，燃料添加剂通过根据本发明的方法获得。
本发明还提供一种制备火花点火内燃机用燃料的方法，所述方法包括：
采用本发明的方法制备燃料添加剂f；和
将燃料添加剂与基础燃料共混。
火花点火内燃机用燃料也被提供。所述燃料包含：通过根据本发明的方法可获得且优选由此获得的燃料添加剂f，和基础燃料。
汽油燃料(包括含有含氧化合物的那些)通常用于火花点火内燃机。相应地，可根据本发明的方法制备的燃料组合物可以是汽油燃料组合物。
所述燃料组合物可包含主要量(即大于50 %重量)的液体燃料(“基础燃料”)和次要量(即少于50 %重量)的本发明的添加剂组合物。合适的液体燃料的例子包括烃燃料、含氧燃料及其组合。
燃料组合物可含有至多20 %，优选0.1 %-10 %，且更优选0.2 %-5 %重量添加剂/重量基础燃料的量的辛烷值提升燃料添加剂f。甚至更优选地，燃料组合物含有0.25 %-2%，且甚至还更优选地0.3 %-1 %重量添加剂/重量基础燃料的量的燃料添加剂。应该意识到，当使用多于一种辛烷值提升燃料添加剂f 时，这些值指燃料中的燃料添加剂f 的总量。
燃料组合物可包含至少一种其它另外的燃料添加剂。可存在于燃料组合物中的此类其它添加剂的例子包括清净剂、摩擦改进剂/抗磨添加剂、腐蚀抑制剂、燃烧改进剂、抗氧化剂、阀座缩陷添加剂(valve seat recession additive)、去雾剂/破乳剂、染料、标记物、添味剂、抗静电剂、抗微生物剂和润滑性改进剂。另外的辛烷值改进剂也可用于燃料组合物，即不具有辛烷值提升燃料添加剂f的结构的辛烷值改进剂。
燃料组合物被用于火花点火内燃机中。火花点火内燃机的例子包括直接喷射火花点火发动机和进气口燃料喷射火花点火发动机。火花点火内燃机可被用于汽车应用中，例如车辆如客车。
现在将参考以下非限制性实施例描述本发明。
实施例
在以下实施例中，采用下表中提供的条件进行了LCMS分析：
实施例1：起始原料c的制备
用于制备辛烷值提升燃料添加剂f的起始原料c根据以下流程制备：
在第一个实验中，将在水(3 L)和二氯甲烷(4 L)中的2-氨基-5-甲基苯酚(600 g; 1eq)和碳酸氢钠(451 g; 1.1 eq)加入到带有锚搅拌机的夹套10升反应器中。于10℃，经90分钟，将苯甲酰氯(688.79 g; 1.005 eq)在二氯甲烷(600 ml)中的溶液加入到混合物中，产生小的放热应(~3℃)。于10℃，搅拌反应混合物(一种悬浮液) 24小时。过滤掉固体并用水(2 x 750 ml)和二氯甲烷(2 x 500 ml)洗涤 – 这去除了红色–留下了米色的固体。于50℃真空干燥固体。获得起始原料c，产率为1016 g (91.7 %)和纯度为100 % (用LCMS测量，(M+1))。NMR也与目标结构一致。
实验重复两次。获得起始原料c，产率为1021 g (92.2 %)和纯度为100 % (用LCMS测量，(M+1))，以及产率为1008 g (91.0 %)和纯度为100 % (用LCMS测量，(M+1))。
在第二个实验中，将在水(7 L)和二氯甲烷(4.5 L)中的2-氨基-5-甲基苯酚(1400g; 1 eq)和碳酸氢钠(1050 g: 1.1 eq)加入到带有涡轮搅拌机的夹套20 L反应器中。于10℃，经100分钟，将苯甲酰氯(1607.18 g; 1.005 eq)在二氯甲烷(800 ml)中的溶液加入到混合物中，产生小的放热(~3℃)。将反应混合物(最初是在乳液中的悬浮液，但随着时间的推移形成在较低的油层中有悬浮固体的两相混合物)于10℃搅拌24小时。过滤掉固体并用水(2 x 1000 ml)和二氯甲烷(2 x 1000 ml)洗涤 – 这去除了红色–留下了米色的固体。于50℃干燥固体。获得起始原料c，产率为2245 g (94.6 %)和纯度为99.7 % (用LCMS测量，(M+1))。NMR也与目标结构一致。
在第三个实验中，将在水(250 ml)和二氯甲烷(450 ml)中的2-氨基-5-甲基苯酚(100 g; 1 eq)和碳酸氢钠(75 g: 1.1 eq)加入到反应器中。将苯甲酰氯(114.2 g; 1.005eq)在二氯甲烷(40 ml)中的溶液加入到混合物中。于室温下搅拌反应混合物23小时。过滤掉固体并用水(2 x 120 ml)、二氯甲烷(2 x 120 ml)洗涤 – 这去除了红色–留下了米色的固体 – 和水(120 ml)洗涤。于50℃干燥固体。获得起始原料c，产率为175 g (94.7 %)和纯度为100 % (用LCMS测量，(M+1))。NMR也与目标结构一致。
实验在更大的规模上重复。将在水(5 L)和二氯甲烷(8.5 L)中的2-氨基-5-甲基苯酚(2000 g; 1 eq)和碳酸氢钠(1500 g: 1.1 eq)加入到反应器中。于10℃，经3小时，将苯甲酰氯(2295.98 g; 1.005 eq)在二氯甲烷(700 ml)中的溶液加入到混合物中。于10℃将反应混合物搅拌23小时。过滤掉固体并用水(2 x 1500 ml)和二氯甲烷(2 x 1500 ml)洗涤 – 这去除了红色，留下了米色的固体 – 和水(1500 L)洗涤。于50℃干燥固体。获得起始原料c，产率为3521 g (95 %)和纯度为100 % (用LCMS测量，(M+1))。NMR也与目标结构一致。
采用类似的方法，但在用以优化起始原料c的生产的各种条件下，进行另外的实验。结果在下表中提供：
可以看出，当主要溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷时，可获得高产率和良好纯度水平，特别是用二氯甲烷可获得高纯度。采用水助溶剂和碳酸盐碱获得最佳结果。
实施例2：中间体e的制备
在辛烷值提升燃料添加剂f的制备中，在实施例1中制备的起始原料c则被用来制备中间体e
在第四个实验中，将起始原料c (1000.0 g; 4400 mmol)、二溴乙烷(4 eq)和乙腈(9000 ml)加入到夹套10L反应器中并搅拌。采用冷却(设定在25℃)以保持在25-30℃之间的温度下，以一份加入颗粒状NaOH (4 eq)。4小时后，加入第二份NaOH (4 eq)并将夹套温度保持在25℃。继续搅拌过夜。HPLC显示有92 %的中间体e，所以将反应于25℃再搅拌24小时。HPLC显示有93.7%的中间体e。停止搅拌，通过虹吸去除上清液(2 L)，并与水(6 L)一起搅拌，将液体通过P3烧结玻璃(sinter)倾倒离开留在容器底部的略带粘性的、看上去是粉红色的固体。将6 L水加入到其中有粉红色固体的容器中，加入更多的上清液(2 L)，并重复该过程，直到没有更多的材料可以从反应容器中被虹吸出来。此时，粉红色、现在更多结晶的材料被过滤出容器而进入烧结玻璃，用少许水清洗。反应器外夹套设置为10℃，并在剧烈搅拌下加入3 L水(T上升到33℃)，且当所有的材料已从侧面离开时，则将这种材料从反应器中虹吸出来，过滤并加入到前一批中间体e中。将合并的材料夯实并用水(3 x 1 L)彻底清洗并干燥。获得为米色沙质固体的中间体e，产率为983 g (88.2%)和纯度为100 % (采用LCMS测量，(M+1))。
注意，在过滤过程中，P3烧结玻璃被非常细的浅黑材料堵塞，所以将它交换到P1烧结玻璃中。
在第五个实验中，将搅拌的(300 rpm)中间体c (750.0 g; 3300 mmol)在乙腈(7500 ml)中的悬浮液在10 L夹套反应器中升温至22℃。加入1,2-二溴乙烷(4 eq)，接着加入颗粒状NaOH (4 eq)，导致温度上升至29.1℃，然后冷却回到25℃，此时夹套被设置为25℃。此时反应混合物是绿色的，伴有少量的可见固体。加入碱后4小时，TLC显示约1:1起始物/产物，没有二聚体副产物的迹象。以一份加入剩余的NaOH (4 eq)，导致温度上升至26.1℃，然后下降回到 25℃。大约30分钟后，沉淀物变得更重，尽管它仍然在容器底部附近移动。将反应混合物于25℃搅拌过夜。开始反应后24小时，反应容器仍处于搅拌中，尽管具有静止在容器底部的大量沉淀物和浅棕色颜色的反应混合物。LCMS显示95.6 %的中间体e，没有超过1.7 %的其它杂质，并且TLC显示无二聚体副产物形成。停止搅拌，使反应混合物静置1小时。虹吸出上清液并分批用水(3:1水/上清液)稀释。每次过量的液体被小心地倒离产物，所述产物为在容器底部的浅粉红色油性残留物。反应器的夹套冷却系统被设置在10℃，伴有300 rpm的搅拌，将4 L冷水加入到反应器中(达到的最高温度：23℃)并搅拌45分钟，此时所有固体从反应容器中离开，并可见固体在含水混合物中的悬浮液。从反应器中虹吸出这种材料，并加入到装有第一批材料的桶中，得到大约5-6 L含有中间体e的含水材料。然后通过P1烧结玻璃过滤该材料，夯实之后用水(2 L)洗涤通过。在被部分抽吸干1小时后，材料被放置在干燥托盘中，留在加温板上，直到达到恒定的质量。获得为米色固体的中间体e，产率为732 g (87.5%)和纯度为100 % (如采用LCMS测量的，(M+1))。NMR也与目标结构一致。
注意，当初始内部温度仅为11.7℃时，由于副产物的形成，在较早的运行期间，反应温度保持在22℃之上。
在多种条件下进行进一步的实验，以优化中间体e的生产。结果在下表中提供(得自第四和第五个实验的结果包括在该表的末端)：
可以看出，氢氧化钠碱的使用，特别是分份加入到起始原料c中时，促进以良好的产率形成中间体e，并在某些情况下消除二聚体副产物的形成。
可以看出，碳酸盐碱，特别是碳酸铯的使用，也促进以良好的产率形成中间体e，并减少二聚体副产物的形成。
采用选自甲基异丁基酮和乙腈的溶剂，特别是乙腈，且其中试剂d含有两个Br离去基团或其中试剂d含有两个Cl离去基团并使用四丁基溴化铵催化剂，获得了最好的结果。
实施例3：辛烷值提升燃料添加剂f的制备
在第六个实验中，在N2下将中间体e (200 g)和氢氧化钠 (158 g; 5 eq)在水(1 L)中的搅拌的混合物在回流下加热25.5小时，得到一种稀薄的油性乳液。使反应混合物冷却至室温并用环己烷(3 x 400 ml)萃取添加剂f。合并的提取物与木炭(10 g)和MgSO4 (11 g)一起搅拌15分钟，然后通过用环己烷(2 x 100 ml)清洗过的硅藻土垫过滤。蒸发溶剂得到为红色油的添加剂f，产率为116.5 g (98.9 %)和纯度为99.1 % (如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。
在第七个实验中，将中间体e (包括8 %的二聚体副产物) (50.3 g)和氢氧化钠(40 g; ~5 eq)在水(250 ml)中的搅拌的混合物在回流下加热42小时，得到一种带有悬浮固体(二聚体副产物)的稀薄油性乳液。将反应混合物冷却至室温并过滤(烧结玻璃等级2)，且用水(2 x 20 ml)洗涤。添加剂采用类似于与第六个实验相关描述的程序提取。燃料添加剂f被蒸馏，为红色的油，产率为20.4 g和纯度为95 %，伴有2 %的二聚体副产物存在(如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。将红色油在己烷(300 ml)中搅拌，倾倒离开残余油并蒸发。以18.9 g (64 %)的产率和100 %的纯度获得燃料添加剂f (如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。
在第八个实验中，将中间体e (200 g)、5N氢氧化钠溶液(790 ml; 5 eq)和水(315ml)的搅拌的混合物在回流下加热27小时，得到一种稀薄的油性乳液。使混合物冷却至室温。重复该过程6次。合并3批混合物和各自采用类似于与第六个实验相关描述的程序提取的产物。获得为红色油的燃料添加剂f，产率为686.8 g (97.2 %)和纯度为98.1 % (如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。
在第九个实验中，将中间体e (200 g)在28 % HCl (660 ml)和水(340 ml)中的搅拌的悬浮液在回流下加热20小时，得到一种澄清的溶液。使反应混合物冷却至室温，在保持温度低于45℃的冷却下，将在水(800 ml)中的NaOH (350 g)经10分钟加入到固体。产物采用类似于与第六个实验相关描述的程序提取。获得为棕色油的燃料添加剂f，产率为112.0g (95 %)和纯度为99.9 % (如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。
在第十个实验中，将中间体e (200 g)在28 % HCl (500 ml)和水(500 ml)中的搅拌的悬浮液在回流下加热30小时，得到一种澄清的溶液。使反应混合物冷却至室温(o/n)并将5N NaOH溶液(1.1 L)经5分钟加入到该固体中。油性溶液采用类似于与第六个实验相关描述的程序提取。获得为黄色油的燃料添加剂f，产率为112.7 g (95.7 %)和纯度为99.5 %(如采用LCMS测量的)。NMR与目标结构一致。
本文公开的尺寸和值不应被理解为严格限于所列举的精确数值，反而，除非另外指明，各个这样的尺寸意欲指列举的值和围绕该值的功能等同范围。例如，公开为"40 mm"的尺寸意欲指"约40 mm”。
本文引用的每一份文件，包括任何交叉引用或相关的专利或申请，在此通过引用以其整体并入本文，除非明确排除或以其它方式限制。引用任何文件并不是承认它是关于本文公开或要求保护的任何发明的现有技术，也不是承认它单独、或与任何其它参考文献（一或多个）的任何组合教导、提示或公开任何此类发明。此外，到了本文件中的术语的任何含义或定义与通过引用并入本文的文件中的同一术语的任何含义或定义相冲突的程度，则应以本文件中指定给该术语的含义或定义为准。
虽然本发明的特定实施方案已得到说明和描述，但对于本领域技术人员而言，显而易见的是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种其它的改变和修饰。因此，旨在在所附权利要求书中涵盖本发明范围和精神内的所有此类改变和修饰。
Claims (26)
1.一种制备具有下式的燃料添加剂的方法：
其中：R1是氢；
R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
X选自-O-或-NR10-，其中R10选自氢和烷基；和
n是0或1，
所述方法包括进行以下反应：
其中：R13选自烷基和芳基；和
各个L独立地选自离去基团，和
其中步骤(ii)在选自碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的碱的存在下进行，且其中与起始原料c相比，碱的用量为至少2摩尔当量。
2.根据权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾，且优选为氢氧化钠，且其中碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯，且优选为碳酸铯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中与起始原料c相比，碱的用量为2-12摩尔当量，优选3-10摩尔当量，且更优选4-8摩尔当量。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述碱以至少两份添加到起始原料c，且优选其中各份中添加所用碱总量的不超过70 %，优选不超过60 %，且更优选不超过50%。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中与起始原料c相比，试剂d的用量为1-20摩尔当量，优选2-15摩尔当量，且更优选4-10摩尔当量。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(ii)在选自甲基异丁基酮和乙腈的溶剂存在下，且优选在乙腈存在下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤(ii)在催化剂，优选四丁基卤化铵，且更优选四丁基溴化铵的存在下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(iii)在水溶液中进行，水溶液优选包含碱，例如氢氧化钠。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中R13选自甲基、乙基和苯基，且更优选R13是苯基。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中各个L独立地选自：卤素(如Cl、Br、I)、取代的芳氧基(如-O-Ar，其中Ar选自硝基取代的芳基例如对硝基苯基)，和磺酸酯(如-OSO2A，其中A选自甲苯基、甲基、-CF3、-CH2Cl、苯基和对硝基苯基)，优选选自卤素，且更优选选自Cl和Br。
12.一种制备用于权利要求1-11中任一项的起始原料c的方法，所述方法包括进行以下反应：
其中：L'是离去基团，和
其中步骤(i)在包含主要溶剂的溶剂系统的存在下进行，所述主要溶剂选自四氢呋喃和二氯甲烷。
13.根据权利要求12的方法，其中溶剂系统包含至少30 %体积，且优选至少40 %体积的主要溶剂。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中溶剂系统还包含水，优选水的量为至少30 %体积，且更优选为至少40 %体积。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中至少90 %，优选至少95 %，且更优选至少99 %体积的溶剂系统由主要溶剂和在存在的情况下的水组成。
16.根据权利要求12-15中任一项的方法，其中主要溶剂是二氯甲烷。
17.根据权利要求12-16中任一项的方法，其中溶剂系统的用量为5-15 ml/g试剂a，优选6-10 mg/g试剂a，且更优选6.5-8.5 ml /g试剂a。
18.根据权利要求12-17中任一项的方法，其中与试剂a相比，试剂b的用量为1-1.05摩尔当量，优选1.0005-1.01摩尔当量，且更优选1.001-1.005摩尔当量。
19.根据权利要求12-18中任一项的方法，其中步骤(i)在碱的存在下进行，所述碱优选碳酸盐碱，更优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯，且还更优选碳酸氢钠。
20.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中起始原料c采用权利要求12-19中任一项定义的方法制备。
21.根据权利要求1-11和20中任一项的方法，其中该方法是分批过程，其中燃料添加剂以大于100 kg，优选大于150 kg，且更优选大于200 kg的批量生产。
22.根据权利要求1-11和20中任一项的方法，其中该方法是连续过程。
23.根据权利要求1-22中任一项的方法，其中步骤(i)、(ii)和(iii)在具有至少500 L，优选至少750 L，且更优选至少1000 L容量的反应器中进行。
24.一种具有下式的燃料添加剂：
其中：R1是氢；
R2、R3、R4、R5、R11和R12各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、仲胺和叔胺基团；
X选自-O-或-NR10-，其中R10选自氢和烷基；和
n是0或1，
其中燃料添加剂可通过根据权利要求1-23中任一项的方法获得。
25.一种制备火花点火内燃机用燃料的方法，所述方法包括：
采用根据权利要求1-11和20-23中任一项的方法制备燃料添加剂；和
将燃料添加剂与基础燃料共混。
26.一种火花点火内燃机用燃料，所述燃料包含根据权利要求24的燃料添加剂和基础燃料。
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