CN111757780B - 微流体装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种带有腔室(2)的微流体装置(1),在所述微流体装置中,在两个沿第一方向(5)对置的侧面(7、8)处为了产生沿第一方向(5)的分层的流动而分别设有第一分配器(3),其中,第一分配器中的每个第一分配器(3)分别具有至少一个分支部位(11),在所述分支部位处,一个通道分成至少两个通道,并且其中,这样来布置第一分配器(3)的至少一个分支部位(11),使得第一连接通道(12)经由第一分配器(3)与腔室(2)的多个第一接头(14)连接。

Description

微流体装置
技术领域
本发明涉及一种微流体装置。
背景技术
微流体装置允许了伴随高灵敏度、自动化、微型化和并行化地分析少量样本。可以通过微流体系统免去手动处理步骤。样本分析会变得更加精确、更加可复现并且更加少误差。样本分析还会变得更为成本低廉和快速。
微流体系统中的一个极为重要的问题是,尽可能自动化地将少量样本移到预定的地点,以使它们发生反应、对它们进行分析并且实施其它进一步的方法步骤。这应当尽可能在不需要手动步骤的情况下进行,因而一方面降低了用于处理样本的耗费并且另一方面最小化了经常由于手动步骤而出现的错误原因。
发明内容
基于此,应当说明一种微流体装置以及一种用于运行微流体装置的方法,它们能精确和自动化地放置样本并且能极为良好地在自动化处理微流体样本的范畴内使用。
在此应当说明一种带有腔室的微流体装置,在该微流体装置中,在两个沿第一方向对置的侧面处为了产生沿第一方向的分层的流动而分别设有第一分配器,其中,第一分配器中的每个第一分配器分别具有至少一个分支部位,在该分支部位处,一个通道被划分成至少两个通道,其中,这样来布置第一分配器的至少一个分支部位,使得第一连接通道经由第一分配器与所述腔室的多个第一接头连接。
微流体装置用于,在腔室内产生极为准确和精准的分层的和平行的流动。在第一连接通道处提供的流体流被均匀地分配给第一接头。第一接头特别优选均匀地分布在腔室的横截面上或第一侧面和第二侧面上。因此这样来设计分支,使得在第一接头处不会出现流动差异。可以为第一侧面上的每个第一接头配设一个在第二侧面上的正好对置的第一接头。
在腔室内的流动越过所有第一接头地精确地均匀地产生并且平行地穿流所述腔室。因此这样来调整流动的流动速度,使得流动条件在每个时间上均是分层的。可能影响分层的流动的震动或可能的其它的干扰,则通过恰当的措施(例如装置的相应的存放)得以避免,以便随时保持分层的流动条件。优选这样来调整腔室中的流动,使得对流动的最大可能的干扰不会导致流动的分层性瓦解。
在第一连接通道和第一接头之间优选分别存在多个分支结构。连接通道特别优选在每个分支结构中分支成正好两个子通道。为了例如在腔室的一侧上提供例如八个第一接头,优选在三个平面中存在分支结构。先进行分成两个通道的第一次分支,紧接着进行用两个分支结构分成四个连接通道的第二次分支,并且接着是用四个分支结构分成八个所述接头的第三个分支平面。针对16个第一接头,与此对应地存在有总共15个单独的分支结构的四个分支平面,所述分支结构相应地分配给单独的分支平面。通过这种分支结构可以确保,流体流在其分支结构处分别被精确地分配并且因此产生了腔室内的特别均匀的分层的流动。分支结构分支成两个通道的设计尤其可以被这样构造,使得液体精确均匀地分给两个通道。
所说明的微流体装置允许了并行化的一种特殊的形式。通过极为精确的分层的流动可以使样本在腔室内非常精准地移动。为此,在其中一个第一连接通道处施加液体压力或者在两个第一连接通道之间产生了压力差。这个压力差驱动了在腔室中的液体流动,液体流动在腔室中精确地平行地延伸。当在特定的时间段内并且以特定的强度维持所述液体流动时,样本精确地继续移动了预定的距离。
这是使样本极为精准地移动的一个办法,该办法可以通过液体压力加以驱控。用所述装置来移动样本的做法,在其作用方式上例如明显不同于公知的用于移动样本的机械的机械臂。用于移动样本的这些公知的装置总是需要机械装置。通过微流体装置来运输样本迄今为止始终只能在一个非分散地由壁限界的区域内同时运送所有样本。通过所说明的微流体装置则可以个性化地驱控能自由移动地处在没有被壁划分的空间中或在此所说明的腔室中的样本。
如果在两个沿不同于第一方向的第二方向对置的侧面处为了产生沿第二方向的分层的流动而分别设有第二分配器时,所述微流体装置特别有利,其中,第二分配器中的每个第二分配器分别具有至少一个分支部位,在所述分支部位处,一个通道被划分成至少两个通道,其中,这样来布置第二分配器的至少一个分支部位,使得第二连接通道通过第二分配器与腔室的多个第二接头连接。
上文描述的针对第一接头、第一连接通道和第一分配器的结构和作用方式的细节,相应地能套用到第二接头、第二连接通道和第二分配器上。
通过布置腔室的第二接头,可以沿一个不同于通过第一接头实现的方向移动样本。
特别优选的是第一方向和第二方向彼此垂直(成90°角)。
由此用在第一连接通道处的压力或在第二连接通道处的压力实现了对样本移动在一个平面内的有针对性的控制。通过在第一接头处施加压力或压力差,实现了沿X方向的移动。通过(紧接着)在第二接头处施加压力或压力差,例如实现了样本沿Y方向的移动。
特别优选的是设置至少一个泵,所述泵通过第一阀与或者能与第一分配器之一连接并且通过第二阀与或者能与第二分配器之一连接。
泵优选设置用于,产生限定的压力降,所述压力降(在阀打开时)导致了腔室内的限定的流动。
然后可以用仅一个共同的泵来驱控第一连接通道或第一分配器和第二连接通道或第二分配器。然后仅需一个泵就能为在腔室中沿两个不同方向的分层的流动提供所需的液体压力。
此外,当在分配器的至少一个分配器处设置至少一个相应的截止阀时,所述装置是有利的。
用截止阀可以分别极其突然地(特别是突如其来地)启动和停止通过第一分配器或第二分配器的液体流动,因而各所配设的分层的流动同样被极其突然地启动或停止。为了这个目的,优选也这样来设计截止阀,使得这些截止阀不具有阀体积或死体积,其中,术语“阀体积”或“死体积”在此分别指的是阀内的体积,其在阀打开或关闭时未定义地进入阀或从阀出来。因此实现了对液体样本的特别精准的控制。
第一接头或第二接头特别优选彼此间分别具有在5和100
Figure DEST_PATH_IMAGE002
m之间的间距。第一接头和第二接头一定程度上形成了带有网格间距的网格。网格间距例如为5
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
m至400
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
m、优选10
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAA
m至100
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAA
m(视相应的第一和第二接头的尺寸设定而定)。优选为网格间距配设时间间隔和液体压力,样本可以用所述液体压力从一个网格平面运输到下一个网格平面中。第一连接通道/第一分配器X毫秒内的运行然后例如导致,样本被从一个网格平面运输到下一个网格平面中。当第一连接通道/第一分配器运行了5X毫秒时,样本被进一步运输给5个网格平面。紧接着样本借助在第二连接通道/第二分配器处的压力差或压力被相应地运输。所设置的网格间距沿第一方向和沿第二方向优选分别对应。借助这种网格能以网格的精度驱控腔室内的每个位置。腔室的网格优选朝着两个方向(第一方向和第二方向或X方向和Y方向)分别具有在5
Figure DEST_PATH_IMAGE002_5A
m和400
Figure DEST_PATH_IMAGE002_6A
m之间的所说明的范围内的4到256个之间的网格间距,不过优选至少8个网格间距。
特别优选的是,分配器以及接头分别借助光刻实现。
特别优选的是,分配器以及接头借助光刻和/或硅光刻实现。光刻或硅光刻是半导体技术工艺,它们通常用于制造集成电路,但也能用于制造微流体装置。通过曝光,光掩模的图像被传输给光敏的光刻胶。紧接着光刻胶的曝光的部位溶解(当光刻胶在光下硬化时,未曝光的部位备选也可能溶解)。因此产生了光刻掩膜,其使得能通过化学和物理的过程继续加工,例如将材料带入到开放的窗口中或者蚀刻在开放的窗口下的凹部。这使得能以简单的方式精准地生产分配器和接头。
此外,当腔室具有多个布置成阵列的凹部时,所述微流体装置是有利的。
所述阵列优选对应网格地由8 x 8至256 x 256的凹部构成,其中,特别优选的是,网格对应二次幂(8、16、32、64…)。这使得能使用特别有效的分配器,所述分配器分别(仅)包括分成两个通道的分支。
所述凹部也称为小罐或样本容器。布置成阵列在此尤其指的是,凹部均匀分布地按照二维的网格的样式布置在腔室内。由第一接头和第二接头预定的网格优选对应凹部的网格。然后可以用第一接头和第二接头的网格精准地驱控所述凹部。
腔室内或者阵列内的各个凹部然后能与之对应地通过在相应的接头处的液体压力加以精准地驱控。样本可以以如下方式正好被运输到所设的凹部中,即,在特定的时间间隔内(对应网格地)调整相应的接头处的液体压力。
在凹部处优选分别存在一些位置,在这些位置处,样本可能经受特定的方法步骤。例如可以在凹部处分别对样本进行分析。通过所说明的方法可以为了多个并行分析而精准地置放所述样本。
当所述腔室和所述分配器设置在微流体装置的(共同的)硅区段中时,微流体装置进一步是特别有利的。
这意味着腔室以及分配器优选一起用硅材料借助光刻工艺(光刻和/或硅光刻)制造。通过在硅区段中共同制造,可以达到腔室和分配器彼此间的精确的协调一致。
在此也应当说明一种设备,其带有如在上文中说明那样的微流体装置和一种光学的检测单元,用所述光学的检测单元能检测样本在微流体装置的腔室内的位置。
通过这种检测单元能确定当前样本的位置,时间段和在接头处施加以便控制样本的位置的压力,可以借助由光学的检测单元就样本位置而言输出的信息加以准确的控制。
在此也应当说明一种用于运行带有腔室的微流体装置的方法,其带有下列步骤:
a)在腔室内提供样本,
b1)通过腔室沿第一方向生成分层的流动,因而样本沿第一方向到达能预定的位置。
当所述方法包括下列方法步骤时,所述方法特别有利:
b2)通过腔室沿不同于第一方向的第二方向生成分层的流动,因而样本沿第二方向到达能预定的位置。
这个方法尤其能用之前所说明的微流体装置执行。不过也可能的是,这个方法用其它微流体装置、特别是用其它微流体装置执行。这些(其它的)微流体装置例如不具有所说明的分配器。取而代之的是,这些(其它的)微流体装置必要时也具有用于生成分层的流动的元件。用所述方法应当借助沿两个方向的分层的流动说明样本的定位的基本原理。
方法步骤b1)和方法步骤b2)优选在时间上依次地(特别是不是同时地)执行。特别优选的是,在方法步骤b2)开始之前,样本在执行方法步骤b1)后首先仍然是静止的。完全特别优选的是(时间上)在方法步骤b1)和b2)之间执行方法步骤b1a),在该方法步骤b1a)中,样本在固定的时间间隔内(例如在1 ms和5 ms之间)静止,以避免方法步骤b1)和b2)相互影响。
在所说明的方法的范畴内也特别有利的是,由光学的检测单元检测样本在腔室内的当前的位置,并且其中,借助由光学的检测单元检测到的样本的位置这样来调整分层的流动,使得样本到达能预定的位置中。
在上文中所说明的凹部的阵列尤其是用于执行样本分析的反应体积的阵列。这个阵列尤其与宏观应用中的所谓的多井板类似地设计,所述多井板是用于分析大量样本的常用设备。
这个阵列允许了定量PCR或样本分区的所谓的多元方法。阵列内或者腔室内的各个凹部分别形成了彼此独立的小罐。一旦各个样本进入各个凹部或罐,那么优选可以将油层涂敷到样本上,所述油层促使各个样本彼此分离。通过油层使流体在腔室内不再能进行流体修正。必须在涂敷油层之前将附加的试剂输入到各个腔室中。在涂敷油层之后,腔室关闭。
各个凹部的尺寸大小或网格用在此所说明的装置设置在腔室内所用的精度,尤其使得能够分析腔室的各个凹部中的各个细胞(生物细胞,例如人、动物或植物的细胞)。通常这样来装填各个腔室,使得有多个细胞的细胞悬浮液出现在阵列上。
也可以分析功能化珠粒。功能化珠粒是小的聚合物微球,其例如被抗体或RNA /DNA序列包被。在这种分析中,有趣的是,跟随用这种珠粒确定性地填充凹部的是,尤其是用细胞第一次确定性地填充凹部(对应多井板的一个井)。
利用步骤b1和b2)的配合,以便单独(分别有针对性地用一个细胞)润湿这种阵列中的各个小罐或凹部。
在用于将细胞分配给多个阵列状布置的凹部或罐的通用的方法中出现的问题是,在此,凹部或罐通常保持空置,而其它的则被反复占用。因为细胞具有不同的尺寸大小并且在没有精确控制各个细胞的各个位置的情况下进行的纯粹的分配阻止了精确地分配给阵列的各个凹部或罐,所以就出现了这个问题。
因此,常见的填充机制并不令人满意。由于这个问题,用常见的填充机制会使材料被乱放(特别是处在凹部中的细胞材料,在所述凹部中也已经有其它细胞)。阵列的其它区域则并未真正使用。当这种阵列例如规定用于分析肿瘤细胞时,这尤为不利。在肿瘤细胞中可能的是,人们必须在大量样本细胞中找出是关键细胞的单个细胞,以便测定相关的肿瘤标志物。
这样一来,对一定量细胞中的所有细胞进行同等处理就成了这种分析的一个重要的质量标志。与此对应的是,对各个细胞的精准的确定性的分配是非常值得期望的,如其用在此所说明的方法通过有针对性地控制到阵列中的特定的凹部/特定的小罐中的每个单独的样本(细胞)所实现的那样。这是所说明的方法以及所说明的微流体装置的一个显著优点。
微流体装置和微流体的方法基于微流体系统中的层流的特殊的特性。用微流体装置或在微流体方法中使用的用于在腔室中产生分层的流动的泵尤为优选是微流体的蠕动泵。微流体的蠕动泵使得能特别均匀地(根据这种泵的偏心轮的转动角)输送液体。因此可以例如这样来调整带有蠕动泵的所述设备中的一种装置,使得蠕动泵的偏心轮的转动角(例如1度角)对应腔室中的样本进一步移动了一个网格间距。因此用所说明的装置和所说明的方法充分利用了微流体的蠕动泵的优点。用这种蠕动泵能生成极为均匀的流动。蠕动泵此外还具有对在此所说明的方法和装置而言很大的优点,即,蠕动泵独立地沿两个输送方向(吸和压)极为类似运行并且因此非常适用于驱控所说明的装置。
微流体装置和微流体方法此外还带来了下列细节优点:
·填充由凹部构成的阵列不再是随机的过程。
·每个部分或每个样本或每个细胞可以限定地置放。因此如所说明的那样尤其也能极为精确地分离罕见细胞;
·所述方法和装置尤其适用于分析肿瘤细胞,如进一步在上文中已经说明的那样,但必要时也适用于以特殊的方式分析罕见的干细胞。
在许多实验中(特别是当涉及到罕见细胞时),所谓的索引分类是实验的组成部分。在此,借助流式细胞仪搜索细胞悬浮液。当找到阳性细胞时,这个阳性细胞就针对阵列分类并且为所述阵列配设一个索引。“阳性细胞”在上下文中是这样一个细胞,其满足所搜寻的细胞类型的蛋白质表达模式。这个索引保护了细胞身份。现在需要将这个细胞输送到特定的部位,在所述部位处可以准确地确定,对这个细胞的研究提供了哪些结果。为此,如用在此所说明的装置和所说明的方法实现那样,对样本的精准的定位是有利的。对阵列内各个细胞的测量然后与其它信息(特别是与细胞仪测量)结合。
在用RNA、分泌蛋白或类似物进行的单细胞实验中,同样需要准确地知道,用哪个细胞进行哪种研究,因为每个细胞在试验内均是不同的并且具有是进行实验的基本要素的特殊的特性。
附图说明
接下来借助附图详细阐释微流体装置和方法。要指出的是,附图和特别是在附图中示出的尺寸比例仅是示意性的。图中:
图1示出了所说明的微流体装置;
图2示出了另一个所说明的微流体装置;
图3示出了所说明的方法的流程图;
图4a、4b示出了在不同的方法阶段期间的微流体装置;
图5a、5b示出了所说明的方法的另一个流程图;
图6示出了所说明的装置的一个实施变型方案;
图7示出了带有所说明的装置的一种设备;
图8a至c示出了用所说明的装置的样本运输;
图9a至e示出了泵在所说明的方法中的运行;并且
图10示出了带有所说明的装置的一种设备。
具体实施方式
图1示出了所说明的微流体装置1。在此说明了这种微流体装置1的基本设计,以便表明,微粒如何在一个平面中受控制地用所说明的微流体装置1移动。图1示出了所说明的微流体装置的一个实施变型方案的概略图,该微流体装置实现了样本的仅朝一个方向的精确的定位。
微流体装置1具有腔室2,该腔室具有一个第一方向5和两个沿第一方向5彼此对置的侧面(第一侧面7和第二侧面8)。在第一侧面7上和第二侧面8上分别有第一接头14,所述第一接头均匀地分布在第一侧面7上或第二侧面8上。第一接头14经由第一连接通道12被供以流体。从第一连接通道12起,液体路径在分支部位11处通过所谓的第一分配器3朝着第一接头14分支。在每个分支部位11处优选有双倍数量的子通道。以这种方式由分支部位11形成了多级的第一分配器3。借助分配器3或第一接头14,在腔室2中产生了正好平行的流动。处在腔室2中的微粒或样本随这种流动沿第一方向5极为精准地移动。在这个原理下,尤其由此产生层流,即,将第一接头分别划分成分接头。若在每个分支部位11处的通道尺寸保持和在相应的分支部位11的输入通道中一样大,那么每次分流的流量就减半并且因此流动的速度也减半。在每个分支部位11处的分裂的通道被导入到腔室2内的平面的体积中。这样产生的层流在腔室2中优选绝对均匀或绝对平行。如所说明那样构建的第一分配器3对此极为有利。当人们将这些第一分配器3与从第一连接通道12朝着腔室2的通道扩展的简化的变型方案相比较时,第一分配器3具有的优点是,流动的扩张在所有的平面内均绝对受控制地进行并且不会产生湍流。流动才在腔室2中再次自由流动。然而在所述腔室中,通过第一分配器3中的扩张已经将流动减速至同样不再会出现涡流的程度。因此,朝着腔室的流动的简单的扩张在腔室2中引起了比所说明的第一分配器3更为不均匀的速度分布。对微流体装置1也重要的是,第一连接通道12,分支部位11或第一接头14在第一侧面7和第二侧面8上分别对称地设计,即在第一侧面7上的每个第一接头14与在第二侧面8上的正好一个第一接头14精确地对置。从在第一侧面7上的第一接头12朝着在第二侧面8上的第一接头12的液体流动被第一侧面7上的第一分配器3先是成扇形散开并且接着被第二侧面8上的第一分配器3再次聚集。液体可以沿第一方向5选择性地朝着第一侧面7或第二侧面8流动。这通过连接在第一连接通道12上的泵的输送方向的反转实现。
图2示出了微流体装置1的一个变型方案,该变型方案相比图1中的微流体装置1的变型方案被扩展到二维的运行。借助图1一维地阐释的原理在图2中被拓展到两个维度。除了在第一侧面7和第二侧面8上的第一连接通道12和第一接头14外,按照图2中的实施变型方案,也存在在第三侧面9和第四侧面10上的、带有分别相应的第二分配器4的第二连接通道13和第二接头15。特别优选(如在此也示出的那样)的是腔室2设计成矩形。特别优选的是,腔室2甚至设计成正方形。第一接头14、第一连接通道12和第一分配器3优选和第二接头15、第二连接通道13和第二分配器4一样设计。对第一接头14、第一连接通道12和第一分配器3的所有前述的阐释相应地也适用于第二连接通道13、第二接头15和第二分配器4。详细地在图2中在腔室2中示出了,微粒如何能在腔室2中的流平面内受控制地沿第一方向5(必要时也称为X方向)和沿第二方向6(必要时也称为Y方向)移动。特别优选的是可以使用蠕动的泵(也称为蠕动泵)来运行这种微流体装置1,该蠕动泵可以向前和向后运行。然后微粒可以在腔室2中的平面内任意地来回运动。所述流可以分别仅沿一个方向使用。在连接通道12和第二连接通道13处分别设有截止阀19,用该截止阀能使腔室2中的液体流动突然停止。
微粒或样本可以通过连接通道12、13中的任意的连接通道带入到腔室2中。一旦到达腔室2中,那么微粒或样本就被确定性地(精确地)定位在腔室2中。
图3示出了所说明的方法的流程图。腔室2在此在微流体装置1中被示意性地示出。步骤A包括将样本23置放在腔室2中。紧接着实施方法步骤B1和B2,用所述方法步骤可以将样本23沿第一方向5和沿第二方向6定位,这在此用腔室2内的箭头示出。
在图4a和图4b中,借助微流体装置1的概略图表明,微粒或样本如何移动。针对沿第一方向5的移动,阀连接在第二连接通道13或第二分配器4上。液体流动紧贴第一连接通道12或第一分配器3。样本23相应地沿第一方向5移动。沿第二方向6不进行任何移动。这在图4a中示出。为了使样本沿着第二方向6移动,第一连接通道12或第一分配器3或布置在那里的阀被关闭。液体流动通过第二分配器4或通过第二连接通道13进行。样本然后不再沿第一方向5移动。进行沿第二方向6的移动。在图4b中概略地表明,样本23如何与此相应地移动。
在图5a和图5b中表明,如何在所说明的方法的范畴内执行不同的泵序(对应步骤B1和B2)执行。在图5a中,样本23在腔室2中朝着第一方向5和沿着第二方向6的移动被概略地示出。在图5b中示出在时间t(在此在时间轴上示出)内各个泵过程按照方法步骤B1和B2(第一泵24、第二泵25、第三泵26和第四泵27)的顺序,这对应在图5a中示出的移动23。
在图6中示出了一种包括微流体装置1的设备21。在图6中示出的设备21包括仅一蠕动泵16。通过第一阀17和第二阀18能分别将第一分配器3或第二分配器4布置在腔室2处,以便仅用一个阀16就能通过控制第一阀17和第二阀18进行驱控,所述第一阀和第二阀能够从泵16起分别打开或封闭流动路径的分岔处。样本23在腔室2内可以相应地沿第一方向5或第二方向6移动。
图7示出了在设备21中的一种微流体装置1,其中,在此示出了用于进一步的过程步骤的器件。微流体装置1具有腔室2。该腔室2可以用光学的检测单元22进行监控,以便识别,一个(在此未示出的样本)当前在腔室内处在哪里。光学的检测单元22是光学的传感器系统的一部分。腔室2中的微粒或样本可以例如通过荧光标记、相位对比或用光学的检测单元22执行的明场拍摄进行识别。借助例如在为此所设的可能包括控制器的位置检测机构29中用光学的检测单元22的图像评估,然后可以确定,特定的微粒或特定的样本是否处在腔室中并且它们准确地处在何处。限定了微粒或样本在腔室2中的期望位置。然后可以计算沿第一方向和第二方向的相应的X分量和Y分量并且可以使用(在此未示出的泵)对应地沿相应的方向进行泵送。未示出的泵是流动产生机构30的组成部分,用所述流动产生机构能在腔室2中产生流动。为了操作微流体装置1或设备21,优选存在一个操作区28。
例如包括操纵杆或键盘十字的操作区28,可以主动地驱控流动产生机构30。
图8示出了样本或微粒如何被运输到凹部20中(必要时也称凹穴、小罐或单元格)并且然后装填凹部20。在图8a中示出了带有第一分配器3和第二分配器4以及腔室2的微流体装置1,其中,在腔室中分别按阵列样式布置着凹部20。也示出了在其进入其中一个凹部20的路径上的一个样本23,其中,该样本在该路径上随分层的流动通过第一分配器3和第二分配器4加以控制。样本23优选由于重力进入相应的凹部20。但样本23在腔室2内沿第一方向5和第二方向6的运输速度优选这样大,使得样本23需要一定的时间直至其沉入到所设的凹部20中。因此样本23成功地越过凹部20运输。
图8b在剖面图中示出了带有凹部20的腔室2,其中,样本23在此处在凹部20上。
图8c示出了来自腔室2的样本23如何借助重力沉入到凹部20中。
图9a至9e示出了一种方法,其中,在两相系统中使用带有微流体装置的泵系统。在此,凹部20先用水相或水33装填(参看图9b)。在图9c中示出了样本23在腔室2中的在防止样本23被污染的油32中的运输。在图9d中示出了,样本如何从油32出来下沉到凹部20中的水33中。在图9e中示出了,样本23如何从流动的油32经由腔室2或经由在腔室2中存在的水33运输。
图9a再次在俯视图中示出了带有腔室2、第一方向5、第二方向6、第一分配器3和第二分配器4的微流体装置1。
图10示出了微流体装置1的一种变型方案,按照该变型方案应当说明微流体装置1的制造。在此也可以看到第一分配器3、第二分配器4、带有第一阀17和第二阀18的点16以及腔室。
可以看到,带有处在腔室中的、由硅芯片制成的凹部构成的在此未示出的阵列的腔室,所述硅芯片可以在搭接和芯片筒(Lap- und Chipkartusche)中制造并且例如可以制造注塑模具。因为在硅芯片上能有效地制造极小的通道尺寸和通道结构,所以第一分配器3和第二分配器4也布置在硅芯片上。硅芯片因此形成了腔室2以及第一分配器3和第二分配器4。硅芯片形成在防溅保护壳体中,从泵16或从第一阀17和第二阀18到第一连接通道12和第二连接通道13的液体路径在该防溅保护壳体处延伸。

Claims (9)

1.带有腔室(2)的微流体装置(1),在所述微流体装置中,在两个沿第一方向(5)对置的侧面(7、8)处为了产生沿第一方向(5)的分层的流动而分别设有第一分配器(3),其中,第一分配器(3)中的每个第一分配器分别具有至少一个分支部位(11),在所述分支部位处,一个通道分成至少两个通道,并且其中,这样来布置第一分配器(3)的至少一个分支部位(11),使得第一连接通道(12)经由第一分配器(3)与腔室(2)的多个第一接头(14)连接,其中,在所述微流体装置中,在两个沿不同于所述第一方向(5)的第二方向(6)对置的侧面(9、10)处为了产生沿所述第二方向(6)的分层的流动而分别设有第二分配器(4),其中,第二分配器(4)中的每个第二分配器分别具有至少一个分支部位(11),在所述分支部位处,一个通道分成至少两个通道,并且其中,这样来布置第二分配器(4)的至少一个分支部位(11),使得第二连接通道(13)经由第二分配器(4)与所述腔室(2)的多个第二接头(15)连接。
2.按照权利要求1所述的微流体装置(1),其中,所述第一方向(5)垂直于所述第二方向(6)。
3.按照权利要求1或2所述的微流体装置(1),其中,设有至少一个泵(16),所述至少一个泵经由第一阀(17)与所述第一分配器(3)中的其中一个第一分配器连接并且经由第二阀(18)与所述第二分配器(4)中的其中一个第二分配器连接。
4.按照权利要求1或2所述的微流体装置(1),其中,在所述分配器(3、4)的至少一个分配器处设有至少一个相应的截止阀(19)。
5.按照权利要求1或2所述的微流体装置(1),其中,所述腔室(2)具有多个布置成阵列的凹部(20)。
6.按照权利要求1或2所述的微流体装置(1),其中,至少所述腔室和所述分配器设置在所述微流体装置的硅区段中。
7.带有按照前述权利要求中任一项所述的微流体装置(1)和光学的检测单元(22)的设备(21),用所述光学的检测单元能检测样本(23)在微流体装置(1)的腔室(2)内的位置。
8.用于运行带有腔室(2)的微流体装置(1)的方法,包括至少下列方法步骤:
a)提供在腔室(2)中的样本(23),
b1)通过腔室(2)沿第一方向(5)产生分层的流动,因而样本(23)沿第一方向(5)到达能预定的位置,b2)通过所述腔室(2)沿不同于所述第一方向(5)的第二方向(6)产生分层的流动,因而样本(23)沿第二方向(6)到达能预定的位置。
9.按照权利要求8所述的方法,其中,由光学的检测单元(22)检测所述样本(23)在所述腔室(2)中的当前的位置,并且其中,借助由光学的检测单元(22)检测到的所述样本(23)的位置这样来调整分层的流动,使得所述样本(23)到达能预定的位置。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002243734A (ja) * 2001-02-14 2002-08-28 Inst Of Physical & Chemical Res マイクロチップ
US6637463B1 (en) * 1998-10-13 2003-10-28 Biomicro Systems, Inc. Multi-channel microfluidic system design with balanced fluid flow distribution
TW200406312A (en) * 2002-10-15 2004-05-01 Seiko Epson Corp Liquid filling method, liquid filling apparatus, and discharge apparatus
DE10254845A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Robert Bosch Gmbh Integrierter Reaktor
CN101533005A (zh) * 2009-04-14 2009-09-16 北京大学 微流分配装置、其制备方法及用途
CN101548004A (zh) * 2005-08-19 2009-09-30 加利福尼亚大学董事会 用于诊断学和细胞分析的微流体方法
CN102202774A (zh) * 2008-09-29 2011-09-28 康宁股份有限公司 多流路微型反应器设计
CN103732731A (zh) * 2011-05-27 2014-04-16 不列颠哥伦比亚大学 用于高通量分析的微流控细胞捕获和分析设备
CN104388300A (zh) * 2014-11-27 2015-03-04 山东师范大学 一种用于单细胞定量分析的微流控连续进样方法及装置
KR20150085624A (ko) * 2014-01-16 2015-07-24 고려대학교 산학협력단 초음파 진동장 기반의 장-흐름 분획 기법을 이용한 미세입자 분리장치
GB2524541A (en) * 2014-03-26 2015-09-30 Ibm Microfluidic chip with conic bead trapping cavities and fabrication thereof
CN107002005A (zh) * 2014-09-02 2017-08-01 东芝医疗系统株式会社 核酸检测盒
CN107503996A (zh) * 2017-09-08 2017-12-22 王少斌 一种电动机精确同步控制液压油与流体排量的集成装置

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993750A (en) * 1997-04-11 1999-11-30 Eastman Kodak Company Integrated ceramic micro-chemical plant
US7790443B2 (en) * 2002-08-27 2010-09-07 Vanderbilt University Bioreactors with substance injection capacity
US7028536B2 (en) * 2004-06-29 2006-04-18 Nanostream, Inc. Sealing interface for microfluidic device
US8464927B2 (en) * 2003-10-17 2013-06-18 Jmp Laboratories, Inc. Processing apparatus fabrication
US20070054293A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 California Institute Of Technology Microfluidic chaotic mixing systems and methods
DE102006030068A1 (de) * 2006-06-28 2008-01-03 M2P-Labs Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Zu- und Abfuhr von Fluiden in geschüttelten Mikroreaktoren Arrays
FR2941866B1 (fr) * 2009-02-09 2011-05-13 Maco Pharma Sa Procede pour modifier les proprietes d'un fluide par irradiation et systeme pour sa mise en oeuvre
JP2014505594A (ja) * 2011-02-07 2014-03-06 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 液滴を分裂させるためのシステムおよび方法
CA2842359A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Denovo Sciences Cell capture system and method of use
US9857333B2 (en) * 2012-10-31 2018-01-02 Berkeley Lights, Inc. Pens for biological micro-objects
US20180066219A1 (en) * 2016-06-06 2018-03-08 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Bioprocessing system
WO2018183723A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 Cornell University Devices, processes, and systems for determination of nucleic acid sequence, expression, copy number, or methylation changes using combined nuclease, ligase, polymerase, and sequencing reactions

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6637463B1 (en) * 1998-10-13 2003-10-28 Biomicro Systems, Inc. Multi-channel microfluidic system design with balanced fluid flow distribution
JP2002243734A (ja) * 2001-02-14 2002-08-28 Inst Of Physical & Chemical Res マイクロチップ
TW200406312A (en) * 2002-10-15 2004-05-01 Seiko Epson Corp Liquid filling method, liquid filling apparatus, and discharge apparatus
DE10254845A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Robert Bosch Gmbh Integrierter Reaktor
CN101548004A (zh) * 2005-08-19 2009-09-30 加利福尼亚大学董事会 用于诊断学和细胞分析的微流体方法
CN102202774A (zh) * 2008-09-29 2011-09-28 康宁股份有限公司 多流路微型反应器设计
CN101533005A (zh) * 2009-04-14 2009-09-16 北京大学 微流分配装置、其制备方法及用途
CN103732731A (zh) * 2011-05-27 2014-04-16 不列颠哥伦比亚大学 用于高通量分析的微流控细胞捕获和分析设备
KR20150085624A (ko) * 2014-01-16 2015-07-24 고려대학교 산학협력단 초음파 진동장 기반의 장-흐름 분획 기법을 이용한 미세입자 분리장치
GB2524541A (en) * 2014-03-26 2015-09-30 Ibm Microfluidic chip with conic bead trapping cavities and fabrication thereof
CN107002005A (zh) * 2014-09-02 2017-08-01 东芝医疗系统株式会社 核酸检测盒
CN104388300A (zh) * 2014-11-27 2015-03-04 山东师范大学 一种用于单细胞定量分析的微流控连续进样方法及装置
CN107503996A (zh) * 2017-09-08 2017-12-22 王少斌 一种电动机精确同步控制液压油与流体排量的集成装置

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Precise pooling and dispensing of microfluidic droplets towards micro- to macro-world interfacing;Brouzes,Eric;《RSC ADVANCES》;20141231;38542-38550 *
Simulation of the Generation of Solution Gradients in Microfluidic Systems Using the Lattice Boltzmann Method;Hu,YX;《INDUSTRIAL & ENGINEERING CHEMISTRY RESEARCH》;20111221;13932-13939 *
微流控SERS芯片的设计制备及其在细菌检测中的应用;赵华宙等;《分析测试学报》;20150321;268-275 *
无透镜微流控成像流动细胞检测与计数系统;黄汐威等;《无透镜微流控成像流动细胞检测与计数系统》;20170505;94-98 *

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