CN111733158B - 一种抑制hsa_circ_0003599表达的siRNA及其应用 - Google Patents

一种抑制hsa_circ_0003599表达的siRNA及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抑制人hsa_circ_0003599环状RNA表达的核苷酸及其应用，其特征是：所述的核苷酸特异性结合于人hsa_circ_0003599环状RNA，所述核苷酸的序列由AUCAGGGUCCAUCAAUGUCUCC序列或者互补序列中的18‑22个连续核苷酸序列组成，特别是其包含序列：AUCAGGGUCCAUCAAUGUC和AGGGUCCAUCAAUGUCUCC。本发明抑制人hsa_circ_0003599环状RNA，能够有效抑制A549和XWLC‑05细胞中hsa_circ_0003599环状RNA表达，与抗肿瘤药物联合可以增加其抑制其生长和增殖，从而有效治疗多种肿瘤。

Description

一种抑制hsa_circ_0003599表达的siRNA及其应用
技术领域
本发明属于医学材料技术和药物领域 ，具体地本发明涉及一种环状RNAs核苷酸，尤其是涉及人环状RNAs核苷酸。该核苷酸可与hsa_circ_0003599互补，从而抑制人hsa_circ_0003599的表达，与其他抗肿瘤药物其起到抗肿瘤的作用。
背景技术
CircRNAs是一种普遍的其分子呈封闭环状结构的RNA，可由外显子或内含子、非编码RNA等环化形成。多个蛋白质等参与了circRNAs调控。CircRNAs通过多种方式发挥作用，研究表明circRNAs通过影响miRNA方式调节蛋白质翻译过程；有的circRNAs可与小核糖核蛋白调控转录；也可以调节蛋白与蛋白质支架的相互作用在细胞的生长、增值、分化、周期调控和应激等生理过程中起一道一定作用个，与神经系统疾病、糖尿病、冠心病以及癌症密切相关。
RNA干扰(RNA interference，RNAi)技术利用双链小RNA高效、特异性降解细胞内同源RNA从而沉默靶基因，从而实现干扰靶基因的功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够特异高效地抑制hsa_circ_0003599表达的siRNA及其应用。
本发明的目的是这样实现的，包括合成核苷酸的序列由AUCAGGGUCCAUCAAUGUCUCC(SEQ ID NO.1)序列中的18-22个连续核苷酸序列组成或者互补序列中的18-22个连续核苷酸序列组成。特别是其包含序列：AUCAGGGUCCAUCAAUGUC(SEQ ID NO.2)和AGGGUCCAUCAAUGUCUCC(SEQ ID NO.3)或者互补序列。核苷酸为核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体。核苷酸进一步被核糖修饰、碱基修饰、磷酸骨架修饰、氟代修饰、硫代修饰、甲氧基修饰、胆固醇修饰的一种或几种。核苷酸和其他抗肿瘤治疗药物特别是三价无机砷。制备治疗癌症药物中的应用。癌症包括 ：肝癌、贲门癌、结胃癌、、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症、慢性或急性白血病、脑瘤、食道 癌、口腔癌、尿道癌、皮肤癌、直肠癌、中耳癌、骨癌、肠癌、胆囊癌、喉癌、牙龈癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、 睾丸癌、内分泌系统的癌症、淋巴细胞性淋巴瘤。本研究受国家自然科学基金的支持（81460491）。
本发明（优点）：发明的核苷酸具有很好的hsa_circ_0003599抑制效果，作用于特异性的靶位点，特异性强、毒性低、副作用小和修饰半衰期长，可以与多种抗肿瘤药物合用。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例
本实施例中的沉默RNA序列为：AUCAGGGUCCAUCAAUGUC(SEQ ID NO.2)和AGGGUCCAUCAAUGUCUCC(SEQ ID NO.3)以及互补序列,所有的序列都是从5端到3端,所有序列都在末端加上dTdT。hsa_circ_0003599的RNA序列信息存在于UCSC数据库中。本课题受本研究受国家自然科学基金的支持（81460491）。
对照合成
首先，由上海吉玛制药技术有限公司合成核苷酸，合成包含其互补序列的双链RNA序列，对照组使用吉玛制药技术有限公司的阴性对照siRNA货号为A06001序列为对照组的阴性对照。
细胞培养：将A549或者XWLC-05细胞在含有10％胎牛血清的1640培养基于37℃，5％CO2条件下培养。以2500个每孔铺于96孔板内。RNA转染采用百代公司Rfect转染试剂进行转染，通过荧光定量PCR来经常RNA干扰的效率。以下分别为对照组、沉默组1、沉默组的沉默效率，A549细胞分别为： 1.101±0.111，0.241±0.031，0.191±0.031；XWLC-05细胞分别为1.013±0.08,0.217±0.015, 0.222±0.016,数据使用2^-ΔΔCt表示。
荧光定量使用的引物：hsa_circ_0003599上游：GGAGACATTGATGGACCCTG(SEQ IDNO.4)下游：GCTCTCCATGCTTGACCACA(SEQ ID NO.5)，内参采用“陈江容,张若冰,张媛,胡娟,周梅,何越峰.砷及其代谢产物对P21基因表达的影响[J].职业与健康,2018,34(23):3213-3216.”文章中的ACTB基因。
两个细胞使用96孔板转染转染后48小时加入砷，亚砷酸钠溶于培养基中，不加砷的加入等量培养基，亚砷酸钠的终浓度为A549为60微摩尔每升，XWLC-05细胞砷的终浓度为40微摩尔每升，再培养48小时后MTS检测细胞活力。用Promega公司MTS检测，采用490nm吸光度，计算细胞活力。
未加砷对照组：为使用阴性对照片段后不加入亚砷酸钠，本组的活力定为100.0%。未加砷实验组1：核苷酸片段1沉默的结果。未加砷实验组2：沉默核苷酸片段2沉默的结果。加砷对照组：为使用阴性对照片段后加入亚砷酸钠的结果。加砷实验组1：沉默核苷酸片段1沉默后加入亚砷酸钠的结果。加砷实验组2：沉默核苷酸片段2沉默后加入亚砷酸钠的结果。以下为各组的细胞活力均为百分比（%）：
未加砷对照组：A549为100.3±5.1，XWLC-05为100.3±6.1，
未加砷实验组1： A549为92.3±3.1， XWLC-05为95.4±3.3，
未加砷实验组2: A549为93.1±4.3，XWLC-05为94.4±2.5，
加砷对照组： A549为90.2±5.1，XWLC-05为85.36±2.7，
加砷实验组1： A549为60.2±3.1，XWLC-05为55.1±5.1，
加砷实验组2： A549为58.4±2.1，XWLC-05为56.2±2.3。
序列表
<110> 昆明医科大学
<120> 一种抑制hsa_circ_0003599表达的siRNA及其应用
<141> 2019-12-24
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(rengongxulie)
<400> 1
aucagggucc aucaaugucu cc 22
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(rengongxulie)
<400> 2
aucagggucc aucaauguc 19
<210> 3
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(rengongxulie)
<400> 3
aggguccauc aaugucucc 19
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(rengongxulie)
<400> 4
ggagacattg atggaccctg 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(rengongxulie)
<400> 5
gctctccatg cttgaccaca 20

Claims (3)

1.一种抑制人hsa_circ_0003599环状RNA表达的核苷酸在制备治疗肺癌药物中的应用，其特征在于所述核苷酸的序列为AUCAGGGUCCAUCAAUGUC及其互补序列或者是AGGGUCCAUCAAUGUCUCC及其互补序列。
2.一种药物组合物在制备治疗肺癌药物中的应用，其特征在于所述的药物组合物包含权利要求1所述的核苷酸和亚砷酸钠。
3.根据权利要求2所述的药物组合物在制备治疗肺癌药物中的应用，其特征在于组合物中亚砷酸钠在治疗肺癌的作用浓度为40-60 uM。
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