CN111714648A - 过滤除菌工艺及过滤除菌系统 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种过滤除菌工艺及过滤除菌系统，涉及医用胶原溶液生产技术领域，用于过滤除菌系统，过滤除菌系统包括：配制装置，用于容纳待过滤溶液；过滤系统，经由连通路径与配制装置连通，并用于对待过滤溶液进行过滤，过滤除菌工艺包括配制步骤，配制步骤包括：关闭连通路径与配制装置的连通处，将待过滤溶液的粘度η调节为满足20厘泊≤η≤200厘泊的第二调节配制步骤。本申请提供的过滤除菌工艺，对胶原溶液的粘度进行精确地控制，充分考虑到过滤系统内部各个因素相互影响的动态过程，因此能够确保最终得到的滤液无菌。

Description

过滤除菌工艺及过滤除菌系统

技术领域

本申请涉及医用胶原溶液生产技术领域，尤其是涉及一种过滤除菌工艺及过滤除菌系统。

背景技术

受限于溶液的不稳定性，医用胶原溶液无法通过包括热灭菌在内最终灭菌的方式进行灭菌操作，其灭菌过程需要采用过滤的方式进行除菌。医用胶原溶液往往对浓度具有一定要求，高浓度则直接导致了胶原溶液的高粘性，这种高粘性给过滤除菌的过程造成了较大的困难，尤其是保证滤出液的无菌。

在现行的无菌过滤方案中，通常通过设计合理的过滤系统，特别是过滤器之间的组合、搭配来进行过滤，并通过工艺验证确认过滤效果。

在验证过程中，由于技术与信息方面的不均衡，药品生产企业或过滤器(膜)生产企业是没有可能单独完成针对具体产品过滤工艺的验证，必须进行协作才有可能完成这项工作。因此，普遍来看，有关过滤工艺的验证，双方企业几乎都没有实施，这就给整个工艺带来很多的不确定性。

与易于掌握的终端灭菌工艺的验证不同，无菌过滤的验证对生产企业而言，其实施过程中存在众多误区和不规范之处，即使是生产企业实施了有关过滤工艺的验证，侧重点仍然是强调检测结果的确认，而忽视过程本身的确认，并且缺乏挑战性实验，这尤其表现在对过滤器(膜)的完整性检测的结果的过分依赖。

然而，无菌过滤是一个过滤系统内部各个因素相互影响的动态过程，例如滤液具备改变滤孔和微生物体积的作用，因此事实上，对于过滤器(膜)来说，通过完整性检测并不一定能够生产出合格的无菌滤液。

对于医用胶原溶液，其理化性质受诸多因素影响，如浓度、温度、pH等，而这些容易造成其粘度的变化，从而造成其在过滤过程中堵塞滤孔、物料粘附、污染、过滤失败等问题。因为胶原溶液的独特性质，还未曾有过针对胶原溶液的过滤除菌技术。本过滤系统及工艺尤其适用于医用胶原溶液的除菌过滤，并可实现对整个除菌过滤过程的稳定控制，工艺稳定，可操作性强。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种过滤除菌工艺及过滤除菌系统，目的在于，一定程度上解决以上技术问题。

第一方面，本申请提供一种过滤除菌工艺，用于过滤除菌系统，所述过滤除菌系统包括：

配制装置，用于容纳待过滤溶液；

过滤系统，经由连通路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行过滤；

所述过滤除菌工艺包括配制步骤，

配制步骤包括：关闭所述连通路径与所述配制装置的连通处，将待过滤溶液的粘度η调节为满足20厘泊≤η≤200厘泊的第二调节配制步骤。

优选地，所述配制步骤还包括在所述第二调节配制步骤之前执行的第一调节配制步骤，所述第一调节配制步骤包括：

关闭所述连通路径与所述配制装置的连通处，将生物负载满足要求的待配制溶质加入到所述配制装置中与溶剂混合，以得到中介溶液；

调节所述中介溶液的pH，使得所述待过滤溶液的pH为4至7，调节所述中介溶液的浓度，使得所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL。

优选地，所述配制步骤还包括：

搅拌步骤，在所述配制步骤的执行期间对所述配制装置内的物料以搅拌速度n执行搅拌，持续搅拌t时间，其中，n＝300±50转/min，t＝1h。

优选地，所述配制步骤还包括：

温控步骤，在所述配制步骤的执行期间对所述配制装置内的物料进行温度调节，使得所述待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃。

优选地，所述过滤系统包括：

预过滤装置，经由所述连通路径的第一路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行预过滤；

主过滤装置，经由所述连通路径的第二路径与所述预过滤装置连通，并用于对所述预过滤装置过滤后的溶液进行进一步过滤；

接收装置，经由所述连通路径的第三路径与所述主过滤装置连通，并用于容纳被所述主过滤装置过滤后的溶液；

其中，所述过滤除菌工艺还包括过滤步骤，所述过滤步骤包括第一过滤步骤，所述第一过滤步骤包括：

确认配制装置内配制完成的所述待过滤溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、所述待过滤溶液的pH为4至7、所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL以及所述待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃；

开启所述第一路径与所述配制装置的连通处，以洁净气体对待过滤溶液正向加压，从而将待过滤溶液转移至所述第一路径并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h进而使得所述待过滤溶液由所述预过滤装置进行预过滤。

优选地，所述过滤步骤还包括第二过滤步骤，所述第二过滤步骤包括：

确认预过滤完成的溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、所述待过滤溶液的pH为4至7、所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL、所述待过滤溶液的温度T是否满足10℃≤T≤20℃以及生物负载满足要求；

以洁净气体继续对待过滤溶液正向加压，从而将预过滤完成的溶液转移至所述第二路径并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h，进而使得预过滤完成的溶液由所述主过滤装置进行进一步过滤，并经由所述第三路径进入所述接收装置。

优选地，所述过滤除菌工艺还包括返流步骤，所述返流步骤包括：

在所述第一过滤步骤或者所述第二过滤步骤中，如果所述待过滤溶液的粘度η、pH、浓度c和温度T四者中有一者或者多者不满足要求，则以洁净气体对所述待过滤溶液反向加压，使得所述待过滤溶液由所述第一路径返回到所述配制装置内，根据不满足要求的指标，选择执行所述第一调节配制步骤和/或所述第二调节配制步骤；

在所述第二过滤步骤中，如果预过滤后的溶液的生物负载不满足要求，则以如下第一返流方式：以洁净气体对预过滤后完成溶液反向加压，使得预过滤后完成的溶液由所述第二路径返回所述第一路径，并最终返回所述配制装置，随后对所述预过滤装置的滤芯进行更换，再以洁净气体对预过滤后完成的溶液正向加压，以对预过滤后完成的溶液再经由所述预过滤装置进行预过滤；或者，以如下第二返流方式：关闭所述第一路径与所述预过滤装置的连通处以及所述第二路径与所述预过滤装置的连通处，以反向加压的方式，使所述第二路径内的预过滤后的溶液经由连通所述第二路径和所述配制装置的第一返流路径返回所述配制装置，使所述第一路径内的所述待过滤溶液直接经过反向加压返回所述配制装置，随后对所述预过滤装置的滤芯进行更换；

在所述第二过滤步骤中，部分所述待过滤溶液完成以此完整的过滤后，对所述预过滤装置和所述主过滤装置的滤膜进行完整性检测，若所述预过滤装置和所述主过滤装置二者中任一者完整性检测不符合要求，则关闭所述第二路径与所述主过滤装置的连通处，并关闭所述第三路径与所述主过滤装置的连通处，开启连通所述第三路径与所述配制装置的第二返流路径，将所述第三路径内的物料通过反向加压的方式使其返回所述配制装置，同时对滞留在所述第一路径和所述第二路径内的物料被采取所述第一返流方式或者所述第二返流方式而返回所述配制装置，随后对完整性检测不符合要求的过滤装置进行滤芯更换，以再次执行所述过滤步骤。

优选地，所述过滤除菌工艺还包括吹扫步骤，所述吹扫步骤包括：

在所述第二过滤步骤执行完毕后，以洁净气体正向加压，将所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置和所述第三路径中残留的溶液吹扫进所述接收装置。

优选地，所述过滤除菌工艺还包括：

灭菌步骤，在执行所述第一过滤步骤之前，关闭所述第一路径与所述配制装置的连通处，对所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径和所述接收装置进行蒸气灭菌；

检测步骤，包括在执行所述第二过滤步骤之后进行的第一检测步骤，所述第一检测步骤对所述预过滤装置和所述主过滤装置进行用后完整性测试；

清洗步骤，包括在执行第二过滤步骤之后顺次执行的、对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径执行的第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第二水清洗步骤，

其中，第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用酸液或者碱液进行清洗；

第二水清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用注射用水进行清洗。

优选地，所述过滤除菌工艺还包括在执行所述配制步骤之前顺次执行的第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第一水清洗步骤；

其中，第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用酸液或者碱液进行清洗；

第一水清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用注射用水进行清洗；

在第一水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第三水样，在所述第三路径获取第四水样，对所述第三水样和所述第四水样进行物质残留检测，得到第二检测结果；

在第二水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第一水样，在所述第三路径获取第二水样，对所述第一水样和所述第二水样进行物质残留检测，得到第一检测结果。

优选地，在第二水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第一水样，在所述第三路径获取第二水样，对所述第一水样和所述第二水样进行物质残留检测，得到第一检测结果。

优选地，所述过滤除菌工艺还包括在过滤操作前且在灭菌步骤后，使所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径和所述接收装置经由洁净气体保压放置。

第二方面，本申请提供一种过滤除菌系统，所述过滤除菌系统包括：

配制装置，用于容纳待过滤溶液；

预过滤装置，经由第一路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行预过滤；

主过滤装置，经由第二路径与所述预过滤装置连通，并用于对所述预过滤装置过滤后的溶液进行进一步过滤；

接收装置，经由第三路径与所述主过滤装置连通，并用于容纳被所述主过滤装置过滤后的溶液。

优选地，所述过滤除菌系统还包括：

所述配制装置包括用于配制所述待过滤溶液的配制机构和设置于所述配制机构外侧部的温度调节机构，所述第一路径与所述配制机构连通，所述过滤除菌系统包括：

压缩气体源，经由第四路径与所述配制机构连通，并经由第五路径与所述第一路径连通，经由第六路径与所述第二路径连通，所述压缩气体源用于提供压力能够调节的压缩气体；

注射用水源，经由第七路径与所述配制机构连通，所述注射用水源用于输送注射用水。

优选地，所述过滤除菌系统还包括pH调节机构，所述pH调节机构包括：

酸液源，经由第八路径与所述配制机构连通，并向所述配制机构内输送酸液；

碱液源，经由第九路径与所述配制机构连通，并向所述配制机构内输送碱液。

优选地，所述过滤除菌系统还包括：

蒸气源，经由第十路径与所述温度调节机构连通，并经由第十一路径与所述第一路径连通，所述蒸气源用于输送蒸气；

冷媒源，经由第十二路径与所述温度调节机构经由连通，所述冷媒源用于输送冷媒。

优选地，所述预过滤装置包括多个并联的过滤机构，多个并联的所述过滤机构中始终有一者开启，以使得所述预过滤装置与所述第一路径、所述第二路径连通；

所述配制机构包括第一物理性质检测机构和第一压力检测组件，所述第一物理性质检测机构用于检测所述配制机构内的物料的粘度、温度和pH，所述第一压力检测组件用于检测所述配制机构内的压力；

所述第一路径设置有第二物理性质检测机构和第二压力检测组件，第二物理性质检测机构用于检测流经所述第一路径的物料的粘度、温度和pH，所述第二压力检测组件用于检测所述第一路径内的压力；

所述第二路径设置有第三物理性质检测机构和第三压力检测组件，第三物理性质检测机构用于检测流经所述第二路径的物料的粘度、温度和pH，所述第三压力检测组件用于检测所述第二路径内的压力；

所述第三路径设置有第四物理性质检测机构和第四压力检测组件，第四物理性质检测机构用于检测流经所述第三路径的物料的粘度、温度和pH，所述第四压力检测组件用于检测所述第三路径内的压力；

所述过滤除菌系统还包括用于对所述配制机构进行生物负载取样的第一取样机构以及用于对所述第二路径的物料进行生物负载取样的第二取样机构。

优选地，所述过滤除菌系统用于执行如上所述的过滤除菌工艺，所述待过滤溶液为胶原溶液。

本申请提供的过滤除菌工艺，对胶原溶液的粘度进行精确地控制，充分考虑到过滤系统内部各个因素相互影响的动态过程，因此能够确保最终得到的滤液无菌。

为使本申请的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1示出了过滤除菌系统的装配图的示意图。

附图标记：

1-第一路径；2-第二路径；21-第一返流路径；3-第三路径；31-第二返流路径；4-配制装置；5-预过滤装置；6-主过滤装置；7-接收装置；8-排水管路；91-阀门；92-流量计；93-泵；94-粘度计；95-温度计；96-pH计；97-压力计；98-第一取样机构；99-第二取样机构；A-压缩气体源；B-酸液源；C-碱液源；D-注射用水源；E-蒸气源；F-冷媒源。

具体实施方式

下面将结合附图对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

在本申请的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。

另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本申请要求的保护范围之内。

本实施例提供一种过滤除菌工艺，这种过滤除菌工艺用于过滤除菌系统，过滤除菌系统包括配制装置和过滤系统，以下将具体描述配制装置和过滤系统的结构，在此之后描述过滤除菌工艺。

在实施例中，配制装置4用于容纳待过滤溶液，过滤系统经由连通路径与配制装置4连通，并用于对待过滤溶液进行过滤。具体而言，过滤系统还可以包括预过滤装置5、主过滤装置6和接收装置7。其中，预过滤装置5可以经由连通路径的第一路径1与配制装置连通，并用于对待过滤溶液进行预过滤。主过滤装置6可以经由连通路径的第二路径2与预过滤装置5连通，并可以用于对预过滤装置5过滤后的溶液进行进一步过滤。接收装置7可以经由连通路径的第三路径3与主过滤装置6连通，并可以用于容纳被主过滤装置6过滤后的溶液。

在以上所描述的配制装置4和过滤系统二者的结构和连接关系的基础上，以下将具体描述过滤除菌工艺的整体流程。具体而言，过滤除菌工艺可以依次包括：

首先，执行清洗步骤中的第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第一水清洗步骤；

接着，执行灭菌步骤；

接着，执行配制步骤；

随后，执行过滤步骤中的第一过滤步骤；

随后，执行过滤步骤中的第二过滤步骤；

接着，执行吹扫步骤；

接着，执行检测步骤；

最后，清洗步骤中的第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第二水清洗步骤。

在实施例中，待过滤溶液可以为胶原溶液，以下将以此为例依次描述以上步骤的执行过程。

在实施例中，清洗步骤包括第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第一水清洗步骤。其中，第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对配制装置4、第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3(以下统称这些部件为设备和管路)采用酸液或者碱液进行清洗。第一水清洗步骤包括对配制装置4、第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3采用注射用水进行清洗。

第一酸液清洗或者碱液清洗步骤通过以上清洗方式，采用酸液或者碱液对设备和管路进行清洗，这样的清洗方式，特别能够针对粘度较大的胶原溶液，将上次过滤操作后附着在设备和管路内的胶原及其降解物溶解。相对于现有技术中仅采用注射用水进行清洗的清洗方式，显著提高了清洗效果和清洗效率。

由于采用酸液或者碱液对设备进行清洗实现了以上清洗效果，避免了粘度较大的胶原溶液在过滤过程中出现的粘附或者堵塞设备和管路的问题。此外，清洗去除管路和设备内粘附在死角位置的胶原，也使得设备和管路的寿命得到了有效保障。

在实施例中，在第一酸液或者碱液清洗步骤之后执行第一水清洗步骤。在第一水清洗步骤中，第一水清洗步骤包括对配制装置4、第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3采用注射用水进行清洗。由此能够将第一酸液或者碱液清洗步骤中残留在设备和管路内的酸液或者碱液，以及已经脱离对设备和管路的附着的胶原及其降解物，进一步从设备和管路中排出。

作为一种对清洗洁净程度进行验证的手段，还可以在第一水清洗步骤中，在第一路径1和第二路径2分别获取两种第三水样，在第三路径3获取第四水样，对第三水样和第四水样进行物质残留检测，得到第二检测结果。将第二检测结果与本领域现行的标准进行比较，从而确定第一酸液或者碱液清洗步骤及第一水清洗步骤对设备和管路的清洗洁净程度，如此特别有利于通过来自第二检测结果的反馈，量化第一酸液或者碱液清洗步骤及第一水清洗步骤过程。例如当采用酸液清洗时，酸液可以采用盐酸，当采用碱液清洗时，碱液可以采用氢氧化钠溶液，在此基础上，通过第二检测结果与现行标准的比对，有利于确定盐酸或者氢氧化钠溶液的浓度以及盐酸或者氢氧化钠溶液的用量等过程量，由此进一步优化前述清洗步骤。

在第一水清洗步骤之后，可以执行灭菌步骤。在灭菌步骤中，可以关闭第一路径1与配制装置4的连通处，对第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3和接收装置7进行蒸气灭菌。灭菌步骤利用蒸气将过滤相关的设备和管路进行灭菌，避免了由于管路的不洁净而对过滤操作造成影响。在此基础上，在灭菌步骤后，使第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3和接收装置7经由洁净气体保压放置，如此避免了空气中的污染物经由可能存在于设备和管路上的间隙侵入到设备和管路内，对已经完成清洗和灭菌的设备和管路造成二次污染。

在以上执行的步骤的基础上，以下将执行配制步骤。在以上管路和设备的状态下，配制步骤包括第一调节配制步骤，在第一调节配制步骤中，将生物负载满足要求的待配制溶质例如胶原半成品加入到配制装置4中与溶剂混合，以得到中介溶液；调节中介溶液的pH，使得待过滤溶液的pH为4至7(包括端点值)。这样的pH范围为胶原分子的等电点范围，胶原溶解充分且理化性能稳定。如果pH小于4，则会破坏胶原分子中的酰胺键，造成胶原水解，胶原结构破坏，胶原中降解的杂质大幅增加，导致质量不合格。如果pH大于7，胶原分子聚集成不定项固态物，无法破坏分子间的盐键和席夫碱，不能有效膨胀胶原纤维并使其溶解。

进一步调节中介溶液的浓度，使得待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL，这样的浓度范围，适用医用胶原溶液的过滤且便于后续的浓缩过程，而一旦浓度低于1mg/mL，后续需经历多次盐析浓缩过程才能得到适用软骨修复的注射胶原溶液。但盐析次数过多，则后续需要经历更多的除盐步骤把盐除去，以满足产品的质量要求。因此会造成产品质量风险，降低生产效率，大幅提升生产成本。此外，如果浓度高于10mg/mL，则容易出现溶解不充分状态，在后续过程中对外界环境变化敏感，如出现粘度骤然大幅升高。另外粘度大且易粘附，在后续过程中易堵塞设备造成过滤困难，易粘附在设备、管路等死角处成为后续的污染源。在过滤过程中，物料所受到的剪切力大，容易对胶原的结构造成破坏。

配制步骤还包括第二调节配制步骤，在第二调节配制步骤中，将待过滤溶液的粘度η调节为满足20厘泊≤η≤200厘泊。这样的粘度范围，适宜过滤和后续工序正常开展，如果粘度低于20厘泊，将造成后续工艺处理困难，并且如果粘度高于200厘泊，将造成造成过滤无法顺利开展，并因此造成物料粘附及污染。

此外，配制步骤还包括搅拌步骤和温控步骤，二者均执行在配制步骤的执行期间，具体而言，即以上的第一调节配制步骤和第二调节配制步骤之间。其中，搅拌步骤在配制步骤的执行期间对配制装置4内的物料以搅拌速度n执行搅拌，持续搅拌t时间，其中，n＝300±50转/min，t＝1h，使得作为溶质的胶原半成品能够均匀并充分地溶解并配合以下温控步骤保证得到的待过滤溶液的温度均匀。如果搅拌速度与搅拌时间中的一者低于前述范围，则胶原不能均匀分散，体系非均相，存在胶原颗粒，对外界环境(如温度、PH、压力)变化敏感并体现在物料粘度不稳定上，造成粘度大且易粘附，后续浓缩过程盐析后形成无定型油状物料造成浓缩无法正常开展。在后续过程中易堵塞设备造成过滤困难，易粘附在设备、管路等死角处成为后续的污染源。但如果搅拌速度与搅拌时间中的一者高于前述范围，较大的剪切力会破坏胶原的三螺旋结构，同时造成局部温度升高并破坏胶原。胶原结构的完整性是注射型胶原的质量关键，被破坏的胶原不利于细胞的附着，而造成产品的有效性大打折扣。

温控步骤在配制步骤的执行期间对配制装置4内的物料进行温度调节，使得待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃。在这一温度范围内，胶原处于理化性质的稳定状态，适宜过滤。温度T低于10℃时，对控温设备的要求高，生产所需能耗和成本较大，若温度过低至出现结冰现象，则会严重破坏胶原的分子结构。温度高于20℃时，会破坏胶原结构，造成胶原的降解及代谢产物形成，且在后续工艺过程中无法去除，将造成胶原质量不合格。

在配制步骤结束后，过滤除菌工艺执行过滤步骤中的第一过滤步骤。在第一过滤步骤中，首先确认配制装置4内配制完成的待过滤溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、待过滤溶液的pH为4至7(包括端点值)、待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL以及待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃，随后开启第一路径1与配制装置4的连通处，以洁净气体对待过滤溶液正向加压，从而将待过滤溶液转移至第一路径1并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h，进而使得待过滤溶液由预过滤装置5进行预过滤。这样的流速，使得除菌过滤时间控制在0.5-1h左右，过滤过程中胶原理化性质处于稳定状态，工艺稳定性好，如果流速低于60L/h，则将导致过滤时间过长，因整个过滤过程需要对物料及工艺的各参数进行精细化控制，因此会造成过滤过程的工艺控制风险增大；如果流速高于80L/h，过快的速度则需要施加更大的压力才能实现，而施加的压力过大将溶液造成滤膜破坏而导致过滤失败。在这一过程中，用于转移待过滤溶液的洁净空气的压力可以为0.1-0.3Mpa(一级转移压力)，如果流速V低于60L/h，洁净空气的压力可以增加为0.3-0.5Mpa(二级转移压力)。如果一级转移压力低于0.1Mpa，则动力不足，无法顺利实施胶原溶液过滤，或过滤时间过长造成过滤过程中物料理化性质不稳定的风险。在一级转移压力下，如果能够保证以上流速范围，那么当洁净空气压力高于0.3Mpa，则会降低过滤膜的使用寿命，严重时造成膜的破坏。如果以上流速范围是通过二级转移压力来维持的，类似地，则洁净空气压力低于0.3Mpa同样导致动力不足，无法顺利实施胶原溶液过滤，或过滤时间过长造成过滤过程中物料理化性质不稳定的风险，并且如果洁净空气压力高于0.5Mpa，则易造成膜的破坏。这里需要说明一下，由于洁净空气压力高于0.5Mpa易造成膜的破坏，因此在实际操作中，从安全可控的角度出发，洁净空气的压力优选为0.1-0.3Mpa(一级转移压力)，如果一级转移压力无法满足待过滤溶液的转移操作要求时，这时转移待过滤溶液将成为主要关注因素，则采用将一级转移压力增大为二级转移压力(0.3-0.5Mpa)。

过滤步骤还包括第二过滤步骤，在第二过滤步骤中，首先确认配制装置4内配制完成的待过滤溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、待过滤溶液的pH为4至7(包括端点值)、待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL、待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃以及生物负载满足要求(微生物限度在除菌过滤器无菌保证范围内：≤10cfu/100mL，如此确保经完好的除菌级过滤器后能达到工艺要求的无菌保证水平，如果生物负载大于10cfu/100mL，则不能有效保证除菌。)，随后以洁净气体继续对待过滤溶液正向加压(这里的加压方式与以上所提及的相同，同理以下关于流速的范围的情况也与以上所提及的相同)，从而将预过滤完成的溶液转移至第二路径2并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h，进而使得预过滤完成的溶液由主过滤装置6进行进一步过滤，并经由第三路径3进入接收装置7。本步骤中洁净气体的加压过程可以与前述步骤相同，在此不再赘述。

在以上第一过滤步骤和第二过滤步骤的基础上，过滤步骤还可以包括返流步骤。具体而言，在第一过滤步骤或者第二过滤步骤中，如果待过滤溶液的粘度η、pH、浓度c和温度T四者中有一者或者多者不满足要求，则以洁净气体对待过滤溶液反向加压，使得待过滤溶液由第一路径1返回到配制装置4内，根据不满足要求的指标，在再次进行搅拌步骤和温控步骤的状态下，选择执行第一调节配制步骤和/或第二调节配制步骤。例如待过滤溶液的pH不满足要求，待过滤溶液返回配制装置4内时，关闭第一路径1与配制装置4的连通处，在重新进行搅拌步骤和温控步骤的同时，通过第一调节配制步骤，待过滤溶液的pH重新满足以上要求。

返流步骤还包括如下过程：在第二过滤步骤中，如果预过滤后的溶液的生物负载不满足要求，则以洁净气体对预过滤后完成溶液反向加压，使得预过滤后完成的溶液由第二路径2返回第一路径1，并最终返回配制罐。或者如图1所示的，关闭第一路径1与预过滤装置5的连通处以及第二路径2与预过滤装置5的连通处，以反向加压的方式，使第二路径2内的预过滤后的溶液经由连通第二路径2和配制装置4的第一返流路径21返回配制装置4，使第一路径1内的待过滤溶液直接经过反向加压返回配制装置4。随后对预过滤装置5的滤芯进行更换，再对除配制罐以外的设备和管路进行灭菌步骤。在此基础上，再以洁净气体对预过滤后完成的溶液正向加压，以对预过滤后完成的溶液再经由预过滤装置5进行预过滤。

此外，在返流步骤中还包括以下过程：在完成第二过滤步骤后，形成了对部分待过滤溶液的一次完整的过滤，在此基础上对预过滤装置5和主过滤装置6的滤膜进行完整性检测，从而判断过滤效果。若预过滤装置5和主过滤装置6二者中任一者完整性检测不符合要求，则视为无法实施正常过滤操作，此时关闭第二路径2与主过滤装置6的连通处，并关闭第三路径3与主过滤装置6的连通处，开启连通第三路径3与配制装置4的第二返流路径31，将第三路径3内的物料通过洁净气体反向加压使其返回配制装置4，同时对于滞留在第一路径1和第二路径2内的物料采取上述反向加压的手段使它们也返回配制装置4。随后对主过滤装置6进行滤芯更换，以再次执行过滤步骤。

通过以上步骤，在持续过滤，使得所有待过滤溶液都完成过滤后，过滤除菌工艺还包括吹扫步骤。在吹扫步骤中，以洁净气体正向加压，将第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6和第三路径3中残留的溶液吹扫进接收装置7，这一过程中的洁净气体的压力可以为0.1-1MPa。

在以上步骤的基础上，进一步执行检测步骤，检测步骤中对预过滤装置5和主过滤装置6进行用后完整性测试，进一步确定获得的滤液的质量。

最后，过滤除菌工艺执行第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第二水清洗步骤，其中，第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对配制装置4、第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3采用酸液或者碱液进行清洗；第二水清洗步骤包括对配制装置4、第一路径1、预过滤装置5、第二路径2、主过滤装置6、第三路径3采用注射用水进行清洗。

第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤可以与以上第一酸液清洗步骤或者碱液步骤的整体流程相同，第二水清洗步骤可以与以上第一水清洗步骤相同，其有益效果也相同，在此不再赘述。此外，在第二水清洗步骤中，在第一路径1和第二路径2分别获取两种第一水样，在第三路径3获取第二水样，对第一水样和第二水样进行物质残留检测，得到第一检测结果。第一检测结果也用于与现行标准进行比较，即其作用与以上第二检测结果的作用相同，在此也不再赘述。

本实施例提供的过滤除菌工艺，对胶原溶液的粘度、温度、生物负载和pH进行精确地检测和控制，以特定压力和流速控制过滤过程，充分考虑到过滤系统内部各个因素相互影响的动态过程，因此能够确保最终得到的滤液无菌。

本实施例还提供一种过滤除菌系统，这将在以上所描述的过滤除菌系统的基础上进一步描述。配制装置4包括用于配制待过滤溶液的配制机构和设置于配制机构外侧部的温度调节机构，第一路径1与配制机构连通。温度调节机构可以形成为绕设在配制机构的外侧部的盘管形状，或者形成为包覆在配制机构的外侧部的夹层形状，并且温度调节机构的内部能够持续通过循环工质，这将在随后的描述中详细说明。

以下的蒸气源E、冷媒源F、酸液源B、碱液源C、注射用水源D、和压缩气体源A均可以经由阀门91来调节流量大小，并在各自路径上分别配置有流量计92，泵93可用于过滤过程中的物料转移。此外，图1中仅作为示意性的示出各个路径的连通位置和关系。

在实施例中，在以上的描述中已经提及，第一路径1的两端分别与配制机构和预过滤装置5连通，并且第一路径1的两端分别设置有两个阀门91，以用于控制第一路径1与配制机构之间的通断以及第一路径1与预过滤装置5之间的通断。第一路径1上还可以设置有排水管路8，排水管路8可以设置有控制排水管路8启闭的阀门91，排水管路8用于在灭菌步骤时开启，以将参与灭菌的蒸气产生的冷凝水排出第一路径1，从而避免冷凝水可能造成的对待过滤溶液的浓度造成的影响。参照第一路径1的设置方式，第二路径2和第三路径3也均采用相同的设置方式，在此不再赘述。此外，第一路径1、第二路径2和第三路径3还分别设置有流量计92，以用于反馈物料的流速，便于对物料的流速进行调控。

在实施例中，预过滤装置5可以包括多个并联的过滤机构，每个过滤机构可由1个或多个预过滤器(如板框过滤器、钛棒过滤器、PP过滤器、聚醚砜过滤器等)串联。多个并联的过滤机构中始终有一者开启，以使得预过滤装置5与第一路径1、第二路径2连通，以除去胶原溶液中的大颗粒物、脱落物及绝大部分菌。这样的设置使得当多个并联的过滤机构中正在工作的一者因意外堵塞而不能继续过滤时，操作人员可以及时开启另一个过滤机构继续进行过滤，确保了过滤操作的连续性。此外，多个并联的过滤机构所处的分支路径上也可以均设置有流量计92，进一步便于对物料的流速进行调控。

在实施例中，主过滤装置可以包括1个或多个串联的除菌过滤器(如聚醚砜过滤器、聚醋酸酯过滤器、陶瓷过滤器等)，除第一个过滤器外其它的过滤器为冗余过滤器，以使得主过滤装置6与第二路径2、第三路径3相连通，以确保即便在除菌过滤中有一支滤器损坏依然能够实现除菌效果。

在实施例中，配制机构可以包括第一物理性质检测机构和第一压力检测组件，第一物理性质检测机构可以用于检测配制步骤中物料的粘度、温度和pH，第一压力检测组件可以用于检测配制机构内的压力；第一路径1可以设置有第二物理性质检测机构和第二压力检测组件，第二物理性质检测机构可以用于检测流经第一路径1的物料的粘度、温度和pH，第二压力检测组件可以用于检测第一路径1内的压力。

此外，第二路径2可以设置有第三物理性质检测机构和第三压力检测组件，第三物理性质检测机构可以用于检测流经第二路径2的物料的粘度、温度和pH，第三压力检测组件可以用于检测第二路径2内的压力；第三路径3设置可以有第四物理性质检测机构和第四压力检测组件，第四物理性质检测机构可以用于检测流经第三路径3的物料的粘度、温度和pH，第四压力检测组件可以用于检测第三路径3内的压力。

以上物理性质检测机构可以均包括粘度计94(例如工业用粘度计)、温度计95(工业用温度计)和pH计96(例如pH计)，由此便于对设备和管路中经过的物料进行监控，便于对物料的粘度、温度和pH进行精确的调节，或者对进行补救措施(例如返流步骤)。以上压力检测组件可以均形成为压力计97，例如可以为工业用压力计。

过滤除菌系统还包括用于对配制机构进行生物负载取样的第一取样机构98以及用于对第二路径2的物料进行生物负载取样的第二取样机构99。这两处取样机构有利于对第一路径1和第二路径2内流通的物料的生物负载进行监控。

在实施例中，过滤除菌系统还可以包括压缩气体源A和注射用水源D。压缩气体源A，经由第四路径与配制机构连通，并经由第五路径与第一路径1连通、经由第六路径与第二路径2连通以及经由第十三路径与第三路径3连通，压缩气体源A可以用于提供压力能够调节的洁净的无菌压缩气体。如此，压缩气体源A，能够实现过滤除菌工艺中，灭菌步骤之后的保压环节、第一过滤步骤、第二过滤步骤、返流步骤和吹扫步骤。

过滤除菌系统还可以包括注射用水源D，经由第七路径与配制机构连通，注射用水源D用于输送注射用水，从而使得注射用水源D能够实现第一水清洗步骤、第二水清洗步骤和第一调节配制步骤。

过滤除菌系统还可以包括pH调节机构，pH调节机构可以包括酸液源B和碱液源C。其中，酸液源B可以经由第八路径与配制机构连通，并向配制机构内输送酸液。碱液源C可以经由第九路径与配制机构连通，并向配制机构内输送碱液。在以上的描述中已经提及，在实施例中，酸液源B可以采用例如盐酸，碱液源C可以采用例如氢氧化钠溶液。通过酸液源B和碱液源C的设置，过滤除菌工艺能够完成第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤、第一调节配制步骤和第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤。

在实施例中，过滤除菌系统还可以包括蒸气源E和冷媒源F。其中，蒸气源E，经由第十路径与温度调节机构连通，并经由第十一路径与第一路径1连通，蒸气源E用于输送蒸气，冷媒源F，经由第十二路径与温度调节机构经由连通，冷媒源F用于输送冷媒，例如温度调节机构可以形成为夹壳，冷媒源F可进入配制装置4和接收装置7的夹壳中。设置蒸气源E和冷媒源F实现了温控步骤中对物料温度的控制，蒸气和冷媒(例如冷却水)以循环的方式作为循环工质在温度调节机构中循环流过，同时蒸气源E也实现了灭菌步骤。

以上仅为本申请的优选实施例，并非因此限制本申请的保护范围，凡是在本申请的创新构思下，利用本申请说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本申请的保护范围内。

Claims (10)

1.一种过滤除菌工艺，用于过滤除菌系统，所述过滤除菌系统包括：

配制装置，用于容纳待过滤溶液；

过滤系统，经由连通路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行过滤；

其特征在于，所述过滤除菌工艺包括配制步骤，

配制步骤包括：关闭所述连通路径与所述配制装置的连通处，将待过滤溶液的粘度η调节为满足20厘泊≤η≤200厘泊的第二调节配制步骤。

2.根据权利要求1所述的过滤除菌工艺，其特征在于，所述配制步骤还包括在所述第二调节配制步骤之前执行的第一调节配制步骤，所述第一调节配制步骤包括：

关闭所述连通路径与所述配制装置的连通处，将生物负载满足要求的待配制溶质加入到所述配制装置中与溶剂混合，以得到中介溶液；

调节所述中介溶液的pH，使得所述待过滤溶液的pH为4至7，调节所述中介溶液的浓度，使得所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL；

所述配制步骤还包括：

搅拌步骤，在所述配制步骤的执行期间对所述配制装置内的物料以搅拌速度n执行搅拌，持续搅拌t时间，其中，n＝300±50转/min，t＝1h；

温控步骤，在所述配制步骤的执行期间对所述配制装置内的物料进行温度调节，使得所述待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃。

3.根据权利要求2所述的过滤除菌工艺，其特征在于，所述过滤系统包括：

预过滤装置，经由所述连通路径的第一路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行预过滤；

主过滤装置，经由所述连通路径的第二路径与所述预过滤装置连通，并用于对所述预过滤装置过滤后的溶液进行进一步过滤；

接收装置，经由所述连通路径的第三路径与所述主过滤装置连通，并用于容纳被所述主过滤装置过滤后的溶液；

其中，所述过滤除菌工艺还包括过滤步骤，所述过滤步骤包括第一过滤步骤，所述第一过滤步骤包括：

确认配制装置内配制完成的所述待过滤溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、所述待过滤溶液的pH为4至7、所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL以及所述待过滤溶液的温度T满足10℃≤T≤20℃；

开启所述第一路径与所述配制装置的连通处，以洁净气体对待过滤溶液正向加压，从而将待过滤溶液转移至所述第一路径并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h进而使得所述待过滤溶液由所述预过滤装置进行预过滤；

所述过滤步骤还包括第二过滤步骤，所述第二过滤步骤包括：

确认预过滤完成的溶液的粘度η满足20厘泊≤η≤200厘泊、所述待过滤溶液的pH为4至7、所述待过滤溶液的浓度c满足1mg/mL≤c≤10mg/mL、所述待过滤溶液的温度T是否满足10℃≤T≤20℃以及生物负载满足要求；

以洁净气体继续对待过滤溶液正向加压，从而将预过滤完成的溶液转移至所述第二路径并使得待过滤溶液的流速V满足60L/h≤V≤80L/h，进而使得预过滤完成的溶液由所述主过滤装置进行进一步除菌过滤，并经由所述第三路径进入所述接收装置；

所述过滤除菌工艺还包括返流步骤，所述返流步骤包括：

在所述第一过滤步骤或者所述第二过滤步骤中，如果所述待过滤溶液的粘度η、pH、浓度c和温度T四者中有一者或者多者不满足要求，则以洁净气体对所述待过滤溶液反向加压，使得所述待过滤溶液由所述第一路径返回到所述配制装置内，根据不满足要求的指标，选择执行所述第一调节配制步骤和/或所述第二调节配制步骤；

在所述第二过滤步骤中，如果预过滤后的溶液的生物负载不满足要求，则以如下第一返流方式：以洁净气体对预过滤后完成溶液反向加压，使得预过滤后完成的溶液由所述第二路径返回所述第一路径，并最终返回所述配制装置，随后对所述预过滤装置的滤芯进行更换，再以洁净气体对预过滤后完成的溶液正向加压，以对预过滤后完成的溶液再经由所述预过滤装置进行预过滤；或者，以如下第二返流方式：关闭所述第一路径与所述预过滤装置的连通处以及所述第二路径与所述预过滤装置的连通处，以反向加压的方式，使所述第二路径内的预过滤后的溶液经由连通所述第二路径和所述配制装置的第一返流路径返回所述配制装置，使所述第一路径内的所述待过滤溶液直接经过反向加压返回所述配制装置，随后对所述预过滤装置的滤芯进行更换；

在所述第二过滤步骤中，部分所述待过滤溶液完成以此完整的过滤后，对所述预过滤装置和所述主过滤装置的滤膜进行完整性检测，若所述预过滤装置和所述主过滤装置二者中任一者完整性检测不符合要求，则关闭所述第二路径与所述主过滤装置的连通处，并关闭所述第三路径与所述主过滤装置的连通处，开启连通所述第三路径与所述配制装置的第二返流路径，将所述第三路径内的物料通过反向加压的方式使其返回所述配制装置，同时对滞留在所述第一路径和所述第二路径内的物料被采取所述第一返流方式或者所述第二返流方式而返回所述配制装置，随后对完整性检测不符合要求的过滤装置进行滤芯更换，以再次执行所述过滤步骤；

所述过滤除菌工艺还包括吹扫步骤，所述吹扫步骤包括：

在所述第二过滤步骤执行完毕后，以洁净气体正向加压，将所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置和所述第三路径中残留的溶液吹扫进所述接收装置。

4.根据权利要求3所述的过滤除菌工艺，其特征在于，所述过滤除菌工艺还包括：

灭菌步骤，在执行所述第一过滤步骤之前，关闭所述第一路径与所述配制装置的连通处，对所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径和所述接收装置进行蒸气灭菌；

检测步骤，包括在执行所述第二过滤步骤之后进行的第一检测步骤，所述第一检测步骤对所述预过滤装置和所述主过滤装置进行用后完整性测试；

清洗步骤，包括在执行第二过滤步骤之后顺次执行的、对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径执行的第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第二水清洗步骤，

其中，第二酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用酸液或者碱液进行清洗；

第二水清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用注射用水进行清洗；

所述过滤除菌工艺还包括在执行所述配制步骤之前顺次执行的第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤和第一水清洗步骤；

其中，第一酸液清洗步骤或者碱液清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用酸液或者碱液进行清洗；

第一水清洗步骤包括对所述配制装置、所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径采用注射用水进行清洗；

在第一水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第三水样，在所述第三路径获取第四水样，对所述第三水样和所述第四水样进行物质残留检测，得到第二检测结果；

在第二水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第一水样，在所述第三路径获取第二水样，对所述第一水样和所述第二水样进行物质残留检测，得到第一检测结果。

5.根据权利要求4所述的过滤除菌工艺，其特征在于，在第二水清洗步骤中，在所述第一路径和所述第二路径分别获取两种第一水样，在所述第三路径获取第二水样，对所述第一水样和所述第二水样进行物质残留检测，得到第一检测结果。

6.根据权利要求4所述的过滤除菌工艺，其特征在于，所述过滤除菌工艺还包括在过滤操作前且在灭菌步骤后，使所述第一路径、所述预过滤装置、所述第二路径、所述主过滤装置、所述第三路径和所述接收装置经由洁净气体保压放置。

7.一种过滤除菌系统，其特征在于，所述过滤除菌系统包括：

配制装置，用于容纳待过滤溶液；

预过滤装置，经由第一路径与所述配制装置连通，并用于对所述待过滤溶液进行预过滤；

主过滤装置，经由第二路径与所述预过滤装置连通，并用于对所述预过滤装置过滤后的溶液进行进一步过滤；

接收装置，经由第三路径与所述主过滤装置连通，并用于容纳被所述主过滤装置过滤后的溶液。

8.根据权利要求7所述的过滤除菌系统，其特征在于，所述过滤除菌系统还包括：

所述配制装置包括用于配制所述待过滤溶液的配制机构和设置于所述配制机构外侧部的温度调节机构，所述第一路径与所述配制机构连通，所述过滤除菌系统包括：

压缩气体源，经由第四路径与所述配制机构连通，并经由第五路径与所述第一路径连通，经由第六路径与所述第二路径连通，所述压缩气体源用于提供压力能够调节的压缩气体；

注射用水源，经由第七路径与所述配制机构连通，所述注射用水源用于输送注射用水；

所述过滤除菌系统还包括pH调节机构，所述pH调节机构包括：

酸液源，经由第八路径与所述配制机构连通，并向所述配制机构内输送酸液；

碱液源，经由第九路径与所述配制机构连通，并向所述配制机构内输送碱液；

所述过滤除菌系统还包括：

蒸气源，经由第十路径与所述温度调节机构连通，并经由第十一路径与所述第一路径连通，所述蒸气源用于输送蒸气；

冷媒源，经由第十二路径与所述温度调节机构经由连通，所述冷媒源用于输送冷媒。

9.根据权利要求8所述的过滤除菌系统，其特征在于，

所述预过滤装置包括多个并联的过滤机构，多个并联的所述过滤机构中始终有一者开启，以使得所述预过滤装置与所述第一路径、所述第二路径连通；

所述配制机构包括第一物理性质检测机构和第一压力检测组件，所述第一物理性质检测机构用于检测所述配制机构内的物料的粘度、温度和pH，所述第一压力检测组件用于检测所述配制机构内的压力；

所述第一路径设置有第二物理性质检测机构和第二压力检测组件，第二物理性质检测机构用于检测流经所述第一路径的物料的粘度、温度和pH，所述第二压力检测组件用于检测所述第一路径内的压力；

所述第二路径设置有第三物理性质检测机构和第三压力检测组件，第三物理性质检测机构用于检测流经所述第二路径的物料的粘度、温度和pH，所述第三压力检测组件用于检测所述第二路径内的压力；

所述第三路径设置有第四物理性质检测机构和第四压力检测组件，第四物理性质检测机构用于检测流经所述第三路径的物料的粘度、温度和pH，所述第四压力检测组件用于检测所述第三路径内的压力；

所述过滤除菌系统还包括用于对所述配制机构进行生物负载取样的第一取样机构以及用于对所述第二路径的物料进行生物负载取样的第二取样机构。

10.根据权利要求9所述的过滤除菌系统，其特征在于，用于执行权利要求3至6中任一项所述的过滤除菌工艺，所述待过滤溶液为胶原溶液。

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