CN111714629B - 一种药物组合在制备对pd-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗药物中的应用 - Google Patents

一种药物组合在制备对pd-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物组合在制备对PD‑1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗药物中的应用，具体是PD‑1抗体联合LY2874455在制备治疗染色体11q13.3区段扩增肿瘤的药物中的应用。所述晚期实体瘤包括食管鳞癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈鳞癌或膀胱癌等。本发明的抗PD‑1抗体和LY2874455联合用药方案，可以针对染色体11q13.3区段扩增的对PD‑1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤，相比于单药治疗，显著抑制肿瘤生长，使得对PD‑1抗体无效的患者能从该组合疗法中获益。

Description

一种药物组合在制备对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的治疗 药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及PD-1抗体联合LY2874455在制备治疗对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤的药物中的应用，所述对PD-1抗体免疫治疗不敏感肿瘤具体是指对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤。
背景技术
免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，PD-1(programmed cell death protein1)是一种常见的免疫治疗靶点。PD-1是一种主要表达于T细胞、B细胞、单核细胞和NK细胞表面的免疫抑制性受体，PD-1被激活后可一直肿瘤抗原特异性T 细胞活化，促进肿瘤免疫逃逸。PD-1抗体可通过竞争性结合PD-1，解除该通路的免疫抑制作用，恢复T细胞的抗肿瘤免疫。PD-1抗体属于免疫检查点抑制剂，能够激活自身的免疫系统攻击肿瘤，达到治疗癌症的目的。
免疫治疗在多种实体瘤的治疗中均获得一定进展。当仍有相当一部分肿瘤患者对免疫治疗不敏感。研究表明，肿瘤组织中免疫细胞的浸润程度可一定程度反映免疫治疗的效果。肿瘤微环境中免疫细胞浸润较多的肿瘤称为“热肿瘤”，反之则称为“冷肿瘤”。冷肿瘤的患者在使用PD-1抗体治疗后肿瘤内部的免疫细胞浸润增加不明显，是导致免疫治疗失败的重要原因。因此，如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是本领域亟需解决的问题。
随着精准医学的发展，现已发现多种基因/特定片段标志物能够影响药物疗效。因此，从基因层面开发针对对PD-1抗体治疗具有原发性耐药的肿瘤的治疗方案值得深入研究。
发明内容
本发明旨在解决现有部分肿瘤患者对PD-1抗体免疫治疗不敏感的问题，提供一种对PD-1抗体治疗有原发性耐药的肿瘤的针对性治疗方案。我们研究显示，染色体11q13.3区段扩增的患者对PD-1抗体治疗原发性耐药，有效率特别低，所述染色体11q13.3区段扩增发生在15％的乳腺癌，10％的头颈部鳞癌以及5％的膀胱癌，干预染色体11q13.3区段扩增有望逆转PD-1抗体的耐药。
本发明的目的是提供一种针对对PD-1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤的联合治疗方案，具体是针对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤患者，使用PD-1抗体联合 LY2874455的治疗方案，使得一些对PD-1抗体无效的患者能从该组合疗法中获益。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明首先针对染色体11q13.3区段内的关键驱动基因FGF3、FGF4、FGF19 构建了稳定过表达对应鼠源基因Fgf3、Fgf4、Fgf15的鼠源肿瘤细胞系MC38。将其注射至免疫力健全的C57BL/6J小鼠皮下构建皮下成瘤模型。当肿瘤生长至一定大小时，分别对对照组以及过表达组的小鼠给予鼠源PD-1抗体治疗或对照 IgG治疗，结果显示对照组PD-1抗体治疗效果显著，而过表达Fgf3/4/15组的治疗效果相对较差，其中Fgf15治疗组与Fgf15的IgG组肿瘤体积无显著性差异(附图2)。该结果提示染色体11q13.3区段扩增确实能够引起PD-1抗体耐药，且 FGF19(小鼠中同源基因为Fgf15)为其中最关键的基因。
因此，我们接着在Fgf15过表达的肿瘤模型中探索抗PD-1抗体联合 LY2874455对染色体11q13.3区段扩增肿瘤的治疗效果。LY2874455是一种小分子抑制剂，可同时抑制FGF3、FGF4、FGF19及下游通路。结果显示NC组中， LY2874455无显著抑制肿瘤作用，PD-1单药有一定抑制作用，而联合效果优于 PD-1抗体单用效果。而Fgf15过表达组中，PD-1抗体单用无抑制肿瘤效果，而 LY2874455有一定的抑制肿瘤效果，PD-1抗体与LY2874455联合效果优于 LY2874455单药组。该结果说明，针对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤患者，PD-1 抗体联合LY2874455是更优选的治疗方案。
综上，本发明首先通过动物实验证明染色体11q13.3区段中Fgf15为最主要的影响PD-1抗体疗效的基因，接着通过在Fgf15过表达的肿瘤中使用PD-1抗体与LY2874455联合的组合疗法，证明PD-1抗体联合LY2874455是针对染色体 11q13.3区段扩增的肿瘤患者更优选的治疗方案。
通过上述研究显示，针对染色体11q13.3区段扩增的肿瘤患者，PD-1抗体联合LY2874455是更优选的治疗方案：抗PD-1抗体联合LY2874455，改善PD-1 抗体单药的有效率。特别地，对于PD-1抗体单药无效的患者，亦可采用该组合疗法，患者仍有可能从中获益。
因此，本发明要求保护PD-1抗体联合LY2874455在制备肿瘤治疗药物中的应用。
优选地，所述肿瘤是指对PD-1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤。
更优选地，所述肿瘤是指染色体11q13区段扩增的晚期实体瘤。
更优选地，所述染色体11q13区段扩增是指所述染色体11q13.3区段扩增。
更优选地，所述染色体11q13.3区段扩增包括FGF3基因扩增、FGF4基因扩增和/或FGF15基因扩增。
另外，所述晚期实体瘤包括食管鳞癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈鳞癌或膀胱癌等。
另外，上述治疗药物的PD-1抗体包括但不限于特瑞普利单抗(toripalimab)，以PD-1为靶点的各种不同抑制剂也应在本发明的保护范围之内；同时，与 LY2874455结构相似的抑制剂也应在本发明的保护范围之内。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新的指导免疫治疗的组合疗法，将LY2874455和抗PD-1 抗体联合用药，可以针对染色体11q13.3区段扩增的对PD-1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤，相比于PD-1抗体单药治疗，显著抑制肿瘤生长，能够增加染色体 11q13.3区段扩增的晚期实体瘤患者免疫治疗的有效率，使得对PD-1抗体无效的患者能从该组合疗法中获益，所述晚期实体瘤包括食管鳞癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈鳞癌或膀胱癌等。
附图说明
图1.过表达染色体11q13.3区段关键驱动基因的肿瘤对PD-1抗体治疗耐药。
图2.PD-1抗体和LY2874455具有联合治疗作用。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明所提及的染色体11q13.3区段的序列如下网址所示： http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks？db＝hg38&lastVirtModeType＝default&lastVirtModeExtraState＝&virtModeType＝default&virtMode＝0&nonVirtPosition＝&posit ion＝chr11％3A63600001-77400000&hgsid＝712552427_WKvRg8jrja1R3tX6OZeMuXVdu4qF
实施例1 染色体11q13.3区段内的关键驱动基因Fgf3、Fgf4、Fgf15对PD-1抗体治疗的影响
1、实验材料：
(1)肿瘤细胞系：本实验采用了免疫治疗基础研究中使用的经典小鼠肿瘤细胞系MC38。
(2)实验用鼠：C57BL/6J小鼠。
(3)药物：鼠源PD-1抗体，克隆号G4C2。
(4)慢病毒转染系统：鼠源Fgf3、Fgf4、Fgf15的过表达慢病毒以及对照空载体病毒。
2、实验分组：
分别将过表达空载体的肿瘤细胞以及分别过表达鼠源Fgf3、Fgf4、Fgf15的肿瘤细胞在C57BL/6J小鼠皮下成瘤，各自分为两组：
(1)对照组：给予IgG对照治疗；
(2)治疗组：给予鼠源PD-1抗体治疗。
3、实验步骤：
(1)构建稳定过表达鼠源Fgf3、Fgf4、Fgf15的细胞系
培养鼠源结直肠癌细胞系MC38，取对数期生长的细胞铺6孔板，当细胞生长至30％～40％时，转染过表达鼠源Fgf3、Fgf4、Fgf15的慢病毒，12小时之后更换正常培养基，48小时后开始用嘌呤霉素筛选，1周后获得稳定过表达Fgf3、 Fgf4、Fgf15的细胞株。
(2)构建皮下成瘤模型并给予免疫治疗
将5×105个MC38细胞系注射至C57BL/6J小鼠皮下构建成瘤模型。在第6、 9、12天分别给予IgG治疗和PD-1抗体治疗，剂量均为250μg，每隔3天测量一次肿瘤大小，计算肿瘤体积，肿瘤体积的计算公式为长×宽×宽/2。当有肿瘤生长至2000mm3时，达到伦理终点。
4、结果描述：
结果显示，过表达空载体的NC组PD-1抗体单药使用有效，而过表达 Fgf3/4/15组的治疗效果相对较差，而且其中Fgf15治疗组与Fgf15的IgG组肿瘤体积无显著性差异(图2)。说明染色体11q13.3区段中关键的PD-1抗体耐药基因为Fgf15。
实施例2 PD-1抗体和LY2874455对Fgf15过表的肿瘤具有联合治疗作用
1、实验材料：
(1)肿瘤细胞系：同实施例1。
(2)实验用鼠：同实施例1。
(3)药物：鼠源PD-1抗体，克隆号G4C2；LY2874455。
(4)慢病毒转染系统：鼠源Fgf15的过表达慢病毒以及对照空载体病毒。
2、实验分组：
分别将过表达空载体的肿瘤细胞以及过表达鼠源Fgf15的肿瘤细胞在 C57BL/6J小鼠皮下成瘤，各自分为4组：
(1)对照组：给予IgG对照治疗；
(2)治疗组1：给予鼠源PD-1抗体治疗；
(2)治疗组2：给予LY2874455治疗；
(2)治疗组3：给予鼠源PD-1抗体联合LY2874455治疗；
3、实验步骤：
(1)构建稳定过表达鼠源Fgf15的细胞系：同实施例1。
(2)构建皮下成瘤模型并给予免疫治疗
将5×105个MC38细胞系注射至C57BL/6J小鼠皮下构建成瘤模型。在第6、 9、12天分别给予IgG治疗和PD-1抗体治疗，剂量均为250μg；在第6天开始给予LY2874455治疗，每天一次。每隔3天测量一次肿瘤大小，计算肿瘤体积，肿瘤体积的计算公式为长×宽×宽/2。当有肿瘤生长至2000mm3时，达到伦理终点。对小鼠实时安乐死，解剖出肿瘤组织并称重。
4、结果描述：
治疗结果显示，NC组中PD-1抗体单药使用有效，且PD-1抗体和LY2874455 联合效果优于PD-1抗体单用效果。而当我们通过基因编辑(过表达Fgf15)使得PD-1抗体单药治疗无效时，PD-1抗体与和LY2874455联合仍有治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.PD-1抗体联合小分子抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂是指LY2874455；所述肿瘤是指对PD-1抗体免疫治疗不敏感的肿瘤；所述肿瘤是指染色体11q13.3区段扩增的晚期实体瘤；所述晚期实体瘤为结直肠癌。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述染色体11q13.3区段扩增包括FGF3基因扩增、FGF4基因扩增和/或FGF15基因扩增。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述PD-1抗体包括但不限于特瑞普利单抗（toripalimab）。
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