CN111714478B - 丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用。丙本发明为制备治疗BPD的药物提供了一个新的靶点，将丙酸钠应用到BPD相关的药物开发过程中，以制备更好的治疗BPD的方法。本发明为目前治疗BPD的药物提供了全新的思路，拓宽了治疗BPD药物的选择领域，为治疗BPD提供一种新的手段和途径。

Description

丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用。
背景技术
支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一种与早产相关的慢性肺病，发病率为5％-68％，是极早产婴儿及极低出生体重儿最常见及最严重的慢性呼吸系统疾病。BPD的发病涉及产前(母亲绒毛膜羊膜炎，先兆子痫)及产后(机械通气，氧毒性，脓毒血症等)多重因素的影响，以肺部结构异常，包括肺泡简化(较少的次级隔及肺泡)及肺血管新生异常(畸形的血管和毛细血管)为特征。
肺部慢性炎症及氧化应激引起的肺微血管新生异常是BPD发病的关键因素。已有研究发现早产肺暴露于高氧中可通过产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS)而直接损伤肺。血管新生是肺发育最重要的过程之一。氧化应激可损害肺血管生成，导致BPD的发生。血管新生受多种生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)刺激，研究发现与非BPD患儿相比，BPD患儿肺血管发育紊乱，VEGF水平明显降低。抗氧化剂的治疗有助于改善新生儿氧化性肺损伤。然而，目前临床常用的抗氧化药物(如：超氧化物歧化酶、过氧化物酶、维生素C和维生素E等)临床使用效果不佳，此类患儿长期患病的风险增加。显然寻找新的药物治疗靶点和新的治疗手段是一项非常急迫的工作。
丙酸(propionate)是未消化吸收的碳水化合物经结肠细菌发酵的主要产物之一。研究发现与早产儿乳汁相比，足月乳汁中的丙酸浓度明显升高。目前尚未有研究报道丙酸在制备抗BPD中的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为现有的制备治疗BPD药物的技术领域提供一种新的途径，提供丙酸钠(Sodium propionate)在制备治疗BPD药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用。
本发明的有益效果是：丙酸钠可改善BPD肺泡发育阻滞及肺血管新生异常。本发明为制备治疗BPD的药物提供了一个新的靶点，将丙酸钠应用到BPD相关的药物开发过程中，以制备更好的治疗BPD的方法。本发明为目前治疗BPD的药物提供了全新的思路，拓宽了治疗BPD药物的选择领域，也为该技术领域的发展作出了贡献。
研究表明，脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的BPD小鼠腹腔注射丙酸钠后，肺重量/体重及心脏重量/体重比值降低；肺组织炎性因子(IL-1β，IL-6及TNFα)表达降低，抗氧化基因(SOD1，SOD2，Gclm及Txn)表达升高；肺组织肺泡数量增加，平均内衬间隔缩短，并且血管新生显著改善，表明丙酸钠可通过抑制炎症及氧化应激显著改善BPD发病时的肺泡发育阻滞及肺血管发育异常，是治疗BPD的有效靶点，可作为新的抗BPD药物进行开发，为治疗BPD提供一种新的手段和途径。
附图说明
图1：丙酸钠减轻BPD小鼠肺水肿和心肌肥大，分别以肺指数(肺重量/体重)和心脏指数(心脏重量/体重)为指标的示意图。
图2：丙酸钠缓解BPD小鼠肺组织炎症，以促炎因子(IL-1β，IL-6及TNFα)mRNA的表达为指标的示意图。
图3：丙酸钠减轻BPD小鼠氧化应激，分别以小鼠血清及肺组织超氧化物歧化酶(SOD)的活性、肺组织抗氧化基因(SOD1，SOD2，Gclm及Txn)mRNA的表达为指标的示意图。
图4：丙酸钠改善BPD小鼠肺泡发育，以HE染色中肺泡数量及平均内衬间隔为指标的示意图。
图5：丙酸钠促进BPD小鼠肺血管发育，以血管内皮生长因子VEGFA和VEGFR2的mRNA表达为指标的示意图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1 BPD模型的制作：
将新生5天的小鼠随机分成三组：
(1)生理盐水组(Saline)：为正常对照组，小鼠每天腹腔注射生理盐水直至实验结束。
(2)BPD小鼠组(LPS)：腹腔单次注射脂多糖(LPS)后每天腹腔注射生理盐水直至实验结束。
(3)BPD-丙酸钠组(LPS+SP)：腹腔单次注射脂多糖(LPS)，2小时之后再腹腔注射SP，之后每天腹腔注射SP直至实验结束。
BPD模型的制作方法：利用新生5天小鼠腹腔注射脂多糖模拟BPD模型，这也是目前公认的制作BPD小鼠的方法。具体方法为新生5天小鼠腹腔单次注射LPS(1mg/kg)，正常对照组注射生理盐水(Saline)作为对照。
实施例2 RNA提取及Real-time PCR
采用Trizol(Life Technologies)法提取肺组织RNA，具体操作按说明书进行。利用紫外分光光度计检测RNA的含量，根据在260nm和280nm处的吸光比值，检测RNA纯度。纯RNA的OD260/OD280比值应接近2.0(可靠范围在1.9-2.1之间)。取1μg总RNA，加2μl 5×PrimeScript RT Master Mix(Takara)，用去离子水补至10μl进行逆转录，合成cDNA；Real-time PCR按如下所列引物，采用设定程序进行。
Mouse-IL-β:
Forward CAAGGAGAACCAAGCAACGA
Reverse TTTCATTACACAGGACAGGTATAGA
Mouse-IL-6:
Forward ACTTCCATCCAGTTGCCTTCTTGG
Reverse TTAAGCCTCCGATTGTGAAGTG
Mouse-TNF-α:
Forward AGGTTCTCTTCAAGGGACAA
Reverse GACTTTCTCCTGGTATGAGATAG
Mouse VEGF A:
Forward CTGCCGTCCGATTGAGACC
Reverse CCCCTCCTTGTACCACTGTC
Mouse VEGFR2:
Forward TTTGGCAAATACAACCCTTCAGA
Reverse GCAGAAGATACTGTCACCACC
Mouse-SOD1:
Forward AACCAGTTGTGTTGTCAGGAC
Reverse CCACCATGTTTCTTAGAGTGAGG
Mouse-SOD2:
Forward CAGACCTGCCTTACGACTATGG
Reverse CTCGGTGGCGTTGAGATTGTT
Mouse-Gclm:
Forward AGGAGCTTCGGGACTGTATCC
Reverse GGGACATGGTGCATTCCAAAA
Mouse-Txn:
Forward CATGCCGACCTTCCAGTTTTA
Reverse TTTCCTTGTTAGCACCGGAGA
Mouse GAPDH:
Forward CCTCGTCCCGTAGACAAAATG
Reverse TCTCCACTTTGCCACTGCAA
实施例3肺组织及血清超氧化物歧化酶(SOD)活性
超氧化物歧化酶是活性氧清除系统中第一个发挥作用的抗氧化酶，可清除生物体内超氧阴离子自由基，有效抵抗氧自由基对机体的伤害。利用超氧化物歧化酶测定试剂盒(南京建成公司)测定血清及肺组织SOD活性。
实施例4肺组织病理损伤检测
先用4％多聚甲醛浸泡小鼠肺组织进行固定，用浓度从70％到100％的梯度酒精脱水，脱水完成后用100％二甲苯进行组织透明，之后放入蜡缸浸蜡，再包埋组织，进行石蜡切片。利用HE染色试剂盒(南京建成公司)染色后，通过显微镜观察拍照。
实验结果如附图1至4中所示：
(1)丙酸钠抑制BPD小鼠肺指数及心脏指数。
LPS刺激诱导的BPD小鼠肺指数及心脏指数升高，表明此时小鼠出现肺水肿及心肌肥大；而小鼠腹腔注射丙酸钠后，肺指数及心脏指数明显降低，表明丙酸钠对肺水肿及心肌肥大的改善作用(见图1)。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本数为6。P＜0.05为有统计学差异。*与Saline相比，P<0.05；***与Saline相比，P<0.001；##与LPS相比，P<0.01；###与LPS相比，P<0.001。
(2)丙酸钠减轻BPD小鼠肺组织炎症。
促炎细胞因子IL-1β，IL-6和TNFα是预测BPD的重要的生物标志物。LPS刺激诱导的BPD小鼠肺组织中促炎细胞因子IL-1β，IL-6和TNFα显著升高，丙酸钠明显降低BPD小鼠肺组织促炎细胞因子的表达，提示丙酸钠可以缓解BPD小鼠肺组织炎症(见图2)。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本数为6。P＜0.05为有统计学差异。*与Saline相比，P<0.05；***与Saline相比，P<0.001；#与LPS相比，P<0.05；###与LPS相比，P<0.001。
(3)丙酸钠改善BPD小鼠氧化应激。
超氧化物歧化酶是活性氧清除系统中第一个发挥作用的抗氧化酶，可清除生物体内超氧阴离子自由基，有效抵抗氧自由基对机体的伤害。LPS刺激诱导的BPD小鼠血清及肺组织中SOD活性明显降低，同时肺组织中抗氧化基因(SOD1，SOD2，Gclm及Txn)的表达明显减少，丙酸钠显著增强SOD的活性，同时促进抗氧化基因的表达，表明丙酸钠可改善BPD小鼠氧化应激(见图3)。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本数为6。P＜0.05为有统计学差异。*与Saline相比，P<0.05；**与Saline相比，P<0.01；#与LPS相比，P<0.05；##与LPS相比，P<0.01。
(4)丙酸钠改善BPD小鼠肺泡发育。
LPS刺激后小鼠肺泡体积明显增大、数量减少，平均内衬间隔增大，丙酸钠可改善这些病例改变，表现为肺泡数量增多，平均内衬间隔缩小，表明丙酸钠可改善BPD小鼠肺泡化阻滞(见图4)。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本数为6。P＜0.05为有统计学差异。***与Saline相比，P<0.001；##与LPS相比，P<0.01；###与LPS相比，P<0.001。
(5)丙酸钠促进BPD小鼠肺血管发育
VEGFA在血管内皮细胞中显示出特异性活性，是血管新生的特异性生长因子，VEGFA通过与VEGFR2相互作用介导VEGF依赖性血管新生。丙酸钠可显著促进BPD小鼠肺组织VEGFA和VEGFR2的mRNA表达，表明丙酸钠促进BPD小鼠肺血管新生(见图5)。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本数为6。*与Saline相比，P<0.05；**与Saline相比，P<0.01；##与LPS相比，P<0.01；###与LPS相比，P<0.001。

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1.丙酸钠在制备治疗支气管肺发育不良药物中的应用。
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