CN111712300A - 动态变化介质中的超声聚焦 - Google Patents

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Abstract

在靶区域产生和保持超声聚焦的各种方法包括配置控制器以使具有多个换能器元件的换能器发射治疗超声脉冲；使换能器将聚焦超声脉冲发射至靶区域并在其中产生声反射器；测量来自声反射器的聚焦超声脉冲的反射；至少部分地基于所测量的反射，调节与一个或多个换能器元件相关联的参数值，以保持和/或改善靶区域处的超声聚焦。

Description

动态变化介质中的超声聚焦
相关申请
本申请要求2017年12月11日提交的美国专利申请No.15/837,365的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及用于超声聚焦的系统和方法，更具体地，涉及利用声学特性可以动态改变的介质进行聚焦。
背景技术
聚焦超声(即，频率大于约20千赫兹的声波)可用于对患者体内身体组织进行成像或治疗性处理。例如，超声波可用于涉及切除肿瘤的应用中，从而消除了对侵入式手术、靶向给药、血脑屏障控制、凝块溶解和其他外科手术的需要。在肿瘤切除期间，压电陶瓷换能器放置在患者体外，但紧邻待切除的组织(即，靶)。换能器将电子驱动信号转换成机械振动，从而产生声波的发射。换能器可以制成一定的几何形状并与其他的这类换能器一起布置，使得它们发射的超声能量共同在对应于靶组织区域(或在靶组织区域内)的“聚焦区”处形成聚焦波束。可选地或另外地，单个换能器可以由多个单独驱动的换能器元件形成，换能器元件的相位可以各自独立地控制。这种“相控阵”换能器有助于通过调节换能器之间的相对相位将聚焦区引导到不同的位置。如本文所用，术语“元件”表示阵列中的单个换能器或单个换能器的可独立驱动的部分。磁共振成像(MRI)可用于使患者和靶可视化，从而引导超声波束。
超声外科手术的非侵入性对于治疗脑肿瘤特别有吸引力。但是人类颅骨一直是超声治疗临床实现的障碍。经颅超声手术的障碍包括由颅骨形状、密度和声速的不规则性引起的强衰减和失真，这会破坏聚焦和/或降低空间上配准所接收的诊断信息的能力。
为了克服由人类颅骨引起的这些困难，一种常规方法是测量由超声波束穿过颅骨而引起的相移，然后调节超声参数以解决至少部分由颅骨引起的像差。例如，一种微创方法使用接收探针，该探针设计用于将导管插入大脑，以测量由颅骨引起的振幅和相位失真。但是插入导管仍然需要手术，这会很痛苦并且有造成感染的风险。
另一种完全无创的替代方法是使用X射线计算机断层扫描(CT)成像而不是接收探头来预测由颅骨引起的电波畸变。但是，实际上，仅相对相位的计算可能也不精确，无法实现高质量的聚焦。例如，当将超声波聚焦到大脑中以治疗肿瘤时，声路径上的颅骨可能会导致无法容易确定的像差。在这种情况下，通常在治疗之前进行聚焦程序，在该程序中，在靶标处或靶标附近产生超声聚焦，(使用例如热成像或声辐射力成像(ARFI))测量聚焦的质量，并利用实验反馈来调节换能器元件的相位，以获得足够好的聚焦质量。
然而，该聚焦程序可能需要大量时间，这可能使其不切实际或至少给患者带来不便。另外，该程序本身会改变声学特性，并使补偿工作更加复杂。特别地，在该程序中，超声能量不可避免地会沉积到位于靶标和换能器之间的介入组织(例如，皮质和骨髓)中；因此，超声能量将不可避免地沉积在靶标和换能器之间，这可能会导致介入组织的温度升高，进而改变其声学特性。因此，由介入组织引起的波衰减和畸变会随着超声治疗的进行而变化，从而降低超声聚焦的质量。
因此，在超声手术期间需要可靠且准确的方法来聚焦超声束并保持高质量的超声聚焦。
发明内容
本发明提供了用于在超声程序之前和/或期间自动将穿过具有不规则结构、形状、密度和/或厚度的组织(例如人颅骨)的超声束聚焦到靶区域的系统和方法。为了便于参考，下面的描述仅涉及超声治疗程序；然而，应该理解，相同的方法通常也适用于超声成像程序。此外，尽管本文中的描述仅指穿过人颅骨的超声束，但是结合各种实施例描述的自动聚焦方法可以应用于确定由人体任何部位(例如肋骨)引起的束像差，从而实现调节换能器参数值 (例如，相移和/或幅度)以补偿束像差。
在各种实施例中，在超声治疗之前的自动聚焦程序是通过使用由施用系统肠胃外引入的微泡来实现的。因为微泡封装了气体，所以气泡表面可以共同形成超声反射器。通过分析来自微泡的反射，可以确定由被穿过的组织引起的束像差；因此，可以调节换能器参数值 (例如，相移和/或幅度)来补偿束像差，从而建立位于适当靶区域处的高质量聚焦。另外，通过对来自微泡反射的超声波的测量和调节的迭代循环，可以可靠地在靶区域保持高质量聚焦。
使用由施用系统引入的微泡可以有利地实现从低功率超声波获取聚焦辅助反射。其结果是，该方法避免了可能由于施加高功率超声波而对靶区域和/或非靶区域造成的不期望的损坏。在一些实施例中，在进行超声程序之前，利用由超声波产生的微泡执行自动聚焦。尽管通常需要使用高功率超声波来产生微泡，但是由于自动聚焦过程可能相对短暂(例如，在数毫秒或更短的时间内发生)，因此由自动聚焦过程引起的对靶组织和/或非靶组织的加热可以最小化。另外，使用由超声波产生的微泡通过免除对微泡施用系统的需要而有利地降低了系统的复杂性。
在超声治疗期间，可以周期性地(例如，每5秒)停止超声发射以执行自动聚焦，从而确保及时地识别和补偿由于治疗本身导致的被穿过组织的声学特性的变化。例如，可以采用具有增大功率的一系列短超声脉冲(例如，具有3毫秒的持续时间)来识别空化阈值范围(cavitation threshold regime)，在该空化阈值范围中，超声作用导致产生稳定的低能量微泡振荡(也称为稳定空化)，而不会产生明显的临床影响(即在靶区域和/或非靶区域没有或者有有限的在采用其他方法时会由空化引起的温度升高)。然后，换能器可以在所识别的空化阈值范围内的功率水平将超声能量发射至微泡；然后可以如上所述分析来自微泡的反射以进行自动聚焦。或者，施用系统可在治疗过程中将低剂量微泡引入靶区域；该低剂量微泡可能会对靶/非靶组织产生临床上不显著的影响，同时会提供足够的来自微泡的反射以进行自动聚焦。因此，可以在整个治疗过程中确保在靶区域的聚焦质量。另外，因为自动聚焦过程相对较短暂，所以由自动聚焦引起的治疗中断可能不会显著影响治疗时间和/或效率。
在一些实施例中，执行自动聚焦而不中断治疗。例如，换能器元件可以产生具有多个工作频率的超声波；这些频率中的一个可以用于治疗，另一个(多个)可用于自动聚焦。附加地或可替代地，可以将换能器阵列划分为多个子区域，其可以被分别控制；一些子区域可以连续执行治疗，而其他子区域可以被激活以发射具有与治疗脉冲的频率不同的频率的自动聚焦脉冲。
在各种实施例中，用于自动聚焦的超声波频率不同于(例如，低于)用于治疗的超声波频率。这可能导致使用较低频率检测到的介入组织的像差变化与在施加更高频超声波的超声治疗期间的实际像差变化不同。因此，可以建立物理模型和/或查找表并将其用于将在较低频率下测量的像差变化转换或映射为在较高频率下的像差变化。基于在较高治疗频率处获得的像差变化，可以调节超声参数值(例如，幅度和/或相移)以补偿该变化，从而在靶区域 101处产生高质量的聚焦以进行治疗。
另外地或可替代地，物理模型可以基于介入组织中的温度变化来预测介入组织的像差变化。同样，然后可以基于所预测的像差变化来调节超声参数值以对其进行补偿。
在各种实施例中，换能器可以在治疗之前将低功率超声波发射到介入组织(例如，颅骨)并接收从其反射的波。基于所检测到的反射，可以获得与介入组织相关联的信息(比如相位差)。该信息可以用作治疗之前介入组织的基线信息。在治疗过程中，换能器可以周期性地将低功率超声波发射到介入组织并接收从其反射的波；同样，基于反射，可以获得与介入组织相关联的信息(例如，相位差)。在一种实施方式中，将在治疗期间测量的信息与在治疗之前测量的基线信息进行比较；然后可以根据比较结果确定介入组织的声音响应的变化。因此，可以调节超声参数值以补偿该变化。
因此，在一个方面，本发明涉及一种用于在靶区域产生超声聚焦的系统。在各种实施例中，该系统包括具有多个换能器元件的超声换能器；和控制器，其被配置为(a)使换能器向靶区域发射一系列治疗超声脉冲；(b)使换能器向靶区域发射聚焦超声脉冲并在其中产生声反射器；(c)测量来自声反射器的聚焦超声脉冲的反射；(d)至少部分地基于所测量的反射，调节与一个或多个换能器元件相关联的参数值；(e)利用经调节的参数值使换能器元件产生超声束。所述参数值包括驱动换能器元件的信号的频率、相位和/或幅度。在一个实施方案中，该系统进一步包括用于检测来自声反射器的反射的检测器装置。附加地或可替代地，所述控制器可以进一步被配置成使换能器元件测量来自声反射器的反射。在一些实施例中，所述系统包括用于检测声反射器的产生的成像器和/或检测器装置。
在各种实施例中，聚焦超声脉冲具有与治疗脉冲不同的本构参数值(例如，功率、频率和/或脉冲形状)。例如，聚焦超声脉冲的频率可以低于治疗脉冲的频率。另外，所述控制器可以进一步被配置为将与在聚焦超声脉冲频率处测量的反射相关联的信息转换为在治疗脉冲频率处的对应信息。此外，所述控制器可以被配置为至少部分地基于所存储的物理模型和/或根据经验建立的所存储的查找表对信息进行计算转换。在一些实施例中，聚焦超声脉冲的第一部分具有上升的功率。所述控制器被配置为(i)至少部分地基于聚焦超声脉冲的第一部分的所测量的反射来确定空化阈值功率范围；(ii)使换能器发射聚焦超声脉冲的第二部分。在一种实施方式中，聚焦超声脉冲的第二部分的功率在空化阈值功率范围内。
所述控制器可以进一步被配置成在声反射器消散和/或被驱逐到靶区域外部之后使换能器恢复治疗脉冲的发射。另外，所述控制器可以被配置为(i)使换能器产生具有声辐射力的第二聚焦；(ii)使用声辐射力将声反射器驱逐到靶区域之外。在各种实施例中，所述控制器还被配置为使换能器向位于换能器和靶区域之间的介入组织发射低功率超声脉冲；(ii) 测量来自介入组织的低功率超声脉冲的反射；(iii)至少部分地基于所测量的来自介入组织的反射，调节与换能器元件相关联的参数值。
在一些实施例中，所述系统包括用于检测靶区域处的温度的温度检测装置(例如，磁共振成像装置)。所述控制器还被配置为至少部分地基于所检测的温度调节与换能器元件相关联的参数值。另外，所述控制器还可以被配置为在使换能器使用经调节的参数值恢复治疗脉冲的发射之前执行动作，包括：(f)基于经调节的参数值，向声反射器发射更新的聚焦超声脉冲；和(g)重复(i)测量来自声反射器的反射，(ii)调节与换能器元件相关的参数值，以及(iii)向声反射器发射更新的聚焦超声脉冲，直到满足停止条件。所述停止条件可以包括当前测量的反射与先前测量的反射之间的相位差低于阈值；和/或迭代次数超过预定极限。
在各种实施例中，所述控制器还被配置为在引起将聚焦脉冲发射到靶区域之前暂时中止治疗脉冲的发射。另外，所述控制器被配置为使用经调节的参数值使换能器恢复治疗脉冲的发射。在一个实施方式中，所述控制器进一步被配置为至少部分地基于经调节的参数值终止治疗超声脉冲的发射。此外，可以在治疗脉冲的发射期间将聚焦脉冲发射到所述靶。在一些实施例中，至少一些换能器元件被配置为同时发射治疗脉冲和聚焦脉冲。此外，所述超声换能器可包括多个子区域，每个子区域具有多个换能器元件；控制器可以被配置为使换能器的不同子区域发射治疗脉冲和聚焦脉冲。
如本文所用，术语“基本上”是指峰值强度的±10％，在一些实施例中，±5％。在整个说明书中，对“一个示例”、“一示例”、“一个实施例”或“一实施例”的引用是指结合该示例所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明技术方案的至少一个示例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个示例中”、“在一示例中”、“一个实施例”或“一实施例”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、例程、步骤或特性可以在本发明技术方案的一个或多个示例中以任何合适方式组合。本文提供的标题仅是为了方便起见，并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或含义。
附图说明
在附图中，不同视图中相同的参考标记通常代表相同的部件。而且，附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在下文描述中，参考以下附图描述本发明的各种实施例，其中：
图1示出了根据各种实施例的聚焦超声系统；
图2描绘了根据各种实施例的被传递到位于换能器聚焦区组织中的微泡中的超声束；
图3A示出了根据各种实施例的在超声治疗之前和期间执行的自动聚焦程序；
图3B-3E描绘了根据各种实施例的在自动聚焦程序中使用的超声脉冲的各种配置；
图3F描绘了根据各种实施例的超声频率与介入组织的像差变化之间的关系；
图4A-4C示出了根据各种实施例的用于执行自动聚焦程序以及测量位于换能器与靶标之间的介入组织的超声反射的方法；
图5A-5C描绘了根据各种实施例的执行自动聚焦方法的换能器元件的各种配置；
图6A和6B是流程图，分别示出了根据各种实施例的在治疗之前和期间执行的超声自动聚焦方法。
具体实施方式
图1示出了用于穿过颅骨将超声聚焦到靶区域101上的示例性超声治疗系统100。然而，本领域普通技术人员将理解，本文描述的超声系统100可以应用于人体的任何部分。在各种实施例中，系统100包括换能器元件104的相控阵列102、驱动相控阵列102的波束形成器106、与波束形成器106通信的控制器108，以及向波束形成器106提供输入电子信号的频率发生器110。
阵列102可以具有适合于将其放置在颅骨的表面上或除颅骨之外的身体部分上的弯曲(例如，球形或抛物线形)形状，或者可以包括一个或多个平面或其它形状的部分。其尺寸可根据应用在毫米和数十厘米之间变化。阵列102的换能器元件104可以是压电陶瓷元件，并且可以安装在硅橡胶或任何其它适于阻尼元件104之间的机械连接的材料中。也可以使用压电复合材料，或通常任何能够将电能转换成声能的材料。为了确保向换能器元件104传递最大的功率，元件104可以配置为用于50Ω的电谐振，匹配输入连接器阻抗。
换能器阵列102连接到波束形成器106，波束形成器106驱动各个换能器元件104，使得它们共同产生聚焦的超声波束或场。对于n个换能器元件，波束形成器106可以包含n个驱动器电路，每个电路包括放大器118和相位延迟电路120或者由放大器118和相位延迟电路120组成；驱动电路驱动换能器元件104中的一个。波束形成器106从频率发生器110 接收射频(RF)输入信号，通常在0.1MHz至1.0MHz的范围内，频率发生器110可以是例如可从斯坦福研究系统(Stanford Research Systems)获得的DS345型发生器。对于波束形成器106的n个放大器118和延迟电路120，输入信号可以分成n个通道。在一些实施例中，频率发生器110与波束形成器106集成在一起。射频发生器110和波束形成器106被配置为以相同的频率但是不同的相位和/或不同的幅度来驱动换能器阵列102的各个换能器元件104。
所述波束形成器106施加的放大或衰减因子α1-αn和相移a1-an用于通过不均匀组织 (例如，患者的颅骨)将超声能量传输和聚焦到靶区域(例如，患者大脑中的区域)。通过调节放大因子和/或相移，可以在靶区域处形成聚焦区的期望形状和强度。
可以使用控制器108计算放大因子和相移，控制器108可以通过软件、硬件、固件、硬接线或上述任何组合来提供计算功能。例如，控制器108可以以常规方式并且在没有过度实验的情况下利用用软件编程的通用或专用数字数据处理器，以确定要换能器元件104的频率、相移和/或放大因子。在某些实施例中，控制器计算是基于关于颅骨的特征(例如，结构、厚度、密度等)的信息以及它们对声能传播的影响。在各种实施例中，这类信息从成像器122 获得，比如磁共振成像(MRI)装置、电子计算机断层扫描(CT)装置、正电子发射计算机断层扫描(PET)装置、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)装置，或超声检查装置。成像器122可以提供一组二维图像，该二维图像适合于重建颅骨的三维图像，从中可以推断出厚度和密度；或者，图像采集可以是三维的。此外，可以在成像器122中、在控制器108中或在单独的设备中实现图像处理功能。
可以在本发明的范围内以各种方式对系统100进行修改。例如，对于诊断应用，系统还可以包括检测器设备124，其测量发射或反射的超声波，并且可以将其接收的信号提供给控制器108以进行进一步处理。反射和发射信号还可为确定用于波束形成器106的相位和幅度调节的相移和/或放大因子或反馈提供替代或附加来源。系统100可以包含定位器，用于相对于患者的颅骨布置换能器元件104的阵列102。为了将超声治疗应用于除脑之外的身体部位，换能器阵列102可采用不同的(例如，圆柱形)形状。在一些实施例中，换能器元件104可移动地且可旋转地安装，提供可利用的机械自由度以改善聚焦特性。这种可移动的换能器可以通过传统致动器进行调节，传统致动器可以由控制器108的部件或单独的机械控制器驱动。
另外，系统100还可包括施用系统126，该施用系统126用于将微泡引入患者体内，以辅助超声波在靶区域101处的自动聚焦。例如，微泡可以以液滴的形式引入，所述液滴随后以充气气泡的形式蒸发，或者夹带另一种合适的物质，比如常规的超声造影剂。由于将气体封装在其中，微泡可充当超声波的反射器，并且来自微泡的反射可用于获取有关靶区域101 的聚焦特性的信息。合适的施用系统的实例在与本文同时提交的名称为“ControllingDelivery of Therapeutic Agent in Microbubble-Enhanced Ultrasound Procedures(控制微泡增强的超声程序中治疗剂的递送)”的美国专利申请中有所描述，其内容通过引用并入本文。
参考图2，在一些实施例中，在将微泡202施用到靶区域101中(和/或在靶区域附近)之后，控制器108激活换能器元件104，以将超声波发射到微泡202。可以使用检测器装置124和/或换能器元件104测量来自所施用的微泡202的超声反射，然后将得到的信号发送到控制器108。然后控制器108可以分析接收信号以获得与反射波束相关联的信息，例如幅度和/或相位。在一个实施例中，控制器108将所测量的反射的相位
Figure BDA0002575183380000071
与所发射的波的相位
Figure BDA0002575183380000072
进行比较，确定两者之间的差
Figure BDA0002575183380000073
并且根据该差值操作换能器元件104；这在本文中被称为“自动聚焦”。例如，控制器108可以使每个换能器元件104将具有所确定的相位差
Figure BDA0002575183380000074
的相移的另一超声波束发射到微泡202，并测量由此产生的反射。同样，可以将反射的超声波和发射的超声波之间的相位差设置为下一次超声的相位值校正。可以迭代执行该过程，直到反射波和发射波之间的相位差低于阈值(例如10°)为止，这表明超声束以所需的聚焦特性(例如具有所需的形状和/或进行热处理的最佳功率)聚焦在靶区域101上。当满足其他条件时，可以终止相移调节程序。例如，当已经执行了太多次迭代(例如，超过20次)或者两次连续迭代之间的差值太小(例如，
Figure BDA0002575183380000081
)时，可以终止相移调节。
因此，使用从施用系统126施用的微泡，可以在超声治疗程序之前和开始时在靶区域101处可靠且准确地产生具有期望特性的聚焦。另外，由于微泡是预先形成并被注入患者体内的，因此低功率超声波就足以从其获取反射。因此，这种自动聚焦方法避免了由于使用高功率超声而对靶和/或非靶区域造成的不期望的损坏。
附加地或替代地，可以利用由超声波产生的微泡执行自动聚焦程序。例如，再次参考图2，控制器108可以使波束形成器106在强度阈值之上向换能器元件104提供驱动信号，从而使得由换能器元件104发出的声能在组织中包含的液体中产生微泡202。由传播的超声波产生负压或者当被加热的液体破裂并充入气体/蒸汽时，可以形成微泡。在美国专利申请第 62/366,200号(PCT申请号PCT/IB2017/000990)中提供了确定在聚焦区域中产生微泡所必需的超声波的强度和/或相移的方法，其全部公开内容通过引用并入本文。
通常，需要高功率超声波(即，高于微泡生成的阈值水平)来生成微泡。但是，由于自动聚焦程序相对短暂(例如，发生在几毫秒或更短的持续时间内)，并且组织的热响应不是即时的(例如，声能沉积和组织温度升高之间存在时滞)，由用于产生微泡的高功率超声波导致的靶和/或非靶组织的温度升高可以足够小，以至于在临床上可忽略不计或至少可以接受(例如，小于预定阈值)。另外，可以使用成像器122、超声检测器装置124和/或其他合适的装置实时监视微泡202的形成以及靶和/或非靶区域的状况，从而及时识别出对靶/非靶区域的损伤并且因此将损伤最小化。此外，利用超声波产生微泡可以通过免去对施用系统126 的需求来有利地降低系统复杂性。
在各种实施例中，在聚焦程序完成之后，延迟第一治疗超声发射以实现微泡202至少部分地消散和/或坍塌，从而避免由于空化而对非靶组织造成损伤。如果在聚焦过程中引入超声造影剂以形成微泡，则可以使治疗被延后，直到所产生的微泡基本坍塌，或者至少直到由其引起的增强超声能量吸收最小化为止。替代地或附加地，控制器108可以使波束形成器 106向换能器元件104提供驱动信号，以在微泡位置处产生聚焦(例如，点聚焦、线聚焦或任何合适的聚焦形状)，从而驱逐微泡离开靶区域101。例如，美国专利申请号15/265,204提供了将微泡从一个位置驱逐到另一位置的方法，其内容通过引用整体并入本文。
在各种实施例中，在微泡202消散和/或被驱离靶区域101之后，控制器108基于在自动聚焦程序中确定的参数值来激活换能器元件104以对靶区域101进行治疗。在治疗期间，超声能量可以沉积到位于靶和换能器之间的介入组织(例如，颅骨)中；这可以引起介入组织的声学特性发生变化。其结果是，由介入组织引起的超声波衰减和畸变会随着治疗的进行而变化，从而使得在治疗之前执行的自动聚焦程序中基于未被加热的介入组织确定的超声参数值不再产生具有所需特性的聚焦。
为了解决这一问题，参考图3A，在各种实施例中，超声治疗被周期性地暂停(例如，每5秒)，以执行自动聚焦程序，从而确保及时地识别出遍历组织(the traversing tissue)的声学特性变化并对此进行补偿。参考图3B，在一个实施例中，通过将一系列短超声脉冲302(例如，具有3毫秒的持续时间)发射到靶区域101来执行治疗期间的自动聚焦程序。所述一系列脉冲302中的第一脉冲304可以与在超声治疗之前执行的自动聚焦程序中使用的具有相同功率。由于遍历组织的声学特性变化，足以在聚焦区域(在靶区域101处或附近)产生微泡的功率可能会不同。因此，参考图3C，在一些实施例中，增加超声脉冲302的功率以识别空化阈值范围，在该空化阈值范围下，超声波的功率引起具有有限的稳定空化并且不会形成云的微泡的产生。例如，在脉冲306处，超声开始在组织中形成微泡。在脉冲308-312 处，超声功率使微泡具有温和稳定的空化，该空化对组织具有不显著、可接受的或期望的临床效果。可以从由成像器122监视的靶/非靶组织的温度和/或由检测器装置124检测到的微泡的声响应来推断该条件。例如，如果例如靶/非靶区域中的温度升高低于预定阈值和/或来自微泡的声信号幅度低于预定阈值，则可以认为空化对组织的影响是轻度的。在脉冲314处，微泡可形成具有稳定空化或瞬时空化的云，其对组织造成临床上显著的影响(例如，靶/非靶组织的温度升高高于预定阈值和/或来自微泡的声信号幅度高于预定阈值)。给定该响应曲线，可以将空化阈值范围316识别为具有脉冲306和脉冲312的功率之间的功率范围。
一旦识别出空化阈值范围316，操作换能器102产生在范围316中的功率水平的超声以进行自动聚焦。例如，可以发射具有脉冲310的功率的超声波以产生微泡；之后，如上所述，可以检测和分析来自微泡的超声反射以进行自动聚焦。或者，施用系统126可在治疗过程中将低剂量微泡引入靶区域；该低剂量微泡可能会对靶/非靶组织产生临床上不显著的影响，同时会提供足够的来自微泡的反射以进行自动聚焦。同样，在自动聚焦程序结束并且微泡消散和/或被驱离靶区域101之后，可以恢复超声治疗。在一个实施例中，恢复的超声发射具有基于在治疗暂停期间执行的自动聚焦程序而更新的换能器参数值。因此，使用低功率超声波产生微泡并在超声治疗期间周期性地执行自动聚焦程序可以确保在整个治疗过程中聚焦保持所需的质量，虽然介入组织的声学特性会发生变化。另外，由于自动聚焦程序相对较短暂(例如，小于100毫秒)，自动聚焦程序所对治疗时间和/或效率的影响并不显著。
通常，自动聚焦程序中使用的超声波形状和频率与治疗程序中使用的超声波的形状和频率相同。但这并非一定需要如此。例如，参考图3D，可以将阻尼小并且具有窄带宽的超声波322应用于治疗，而将高阻尼的并且具有宽带宽的超声波324用于自动聚焦。或者，可以使用波322进行自动聚焦，而使用波324进行治疗。此外，参考图3E，用于自动聚焦的超声脉冲326的频率可以低于用于治疗的超声脉冲328的频率。因为较长的脉冲周期意味着需要更多的时间从溶解在组织中的气体产生微泡，所以施加低频超声脉冲可以有利地增加促使微泡在组织中形成和/或空化的可能性。在一些实施例中，将在当前自动聚焦程序中来自微泡的超声反射(例如，在图3A中的时间t2处)与在先前自动聚焦程序中获得的反射(例如，在图3A中的时间t1处)进行比较；基于该比较，可以确定在t1和t2期间执行的超声治疗导致的介入组织的像差变化和/或穿过介入组织的波束透射变化。在一种实施方式中，对超声参数值(例如，幅度和/或相位)进行更新以补偿所确定的波束像差/透射变化。
使用较低频率检测到的像差变化可以与在施加较高频率时在超声治疗期间发生的实际像差变化相同或不同。在一些实施例中，在自动聚焦和治疗程序之前建立将在较低频率的像差变化转换为在较高频率的像差变化的物理模型。然后可以利用在较高治疗频率下的像差变化更新治疗期间的超声参数值。在一个实施例中，按如下过程建立物理模型。首先，基于几何布置(例如，介入组织相对于靶区域101和/或换能器102的相对位置和/或方向)获得从换能器元件104到靶区域101的预测波束路径。此外，物理模型可以包括参数，比如沿着波束路径的材料特性(例如，在较低频率和较高频率或声速的组织能量吸收)。可以使用如上所述的成像器122和/或其它合适的设备来收集材料特性。例如，如果介入组织是患者的颅骨，CT成像可用于提取颅骨的解剖学特征(例如，颅骨厚度、颅骨层、局部骨密度和/或方向或几何特征，包括相对于表面区域或近似曲率的法线)。例如，在美国专利公开号2010/0179425中描述了创建颅骨的局部几何模型或映射的方法，其全部公开内容通过引用并入本文。此外，可以使用可在颅骨的微观结构水平量化的指标来表征颅骨的结构不均匀性；所述指标基于在使用成像器122获取的图像中测量的颅骨密度来确定。在美国专利公开No.2016/0184026中描述了合适的方法，其全部公开内容通过引用并入本文。
基于所预测的介入组织的波束路径和材料特性，可以使用物理模型来分析通过介入组织的声波路径。使用物理模型，可以执行模拟以预测颅骨在各种温度下如何反射和/或吸收具有不同频率的超声能量。因此，物理模型可以用于推导出将一个频率(例如，较低的自动聚焦频率)的像差变化与另一频率(例如，较高的治疗频率)的像差变化相关联的传递函数。
替代地或附加地，可以基于在自动聚焦和治疗程序之前从相同或不同患者接收的反射波，凭经验确定将较低频率的像差变化映射到较高频率的传递函数或查找表。在一些实施例中，像差变化取决于频率。例如，参考图3F，当频率从220kHz到660kHz增加3倍时，像差变化也可以从1/9rad增加到1/3rad。该线性关系可用于像差转换，特别是当变化很小(例如，小于1rad)时。
在一些实施例中，物理模型基于温度变化来预测介入组织的像差变化。例如，通过分析沿波束路径的介入组织的材料特性以及该材料特性对温度变化的响应，所述物理模型可以预测介入组织的声学特性的变化，从而预测与之相关联的束像差的变化。在这种情况下，所述物理模型可以预测在治疗频率下的像差变化，因此无需在不同频率之间进行转换。同样，在获得了由于治疗的温度升高引起的像差变化之后，控制器108可以调节超声参数值以对其进行补偿。
可以使用成像器122和/或其他合适的装置测量介入组织中的温度变化。例如，MR温度测定法(或MR热成像)可以提供定量监测体内温度的非侵入性手段。关于测量靶组织温度的详细方法可以在美国专利号8,368,401和9,289,154中找到，其全部公开内容通过引用并入本文。在一些实施例中，使用物理模型估计介入组织的温度。例如，该物理模型可以分析通过介入组织的声路径，执行热模拟以估计介入组织如何反射和/或吸收不同量的能量以及具有不同的加热曲线，并在之后预测介入组织中的温度分布。
在各种实施例中，在治疗之前，换能器102将低功率超声波发射到介入组织(例如，颅骨)并接收从其反射的波。然后控制器108分析所测量的反射信号，获得关于由介入组织产生的超声波的发射和反射的信息(诸如相位差)。提供该信息作为与介入组织相关的基线信息。该基线信息可以与在治疗之前执行的自动聚焦程序中测量的像差一起存储在存储器中。在超声治疗期间，换能器102可以周期性地向介入组织发射低功率超声并接收从其反射的波。然后控制器108可以分析所接收的反射，获得与介入组织相关联的信息(例如，相位差)，将该信息与基线信息进行比较，并且确定它们之间的差异。这种差异可以提供关于由治疗引起的介入组织的像差变化的补充或修正信息。同样，然后可以基于所述各相位差的差异(或者，在一些实施例中，连同在自动聚焦程序中测量的像差变化)来调节超声参数值，以在靶区域101产生高质量聚焦。发射
来自介入组织的反射的测量可以在治疗期间与自动聚焦程序同步。例如，参考图4A，在中止治疗超声402之后，可以在自动聚焦程序406之前执行来自介入组织的反射的测量404。或者，可以在自动聚焦过程406之后执行测量404(图4B)。在一些实施例中，来自介入组织的反射的测量404是独立于自动聚焦程序并且与自动聚焦程序不同步执行的(图 4C)。另外，在当前测量中(例如，在时间t1)获得的所述相位差可以单独存储在存储器中，或者与在各个自动聚焦程序中(例如，在时间t2)测量的像差变化一起存储在存储器中。可以将在后续测量(例如，在时间t3)中获得的相位差与先前测量(例如，在时间t1)或基线测量(例如，在时间t0)中的相位差进行比较，以确定两者之间的差异。这种差异可以提供关于由治疗引起的介入组织的像差变化的补充或修正信息。基于所确定的差异，然后可以调节超声参数值，以在靶区域101保持聚焦质量。在一些实施例中，所确定的差异在预定阈值之上，这表明可能已经发生与安全有关的问题(例如，颅骨特性可能已经发生了超过安全水平的变化)。在这种情况下，超声治疗可以终止或中止。
在一些实施例中，执行自动聚焦而不中断治疗。例如，换能器元件可以产生具有多个工作频率的超声波，其中一个工作频率被优化用于治疗，而另一个工作频率可以被用于自动聚焦。同样，自动聚焦频率通常低于治疗频率，因为更长的脉冲周期可能会增加产生微泡的可能性。在一些实施例中，可以利用一个以上的频率进行自动聚焦。例如，可以将具有低频率f1的超声波发射到所述靶，引起微泡产生；随后，如上所述，可以将具有更高频率f2(f2> f1)的波发射到所述靶，促进自动聚焦。频率f1和f2可以不同于(例如，低于)治疗频率f3。因为自行生成的微泡(即通过施加频率为f1的波产生的气泡)通常会更快地消散和/或坍塌(例如，在少于3秒的时间内)，所以对靶区域没有(或者至少是有限的)微泡空化影响。通过这种方式，换能器元件104可以在治疗期间将具有多个频率的超声波连续地发射到靶区域，并且元件104和/或检测器装置124可以连续地或周期性地(例如，每5秒)被激活，接收来自微泡的超声反射。可以使用任何合适的模拟或数字滤波器对所接收的反射进行滤波，提取具有自动聚焦频率(例如，f2)的信号。随后，控制器108可以分析所提取的信号，获得与介入组织相关联的信息(例如，相移)，将该信息与基线信息进行比较，确定它们之间的差异。同样的，这种差异可以提供关于由治疗引起的介入组织的像差变化的补充或修正信息。然后可以调节换能器参数值(例如，相移和/或幅度)以补偿像差。用于制造和配置换能器以提供多个工作频率的系统和方法在例如美国专利公开号2016/0114193中有所描述，其全部公开内容通过引用并入本文。
另外地或可替代地，可以通过将换能器阵列划分为可以单独控制的多个子区域而在治疗期间执行自动聚焦而不中断自动聚焦；某些子区域可以连续地发射用于治疗的波，而其他子区域可以发射具有与用于自动聚焦的治疗脉冲不同(例如，低于)频率的波，如下文进一步所述。
来自介入组织的反射可以由检测器装置124检测。或者，换能器元件104可以同时具有发射和检测能力。例如，参考图5A，每个单独的换能器元件可以在将超声信号发射到介入组织和/或微泡与接收从介入组织和/或微泡反射的超声信号之间切换。在一个实施例中，所有换能器元件104可以基本上同时将超声发射到介入组织/微泡，随后从介入组织/微泡接收回波信号。
参考图5B，在一种实施方式中，可以将换能器阵列分成多个子区域502；每个子区域502包括换能器元件104的一维或二维阵列(即，行或矩阵)，或者由换能器元件104 的一维或二维阵列(即，行或矩阵)组成。所述子区域502可以是可单独控制的，即，它们各自能够(i)以与其他子区域502的频率、幅度和/或相位无关的频率、幅度和/或相位发射超声波；和/或(ii)测量从微泡和/或介入组织反射的波。在一个实施例中，为子区域502分配彼此不同的频率、幅度和/或相位，并且一次激活一个，以向微泡和/或介入组织发射超声波并接收来自微泡和/或介入组织的反射。另外，如上所述，可以利用该配置执行自动聚焦而不中断治疗。例如，一些子区域502可以连续地将治疗脉冲发射到靶以进行治疗，而其他子区域502可以发射具有与用于自动聚焦的治疗脉冲不同(例如，低于)频率的脉冲。可以基于例如在治疗期间被破坏的组织的位置来固定或改变用于执行自动聚焦和治疗的子区域的选择。参考图5C，在另一个实施例中，换能器阵列被分成发射区域504和接收区域506；发射区域504中的换能器元件发射超声波，而接收区域506中的换能器元件接收被反射的波。然后将所接收的被反射的波发送到控制器108以进行分析。所述发射区域504和接收区域506 可以在换能器阵列的各个位置处以不同的模式和形状配置。
图6A和6B是流程图，分别示出了根据各种实施例的在治疗之前和期间执行的超声自动聚焦方法。在第一准备步骤602中，在执行超声治疗之前，产生微泡和/或将微泡施用到靶区域中。在第二准备步骤604中，将超声从换能器元件104发射到微泡，并测量来自微泡的反射。在第三准备步骤606中，分析所测量的反射，确定在靶区域处是否创建具有期望聚焦特性的聚焦区。如果创建了，则换能器元件基于当前换能器参数值(例如，频率、相移和/或幅度)发射超声波，启动对靶的治疗(步骤608)。如果未创建，则基于所测量的反射波确定换能器元件的新参数值集合(步骤610)，超声元件应用新的值集合，将波引导至微泡。然后重复步骤604、606、610，直到在靶区域处实现期望的聚焦特性。在每次迭代中，可以将超声波发射到与先前的迭代中相同或不同的微泡；其结果是，两次迭代中所收到的反射可以来自相同或不同的微泡。因此，尽管存在不均匀的介入组织，该方法能实现超声束在治疗之前自动聚焦在靶区域。在一些实施例中，换能器将低功率超声波发射到介入组织(例如，颅骨)并接收从其反射的波(步骤612)。然后分析波反射，获得关于超声波和介入组织的信息(例如，相位差)(步骤614)。该信息可以可选地存储在存储器中，并且作为介入组织的基线信息提供(步骤616)。
在治疗期间，可以周期性地(例如，每5秒)暂停治疗性超声波发射(步骤618) 以执行自动聚焦。例如，可以将一系列短超声脉冲(每个超声脉冲例如具有3毫秒的持续时间)发射到靶区域101(步骤620)。但是，暂停治疗不是必需的。如上所述，可以例如通过使用能够发射各种频率的波的换能器元件和/或通过将换能器阵列划分为多个子区域来执行自动聚焦而不中断治疗。聚焦超声脉冲的功率、频率和形状可以与治疗超声脉冲/波的功率、频率和形状相同或不同。在一种实施方式中，提高超声脉冲的功率以识别空化阈值范围，在该范围超声处理引起微泡产生和微泡稳定空化而不产生显著的临床影响(即，对靶和/或非靶区域没有损伤或仅有有限的损伤)(步骤622)。将具有在所识别的空化阈值范围内的功率水平的超声波发射到微泡，并且测量和分析来自微泡的反射(步骤624)。在一些实施例中，利用施用系统126将低剂量微泡引入靶区域；该低剂量微泡可以使发射到其上的超声脉冲被反射。基于反射，更新换能器元件的参数值，以在治疗期间在靶区域处产生具有期望质量的聚焦(步骤626)。在一些实施例中，换能器还周期性地将低功率超声波发射到介入组织并接收从其反射的波(步骤628)；基于反射，可以确定与介入组织相关联的信息(例如，相位差)(步骤630)。然后可以将该相位差与在步骤614中在治疗之前获得的信息进行比较 (步骤632)。基于比较，可以调节超声参数以进行自动聚焦。同样，如果相位差高于预定阈值，则可能已经发生了与安全相关的问题；因此，超声治疗可以终止或中止。
控制器108可以包括所有必要的硬件组件和/或软件模块，以自动执行上述某些功能(例如，被反射的信号的分析、所测量的相位与发射的相位的比较，和/或相位/幅度的调节)。因此，可以自动执行本文所述的自动聚焦方法。作为替代，被反射的信号的分析和/或相位/ 幅度的调节可以部分由用户手动执行，以创建高质量的超声聚焦。
本领域的普通技术人员将理解，上述自动聚焦方法的若干变化是可能的，并且因此在本发明的保护范围内。例如，如本文所述，为了利用空化气泡来执行自动聚焦，可以不需要激活大多数换能器元件104，并且在每次超声处理中激活的换能器元件的数量可以变化。另外，可以使用常规的双频方法替代地产生微泡202，即，如上所述的，以一个频率递送超声束以在聚焦区域中产生微泡202，然后以另一频率递送超声束以启动自动聚焦方法。本领域的技术人员还将理解，利用微泡202将超声束自动聚焦在靶区域的任何变化都在本发明的保护范围内。
另外，应当注意，尽管本文描述的自动聚焦程序利用微泡来反射超声波，但是可以使用其他方法来反射超声波。例如，施用系统126可以在治疗之前和/或过程中将由各种液态全氟化碳试剂组成的乳液和/或液滴施用至靶区域。开始的聚焦超声波脉冲的施加可以使液滴蒸发成微泡，后续的聚焦超声波脉冲的施加可以被微泡反射。如上所述，可以检测并分析反射以进行自动聚焦。
通常，用于执行超声束自动聚焦的功能(包括分析来自微泡/介入组织的反射信号，确定换能器元件的新参数值和/或如上所述调节超声操作)，不论是否集成在成像器的控制器中和/或超声系统中，或由单独的外部控制器提供，都可以构造为以硬件、软件或两者的组合实现的一个或多个模块。对于其中功能作为一个或多个软件程序提供的实施例，所述程序可以用许多高级语言中的任何一种来编写，例如PYTHON、JAVA、C、C++、C#、BASIC、各种脚本语言和/或HTML。另外，软件可以用指向驻留在靶计算机(例如，控制器)上的微处理器的汇编语言来实现；例如，如果软件配置为在IBM PC或PC克隆上运行，则可以用 Intel80x86汇编语言实现。所述软件可以实施在制品上，包括但不限于软盘、闪存盘、硬盘、光盘、磁带、PROM、EPROM、EEPROM、现场可编程门阵列或CD-ROM。可以使用例如一个或多个FPGA、CPLD或ASIC处理器来实现使用硬件电路的实施例。
另外，这里使用的术语“控制器”广泛地包括用于执行如上所述的任何功能的所有必要的硬件组件和/或软件模块；所述控制器可以包括多个硬件组件和/或软件模块，并且功能可以在不同的组件和/或模块之间传播。
以上描述了本发明的某些实施例。然而，明确指出，本发明不限于这些实施例；相反，对本文明确描述的内容的添加和修改也包括在本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种在靶区域产生超声聚焦的系统，所述系统包括：
包括多个换能器元件的超声换能器；和
控制器，其被配置为：
(a)使换能器向靶区域发射一系列治疗超声脉冲；
(b)使换能器向靶区域发射聚焦超声脉冲并在其中产生声反射器；
(c)测量来自声反射器的聚焦超声脉冲的反射；
(d)至少部分地基于所测量的反射，调节与至少一个换能器元件相关联的参数值；以及
(e)利用经调节的参数值使所述换能器元件中的至少一个换能器产生超声波束。
2.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于检测来自声反射器的反射的检测器装置。
3.根据权利要求1所述的系统，进一步包括成像器或检测器装置中的至少一个，用于检测所述声反射器的产生。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器进一步被配置成使换能器元件测量来自声反射器的反射。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述聚焦超声脉冲具有与治疗脉冲不同的本构参数值。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述本构参数包括功率、频率或脉冲形状中的至少一个。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述聚焦超声脉冲的频率低于治疗脉冲的频率。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为将与在聚焦超声脉冲频率处所测量的反射相关联的信息转换为在治疗脉冲频率处的对应信息。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为至少部分地基于所存储的物理模型计算转换所述信息。
10.根据权利要求8所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为至少部分地基于经验建立的所存储的查找表计算转换所述信息。
11.根据权利要求6所述的系统，其中所述聚焦超声脉冲的第一部分具有上升的功率。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为：
(i)至少部分地基于聚焦超声脉冲第一部分的所测量的反射确定空化阈值功率范围；以及
(ii)使换能器发射聚焦超声脉冲的第二部分，
其中，所述聚焦超声脉冲的第二部分的功率在空化阈值功率范围内。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为在声反射器消散和/或被驱逐到靶区域外部之后使换能器恢复治疗脉冲的发射。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为：
(i)使换能器产生具有声辐射力的第二聚焦；以及
(ii)使用声辐射力将声反射器驱逐到靶区域外部。
15.根据权利要求1所述的系统，其中所述参数值包括驱动至少一个换能器元件的信号的频率、相位或幅度中的至少一个。
16.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为：
(i)使换能器向位于换能器和靶区域之间的介入组织发射低功率超声脉冲；
(ii)测量来自介入组织的低功率超声脉冲的反射；以及
(iii)至少部分地基于来自介入组织的所测量的反射，调节与至少一个换能器元件相关联的参数值。
17.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于检测靶区域温度的温度检测装置。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为至少部分地基于所检测的温度调节与至少一个换能器元件相关联的参数值。
19.根据权利要求17所述的系统，其中所述温度检测装置包括磁共振成像装置。
20.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为在利用经调节的参数值使换能器恢复治疗脉冲的发射之前执行动作，所述动作包括：
(f)基于经调节的参数值，向声反射器发射更新的聚焦超声脉冲；以及
(g)重复(i)测量来自声反射器的反射，(ii)调节与至少一个换能器元件相关联的参数值，以及(iii)将更新的聚焦超声脉冲发射到声反射器，直到满足停止条件。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述停止条件由以下中的一个或多个组成：
当前测量的反射和先前测量的反射之间的相位差低于阈值；或者
迭代次数超过预定限制。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为在将聚焦脉冲发射至靶区域之前，暂时中止所述治疗脉冲的发射。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为利用经调节的参数值使换能器恢复治疗脉冲的发射。
24.根据权利要求22所述的系统，其中所述控制器进一步被配置为至少部分地基于经调节的参数值终止治疗超声脉冲的发射。
25.根据权利要求1所述的系统，其中在治疗脉冲发射期间将聚焦脉冲发射至靶。
26.根据权利要求1所述的系统，其中至少一些所述换能器元件被配置为同时发射治疗脉冲和聚焦脉冲。
27.根据权利要求1所述的系统，其中所述超声换能器包括多个子区域，每个子区域包括多个换能器元件，所述控制器进一步被配置为使换能器的不同子区域发射治疗脉冲和聚焦脉冲。
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