CN111686312B - 一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用材料表面抗菌修饰层的制备方法及应用，具体公开了一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法，该方法将模拟抗菌肽的β‑多肽聚合物直接或间接固定到医用材料的表面。β‑多肽聚合物克服了抗菌肽容易被蛋白酶水解、结构不稳定、价格昂贵的突出缺点。而且该方法结合低温等离子体技术，可以获得抗菌活性优异、无溶血活性、细胞毒性低、稳定性高的医用材料表面修饰层，该修饰层对于革兰氏阴性和阳性菌株有广谱活性，且对耐药菌也有很好的抗菌效果，在生物医用材料领域，应用潜力巨大。

Description

一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法及应用，具体地，涉及一种基于低温等离子技术的表面经β-多肽聚合物抗菌处理的医用材料以及其抗菌化处理方法。
背景技术
生物医用材料主要是指可植入人体的结构材料，由于近年来生物材料的发展迅速，其对于医学治疗的作用也愈发显著，但对于导管、人造血管、心脏起搏器等植入型医疗装置，在植入过程中或者植入过程后很容易引起微生物感染，威胁病人健康，相对于溶液感染，表面感染容易导致生物被膜的形成和高达上千倍的抗生素都不能有效地治疗，而大量抗生素的使用，不但增加了治疗成本，更重要的是，已经造成微生物耐药性形势越发严峻。
因此，本领域亟需开发一种表面具有优异抗菌性能的生物医用材料修饰表面/涂层。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种表面经抗菌修饰层修饰的医用材料及其应用。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种表面经抗菌修饰层修饰的医用材料，所述抗菌修饰层为β-多肽聚合物；所述β-多肽聚合物通过如下一种或多种方式修饰至医用材料基材的表面：
(一)所述医用材料基材通过活性氧基团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物修饰在上述医用材料表面；
(二)所述医用材料基材通过溴代或氨基与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面；
(三)所述医用材料基材通过功能化官能团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面。
在另一优选例中，所述活性氧基团为含氧官能团和/或氧自由基。
在另一优选例中，所述含氧官能团包括：羟基、羧基、环氧基、醛基等。
在另一优选例中，所述功能化官能团为卤原子、环氧基团、烯烃基团或炔基基团。
在另一优选例中，所述β-多肽聚合物还可以通过如下方式修饰至医用材料基材的表面：所述医用材料基材通过物理吸附，从而将β-多肽聚合物修饰在该医用材料的表面。
在另一优选例中，所述物理吸附为分子间作用力或生物大分子的特异性吸附。
在另一优选例中，所述医用材料基材选自下组：PU(聚氨酯)、PTFE(聚四氟乙烯)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PVC(聚氯乙烯)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)、钛。
本发明第二方面提供了一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
和任选的(i-1)将步骤(i)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与溴化试剂或氨基化试剂进行反应，从而得到表面经溴代或氨基修饰的医用材料；
和任选的(i-2)将步骤(i-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料与功能化小分子进行反应，从而得到表面经功能化官能团修饰的医用材料；
以及
(ii)将前述步骤得到的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面，从而在该医用材料表面形成β-多肽聚合物层。
在另一优选例中，步骤(ii)中，前述步骤得到的医用材料还可以与β-多肽聚合物通过物理吸附，从而将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面。
在另一优选例中，所述物理吸附为分子间作用力或生物大分子的特异性吸附。
在另一优选例中，所述β-多肽聚合物可以是已知的任何一种β-多肽聚合物。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述激发活化是在抽真空后通入氧气的环境下进行。
在另一优选例中，抽真空的真空度范围为0.001-0.2mbar，优选为0.01-0.1mbar。
在另一优选例中，通入氧气的压力为0.25-0.45mbar；优选0.3mbar。
在另一优选例中，通入氧气的时间为2-5min；优选3min。
在另一优选例中，步骤(i)中，激发活化的功率为50-100W；优选70W。
在另一优选例中，步骤(i)中，激发活化的时间为1-10min；优选5min。
在另一优选例中，所述活性氧基团为含氧官能团和/或氧自由基。
在另一优选例中，所述含氧官能团包括：羟基、羧基、环氧基、醛基等。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述溴化试剂为溴仿。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述氨基化试剂为3-氨丙基二乙基硅烷。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述氨基化试剂的反应浓度为0.2％-5％(V/V)，优选为2％(V/V)。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述溴化试剂的反应浓度为5％-20％(V/V)，优选为10％(V/V)。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，与氨基化试剂的反应时间为3-12小时，优选为8小时。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，与溴化试剂的反应时间为6-10h，优选为7h。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述反应在选自下组的溶剂中进行：甲苯、乙腈、丙酮；优选为甲苯。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述功能化小分子的一端与医用材料的表面结合，另一端与β-多肽聚合物结合；其中，与表面结合的一端为氨基、巯基或羟基；与β-多肽聚合物结合的另一端为卤原子、环氧基团、烯烃基团或炔基基团。
与表面结合的一端为形成酰胺键的氨基、形成巯碳键的巯基、或形成酯键的羟基。
与β-多肽聚合物结合的另一端为基于巯基-卤原子亲核取代反应的卤原子、基于巯基-环氧基团的加成反应的环氧基团、或基于巯基-烯基/炔基或叠氮-炔基的加成反应的烯烃基团或炔基基团。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述功能化小分子为一端带有烯烃基团另一端带有N-羟基琥珀酰亚胺的功能化小分子。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述功能化小分子为马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述功能化官能团为卤原子、环氧基团、烯烃基团或炔基基团。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述反应用的溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述功能化小分子的浓度为5-20mg/mL，优选为10mg/mL。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述反应的时间为10-24小时，优选为12小时。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应的时间为6-12小时，优选为10小时。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应结束后，在反应液中加入含有硫代甘油的磷酸盐缓冲液继续反应。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的浓度为10％(V/V)。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的反应时间为4-8小时，优选为6小时。
在另一优选例中，步骤(ii)中，将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面是通过如下一种或多种方式来实现：
a.若是步骤(i)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，则通过该活性氧基团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面；
b.若是步骤(i-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，则通过该溴代或氨基与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面；
c.若是步骤(i-2)得到的表面经功能化官能团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，则通过该功能化官能团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面。
在另一优选例中，所述β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面还可以通过如下方式来实现：通过物理吸附，从而将β-多肽聚合物固定在步骤(i)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料、步骤(i-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料或步骤(i-2)得到的表面经功能化官能团修饰的医用材料的表面。
在另一优选例中，所述物理吸附为分子间作用力或生物大分子的特异性吸附。
在另一优选例中，
(a)所述方法包括步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；和
(2)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料；
或
(b)所述方法包括步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与溴化试剂或氨基化试剂进行反应，从而得到表面经溴代或氨基修饰的医用材料；和
(3-1)将步骤(2-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料；
或
(c)所述方法包括步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1a)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与氨基化试剂进行反应，得到表面经氨基修饰的医用材料；
(2-2)将步骤(2-1a)得到的表面经氨基修饰的医用材料与一端带有烯烃基团另一端带有N-羟基琥珀酰亚胺的功能化小分子进行反应，从而得到表面经烯烃官能团修饰的医用材料；和
(3-2)将步骤(2-2)得到的表面经烯烃官能团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料。
在另一优选例中，在进行步骤(i)或(1)之前，所述医用材料基材经过预处理，所述预处理包括步骤：将医用材料基材依次用吐温、去离子水超声清洗，吹干后，得到经预处理的医用材料基材。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料由本发明第二方面所述的制备方法制得。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料的应用，用于制备可植入体内的抗菌医用材料。
在另一优选例中，所述抗菌是指预防、抑制、减少、破坏一种或多种微生物的生长。
在另一优选例中，所述微生物选自下组：细菌、真菌、孢子、寄生虫。
在另一优选例中，所述抗菌是指选择性抑制细菌和真菌。
在另一优选例中，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为PU-Br和PU-Br-P的XPS表面表征。
具体实施方式
经过前期深入的研究，发明人意外发现了一种在医用材料表面有效构建抗菌修饰层的方法，该方法结合低温等离子技术将β-多肽聚合物修饰至医用材料表面，从而在表面有效地构建了抗菌修饰层。该方法仅修饰医用材料表面，不会改变材料(特别是高分子材料)本身的块材特性，并且修饰速度快，对反应物的消耗量小，相对低毒环保。在此基础上，完成了本发明。
本发明所用的医用材料基材种类多样，可以采用在生物医疗领域已得到应用的任何一种基材。例如，包括但不局限于以下组：PU(聚氨酯)、PTFE(聚四氟乙烯)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PVC(聚氯乙烯)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)、聚醚醚酮(PEEK)，钛等。
本发明所述的抗菌修饰层为β-多肽聚合物。本发明所用的β-多肽聚合物可以是已知的任何一种β-多肽聚合物，也可以基于已知的任何一种β-多肽聚合物，并对该聚合物的端基进行改造从而引入可以与表面化学键合的官能团。例如(刘等，抗真菌尼龙-3聚合物的构效关系：鉴定抗白色念珠菌耐药菌株的材料(Structure-Activity Relationshipsamong Antifungal Nylon-3 Polymers：Identification of Materials Active againstDrug-Resistant Strains of Candida albicans)，JACS，2014，136(11)：4333；刘等，通过亚基取代模式调整抗菌聚合物的生物活性谱(Tuningthe Biological Activity Profileof AntibacterialPolymers via Subunit Substitution Pattem)，JACS，2014，136(11)：4410.)。
β-多肽聚合物克服了抗菌肽容易被蛋白酶水解、结构不稳定、价格昂贵的突出缺点；β-多肽聚合物很难被蛋白酶水解，所得抗菌修饰层/涂层稳定性高，而且β-多肽聚合物通过聚合方法合成，价格便宜。
本发明的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料可用于制备可植入体内的抗菌医用材料。本发明所述的抗菌是指预防、抑制、减少、破坏一种或多种微生物(如细菌、真菌、孢子、寄生虫)的生长，而对于哺乳动物细胞无明显活性。优选地选择性抑制细菌和真菌。所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
本发明的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料，由于医用材料基材经过β-多肽聚合物的修饰从而可以获得抗菌性能优异的抗菌表面，具有较好的生物相容性且表面不易使微生物产生耐药性。一方面可有效地降低生物医用材料微生物感染问题的出现，另一方面可抑制或减轻生物医用材料感染状况，可用于解决生物材料和医疗器械等相关材料和器械表面的微生物的感染问题。
本发明的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料的制备方法或本发明的医用材料表面抗菌修饰层的制备方法或本发明的医用材料表面抗菌化修饰方法可以通过以下一种或多种方法实现。
本发明所述方法可以包括如下步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料。
在另一优选例中，在进行步骤(1)之前，所述医用材料基材经过预处理，所述预处理包括如下步骤：医用材料基材依次用吐温、去离子水超声清洗，然后吹干，得到经预处理的对生物医用材料。
在另一优选例中，所述预处理包括如下步骤：用浓度为2％-5％(w/v)吐温(如吐温-20)超声清洗基材20-30min，然后去离子水超声清洗基材3次，每次10min，最后用氮气吹干备用。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述激发活化是在抽真空后通入氧气的环境下进行。
在另一优选例中，抽真空的真空度范围为0.001-0.2mbar，优选为0.01-0.1mbar。
在另一优选例中，通入氧气的压力为0.25-0.45mbar；优选0.3mbar。
在另一优选例中，通入氧气的时间为2-5min；优选3min。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的功率为50-100W；优选70W。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的时间为1-10min；优选5min。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为6-12小时，优选为10小时。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应结束后，在反应液中加入含有硫代甘油的磷酸盐缓冲液继续反应。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的浓度为10％(V/V)。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的反应时间为4-8小时，优选为6小时。
在另一优选例中，在与硫代甘油反应结束后，需要清洗基材并真空干燥。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的β-多肽聚合物末端带有巯基。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应在磷酸盐缓冲液中进行，所述磷酸盐缓冲液为含有10％(V/V)甘油的磷酸盐缓冲溶液。
本发明所述方法可以包括如下步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与溴化试剂或氨基化试剂进行反应，从而得到表面经溴代或氨基修饰的医用材料；
(3-1)将步骤(2-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料。
在另一优选例中，在进行步骤(1)之前，所述医用材料基材经过预处理，所述预处理包括如下步骤：医用材料基材依次用吐温、去离子水超声清洗，然后吹干，得到经预处理的对生物医用材料。
在另一优选例中，所述预处理包括如下步骤：用浓度为2％-5％(w/v)吐温(如吐温-20)超声清洗基材20-30min，然后去离子水超声清洗基材3次，每次10min，最后用氮气吹干备用。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述激发活化是在抽真空后通入氧气的环境下进行。
在另一优选例中，抽真空的真空度范围为0.001-0.2mbar，优选为0.01-0.1mbar。
在另一优选例中，通入氧气的压力为0.25-0.45mbar；优选0.3mbar。
在另一优选例中，通入氧气的时间为2-5min；优选3min。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的功率为50-100W；优选70W。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的时间为1-10min；优选5min。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，所述溴化试剂为溴仿。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，所述氨基化试剂为3-氨丙基二乙基硅烷。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，氨基化试剂的反应浓度为0.2％-5％(V/V)，优选为2％(V/V)。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，溴化试剂的反应浓度为5％-20％(V/V)，优选为10％(V/V)。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，与氨基化试剂反应的时间为3-12小时，优选为8小时。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，与溴化试剂反应的时间为6-10小时，优选为7小时。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，反应在选自下组的溶剂中进行：甲苯、乙腈、丙酮；优选为甲苯。
在另一优选例中，步骤(2-1)中，在反应结束后需要清洗基材并真空干燥。所述真空干燥时间为4-24小时，优选为6小时。
在另一优选例中，步骤(3-1)中，反应时间为6-12小时，优选为10小时。
在另一优选例中，步骤(3-1)中，反应结束后，在反应液中加入含有硫代甘油的磷酸盐缓冲液继续反应。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的浓度为10％(V/V)。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的反应时间为4-8小时，优选为6小时。
在另一优选例中，在与硫代甘油反应结束后，需要清洗基材并真空干燥。
在另一优选例中，步骤(3-1)中，所述的β-多肽聚合物末端带有巯基。
在另一优选例中，步骤(3-1)中，反应在磷酸盐缓冲液中进行，所述磷酸盐缓冲液为含有10％(V/V)甘油的磷酸盐缓冲溶液。
本发明所述方法可以包括如下步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1a)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与氨基化试剂进行反应，得到表面经氨基修饰的医用材料；
(2-2)将步骤(2-1a)得到的表面经氨基修饰的医用材料与一端带有烯烃基团另一端带有N-羟基琥珀酰亚胺的功能化小分子进行反应，从而得到表面经烯烃官能团修饰的医用材料；以及
(3-2)将步骤(2-2)得到的表面经烯烃官能团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料。
在另一优选例中，在进行步骤(1)之前，所述医用材料基材经过预处理，所述预处理包括如下步骤：医用材料基材依次用吐温、去离子水超声清洗，然后吹干，得到经预处理的对生物医用材料。
在另一优选例中，所述预处理包括如下步骤：用浓度为2％-5％(w/v)吐温(如吐温-20)超声清洗基材20-30min，然后去离子水超声清洗基材3次，每次10min，最后用氮气吹干备用。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述激发活化是在抽真空后通入氧气的环境下进行。
在另一优选例中，抽真空的真空度范围为0.001-0.2mbar，优选为0.01-0.1mbar。
在另一优选例中，通入氧气的压力为0.25-0.45mbar；优选0.3mbar。
在另一优选例中，通入氧气的时间为2-5min；优选3min。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的功率为50-100W；优选70W。
在另一优选例中，步骤(1)中，激发活化的时间为1-10min；优选5min。
在另一优选例中，步骤(2-1a)中，所述氨基化试剂为3-氨丙基二乙基硅烷。
在另一优选例中，步骤(2-1a)中，氨基化试剂的反应浓度为0.2％-5％(V/V)，优选为2％(V/V)。
在另一优选例中，步骤(2-1a)中，与氨基化试剂反应的时间为3-12小时，优选为8小时。
在另一优选例中，步骤(2-1a)中，反应在选自下组的溶剂中进行：甲苯、乙腈、丙酮；优选为甲苯。
在另一优选例中，步骤(2-1a)中，在反应结束后需要清洗基材并真空干燥。所述真空干燥时间为4-24小时，优选为6小时。
在另一优选例中，步骤(2-2)中，一端带有烯烃基团另一端带有N-羟基琥珀酰亚胺的功能化小分子为马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯。
在另一优选例中，步骤(2-2)中，所述反应用的溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(2-2)中，所述功能化小分子的浓度为5-20mg/mL，优选为10mg/mL。
在另一优选例中，步骤(2-2)中，反应时间为10-24小时，优选为12小时。
在另一优选例中，步骤(3-2)中，反应时间为6-12小时，优选为10小时。
在另一优选例中，步骤(3-2)中，反应结束后，在反应液中加入含有硫代甘油的磷酸盐缓冲液继续反应。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的浓度为10％(V/V)。
在另一优选例中，所述的硫代甘油的反应时间为4-8小时，优选为6小时。
在另一优选例中，在与硫代甘油反应结束后，需要清洗基材并真空干燥。
在另一优选例中，步骤(3-2)中，所述的β-多肽聚合物末端带有巯基。
在另一优选例中，步骤(3-2)中，反应在磷酸盐缓冲液中进行，所述磷酸盐缓冲液为含有10％(V/V)甘油的磷酸盐缓冲溶液。
本发明的主要优点包括：
本发明提供了一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法或医用材料表面抗菌化修饰方法。
该方法采用β-多肽聚合物来修饰医用材料表面，根据构效分析，通过改变聚合物结构从而进一步构建和优化β-多肽聚合物表面的抗菌等多重功能。优选的β-多肽聚合物不但能够使得被修饰的材料和器械表面获得抗菌功能，有效地避免减少相关的微生物感染问题，延长植入材料的使用时间，又展示出良好的生物相容性，减轻患者的痛苦，同时能够缓解目前由于抗生素滥用而带来的严峻的细菌耐药性问题。该表面对于革兰氏阴性和阳性菌株有广谱活性，而且对耐药菌仍然有很好抗菌效果。而且，β-多肽聚合物克服了抗菌肽容易被蛋白酶水解、结构不稳定、价格昂贵的突出缺点；β-多肽聚合物很难被蛋白酶水解，所得抗菌修饰层/涂层稳定性高，而且β-多肽聚合物通过聚合方法合成，价格便宜。
该方法是基于低温等离子体，使得可固定官能团(如活性氧基团、溴、氨基等)和β-多肽聚合物只出现在材料表面，且不影响材料本身的其他性能。也就是说，该方法具有仅修饰材料表面而不改变材料本身的块材特性的优点。
综上所述，本发明结合低温等离子体激发活化方法采用β-多肽聚合物来修饰医用材料表面既不影响医用材料本身的性能，也不影响修饰物β-多肽聚合物本身的抗菌性能。
这一点是出乎意料之外的，因为现有技术中，将一些代表性的抗菌药修饰到基材表面后导致该抗菌效果大大下降甚至失效。例如，抗菌肽马盖宁-2(Magainin-2)在溶液中有广谱抗菌效果，但修饰到基材表面后对革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌基本没有活性。(参见钱等，宿主防御肽模拟物-β多肽表面具有高效杀菌活性(ACS Appl MaterInterfaces.2018；10：15395-15400))
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
医用材料表面经修饰后，采用XPS进行表面表征。
本文所用的缩写含义如下：
PTFE：聚四氟乙烯
PDMS：聚二甲基硅氧烷
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
PVC：聚氯乙烯
PU：聚氨酯
PEEK：聚醚醚酮
实施例1等离子体制备活性氧修饰的基材表面
用浓度为2％(w/v)吐温-20的水溶液超声清洗空白基材20min，然后去离子水超声清洗基材3次，每次10min，最后用氮气吹干，将基材置于低温等离子体内腔，抽真空后通入氧气，调节真空度，稳定于为0.3mbar，通气2min，之后在70W的功率下，激发5min，得到表面经活性氧(含有羟基、羧基、环氧基、醛基等含氧官能团)修饰的基材，用基材名称-OH表示。
空白基材 产品(表面经活性氧修饰的基材)
PTFE PTFE-OH
PDMS PDMS-OH
PVP PVP-OH
PVC PVC-OH
PU PU-OH
Ti Ti-OH
实施例2制备溴代修饰的基材表面
将实施例1制得的表面经活性氧修饰的基材浸没于10％的溴仿甲苯溶液，室温反应7小时，然后分别使用甲苯、二氯甲烷、甲醇清洗，60度真空干燥6小时，得到表面经溴代修饰的基材，用基材名称-Br表示。
实施例1制得的表面经活性氧修饰的基材 产品(表面经溴代修饰的基材)
PTFE-OH PTFE-Br
PDMS-OH PDMS-Br
PVP-OH PVP-Br
PVC-OH PVC-Br
PU-OH PU-Br
实施例3制备烯烃官能团修饰的基材表面
步骤(1)，氨基官能化表面制备：
将实施例1制得的表面经活性氧修饰的钛基材与体积浓度为2％的3-氨丙基二乙基硅烷的无水甲苯溶液反应8小时，引入活性氨基基团。然后用丙酮、乙醇、去离子水冲洗基材，氮气吹干后置于90度真空干燥器中退火4小时，然后冷却至室温得到表面经氨基修饰的基材，用基材名称-NH2表示。
步骤(2)，烯烃官能团基材表面制备：
将步骤(1)得到的表面经氨基修饰的基材与浓度为10mg/mL的马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯的二氯甲烷溶液反应7个小时，经二氯甲烷、甲醇清洗，真空干燥6个小时，得到表面经烯烃官能团修饰的基材，用基材名称-NH2-A表示。
实施例1制得的表面经活性氧修饰的钛基材 Ti-OH
步骤(1)的产品(表面经氨基修饰的钛基材) Ti-NH<sub>2</sub>
步骤(2)的产品(表面经烯烃官能团修饰的钛基材) Ti-NH<sub>2</sub>-A
实施例4制备β-多肽聚合物修饰的基材表面：
选择一种β-多肽聚合物修饰表面，然后进行抗菌能力示意。该聚合物属于DM-CH系列的HS-(DM0.5CH0.5)18，具体聚合物的合成参见文献：钱等，ACS Appl MaterInterfaces.2018；10：15395-15400。
取1mg/mL含有10％(V/V)甘油的β-多肽聚合物的磷酸盐缓冲溶液100μL，分别滴加于实施例1得到的表面经活性氧修饰的基材表面、实施例2得到的表面经溴代修饰的基材表面以及实施例3得到的表面经烯烃官能团修饰的基材表面，反应10个小时后，继续滴加10％(V/V)硫代甘油的磷酸盐缓冲溶液10μL，反应6个小时，然后用去离子水冲洗基材表面，氮气吹干，分别得到表面经活性氧和聚合物修饰的基材(记为基材名称-OH-P)、表面经溴代和聚合物修饰的基材(记为基材名称-Br-P)和表面经烯烃官能团和聚合物修饰的基材(记为基材名称-NH2-A-P)。其中，例如PU-Br和PU-Br-P的XPS表征如图1所示。
Figure BSA0000180260240000151
Figure BSA0000180260240000161
实施例5基材表面抗菌能力实验
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aUSA300和大肠杆菌E.coli ATCC 25922，分别作为革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株代表。
抗菌实验包括步骤如下：
将菌株在LB液体培养基中过夜培养，控制温度为37℃，转速为150rpm。以4000r/min的转速离心培养好的微生物5min，倒掉上清液，并用pH＝7.0-7.4的无钙镁离子的磷酸盐缓冲溶液稀释菌株，重复操作三次，最终用酶标仪定标，根据OD值，稀释细菌至10^5CFU/mL，获得的菌液用于表面抗菌测试。
取80μL的菌液滴加在上述各种医用材料表面，于37℃控湿培养2.5h。温育结束后，加入1920μL的磷酸盐缓冲溶液超声3min，振荡2min，取50μL溶液涂板，过夜培养后，根据菌落数(C实验样品)判断基材的抗菌能力。未加基材的菌落数作为阴性对照(C阴性对照)，每次实验至少有三个重复样。
Figure BSA0000180260240000162
按照以上方法，分别对空白基材以及实施例4制得的医用材料表面进行抗菌能力测试。
抗菌能力结果如表1和表2所示：
表1
Figure BSA0000180260240000163
Figure BSA0000180260240000171
表2
Figure BSA0000180260240000172
由实验结果可知：基材表面经β-多肽聚合物修饰后，抗菌能力显著提高。
实施例6基材表面溶血实验
以PU基材为例，测试实施例4中一种医用材料(PU-Br-P)表面的溶血活性，包括步骤如下：
将健康的人类全血用TBS缓冲溶液(TBS；10mM TRIS，150mMNaCl，pH 7.2)配成5％的混悬液。取50μL的5％的红细胞混悬液与50μL的TBS缓冲溶液滴加在样品表面，37℃温育1h后在3700rpm离心5min，取上清80μL转移至96孔板，在405nm处读出OD值(A)，每次实验至少有三个重复样。其中，阳性对照：Triton X-100(3.2mg/mL inTBS)；空白对照：TBS。
Figure BSA0000180260240000181
结果显示，空白基材PU表面溶血率为1.54％，经修饰的医用材料(PU-Br-P)表面的溶血率为0.44％，即经低温等离子体技术制备的β-多肽聚合物表面溶血活性低，较好地保证了红细胞形态。
实施例7基材表面成纤维细胞毒性实验
以PU基材为例，测试实施例4中一种医用材料(PU-Br-P)表面对成纤维细胞的可能毒性，步骤如下：
将PU-Br-P置于细胞培养皿中，用0.5ml胰酶将成纤维细胞(NIH 3T3)酶解2-3分钟，待细胞脱落，用3ml DMEM培养基终止酶解，并将成纤维细胞轻轻吹打下来，细胞液在1200rpm下离心4分钟，弃去上清液，加入新的培养基，得到细胞悬液。然后将细胞悬液稀释至1×105细胞/毫升，滴加500μL细胞悬浮液置于PU-Br-P表面，将表面置于37℃培养箱孵育，6h及48h后取出在显微镜下观察细胞的情况。
结果发现，细胞在β-多肽聚合物修饰的PU表面正常粘附和铺展，未发现β多肽聚合物表面有明显细胞毒性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种表面经抗菌修饰层修饰的医用材料，其特征在于，所述抗菌修饰层为β-多肽聚合物；所述β-多肽聚合物通过如下一种或多种方式修饰至医用材料基材的表面：
(一)所述医用材料基材通过溴代与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面；
(二)所述医用材料基材通过功能化官能团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面，所述功能化官能团为环氧基团、烯烃基团或炔基基团；且
所述医用材料基材选自下组：PU、PTFE、PVP、PVC、PDMS或钛。
2.如权利要求1所述的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料，其特征在于，所述医用材料基材选自下组：PU、PTFE、PVP、PVC或PDMS。
3.如权利要求1或2所述的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料，其特征在于，所述β-多肽聚合物为HS-(DM0.5CH0.5)18。
4.一种医用材料表面抗菌修饰层的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
和(i-1)将步骤(i)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与溴化试剂进行反应，从而得到表面经溴代的医用材料；
以及
(ii)将前述步骤得到的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面，从而在该医用材料表面形成β-多肽聚合物层；或
(i)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
和(i-1)将步骤(i)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料与溴化试剂或氨基化试剂进行反应，从而得到表面经溴代或氨基化的医用材料；
和(i-2)将步骤(i-1)得到的表面经溴代或氨基修饰的医用材料与功能化小分子进行反应，从而得到表面经功能化官能团修饰的医用材料；以及
(ii)将前述步骤得到的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面，从而在该医用材料表面形成β-多肽聚合物层。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，将β-多肽聚合物固定至前述步骤得到的医用材料的表面是通过如下一种或多种方式来实现：
a.若是步骤(i-1)得到的表面经溴代的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，则通过该溴代与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面；
b.若是步骤(i-2)得到的表面经功能化官能团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，则通过该功能化官能团与β-多肽聚合物进行反应形成共价键，从而将β-多肽聚合物固定在该医用材料的表面。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
(a)所述方法包括步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与溴化试剂进行反应，从而得到表面经溴代的医用材料；和
(3-1)将步骤(2-1)得到的表面经溴代的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料；
或
(b)所述方法包括步骤：
(1)将医用材料基材置于低温等离子体内，激发活化，从而得到表面经活性氧基团修饰的医用材料；
(2-1a)将步骤(1)得到的表面经活性氧基团修饰的医用材料的表面与氨基化试剂进行反应，得到表面经氨基修饰的医用材料；
(2-2)将步骤(2-1a)得到的表面经氨基修饰的医用材料与一端带有烯烃基团另一端带有N-羟基琥珀酰亚胺的功能化小分子进行反应，从而得到表面经烯烃官能团修饰的医用材料；和
(3-2)将步骤(2-2)得到的表面经烯烃官能团修饰的医用材料与β-多肽聚合物进行反应，将β-多肽聚合物固定至该医用材料表面，从而得到表面经β-多肽聚合物修饰的医用材料。
7.如权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，在进行步骤(i)或(1)之前，所述医用材料基材经过预处理，所述预处理包括步骤：将医用材料基材依次用吐温、去离子水超声清洗，吹干后，得到经预处理的医用材料基材。
8.如权利要求1所述的表面经抗菌修饰层修饰的医用材料的应用，其特征在于，用于制备可植入体内的抗菌医用材料。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗菌是指预防、抑制、减少、破坏一种或多种微生物的生长。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述微生物选自下组：细菌、真菌。
11.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗菌是指选择性抑制细菌和真菌。
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