CN111684098B - 用于控制物理气相沉积金属膜与衬底和表面的粘附的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以受控粘附力在衬底上沉积膜的方法。所述方法包括沉积包含金属的所述膜，其中在达到所述膜对所述衬底的预定粘附力的压力下使用物理气相沉积在所述衬底上沉积所述金属。所述预定粘附力允许在将所述膜粘附到所述衬底上时将所述膜加工成装置，但也允许从所述衬底上移除所述装置。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据第120节要求于2018年2月8日提交的美国专利申请序列号15/892,172的优先权，所述美国专利申请的内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种用于控制沉积在衬底上的膜的粘附力的方法以及使用所述方法制造的装置。
背景技术
电化学传感器通常用于检测或测量如葡萄糖等体内分析物的浓度。通常，在此类分析物感测系统中，分析物(或衍生自其的物质)是电活性的并且在传感器中的电极处产生可检测信号。然后，此信号与生物样品内分析物的存在或浓度相关。在一些常规传感器中，提供了与待测量分析物反应的酶，所述反应的副产物在电极上进行定性或定量。在一种常规葡萄糖传感器中，固定化葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的氧化以形成过氧化氢，然后通过一个或多个电极通过安培测量法(例如电流变化)来进行定量。
各种电化学葡萄糖传感器是多层的，包括处于各种材料的层之上和/或被所述层覆盖的电极。多层传感器具有许多期望特性，包含以下事实：可以通过改变某些设计参数(例如内部层数、层厚度、电极面积和架构等)来定制此类传感器的功能特性。然而，本发明的发明人已经发现，常规传感器中阳极与阴极之间的不期望的相互作用使传感器性能降级。因此，需要降低或防止不希望的阴极-阳极相互作用的传感器制造方法和电极结构，从而改善传感器性能。本公开满足了此需要。
发明内容
本公开报道了开发用于通过物理气相沉积(PVD)工艺控制金属膜的粘附力的技术。通过多个实验设计(DOE)评估各种PVD参数。意想不到地且令人惊讶发现压力对粘附力具有最大且最显著的影响，并且在PVD期间控制和改变压力时，所述工艺达到了不同水平的粘附力。
在一个说明性实施例中，一种在衬底上沉积膜的方法，所述方法包括：将衬底置于PVD腔室中；设置所述腔室中的气体压力；在所述压力下使用PVD在所述衬底上沉积金属；以及在所述金属上沉积膜。所述压力与所述膜对所述衬底的预定粘附力相关联，所述预定粘附力允许在所述膜粘附到所述衬底上以及从所述衬底上移除所述装置时将所述膜加工(例如，切割)成一个或多个装置。在一个或多个实例中，所述压力处于2-250毫托(mTorr)的范围内，所述PVD功率处于10瓦到100千瓦的范围内，并且所述金属包括厚度为至少(例如，处于/>的范围内)的层。在一个或多个实施例中，所述金属包括包括多个层，所述多个层各自在不同压力下沉积(例如，包括第一层和第二层，所述第一层在范围为50-250mTorr的压力下沉积在所述衬底上，所述第二层在范围为2-50mTorr的压力下沉积在所述第一层上)。
本公开进一步报道了在金属膜中的粗糙或柱状结构的沉积如何以高度可控的方式降低与衬底/表面的表面积接触，如何在调制沉积压力时有助于控制粘附力。因此，在一个或多个实例中，所述金属是选自以下的至少一个结构化层：图案化层、粗糙化层、非均匀层、包含空隙的层和包括柱的层。
在一个实例中，用压力调制进行的PVD沉积用于制造用于葡萄糖传感器的背侧对电极(BCE)，其中金属对玻璃衬底的粘附力强到足以加工和激光切割中幸存下来，但又弱到足以允许从用于组合件工艺的玻璃衬底上容易地物理移除。
本文还展示了用于制造电极并且将所述电极置于传感器挠性件的顶侧和背侧上的PVD工艺。常规方法仅将电极置于传感器挠性件的顶侧。因此，本发明的实施例消除了在一个装置中具有多个传感器挠性件的需要。在一个实例中，对电极置于挠性件的背侧，而工作电极保持在传感器挠性件的顶侧。对电极的示例电极表面金属包含但不限于金、铂、银等。在一个或多个实施例中，工作电极中的常规电镀铂层被包含铂柱的层替代，并且常规电镀参比电极被包含丝网印刷或分配的银-氯化银等的参比电极替代。
更通常地，本文所描述的粘附力控制方法的应用包含装置制造，其中粘附力是例如在柔性电路阵列、微机电(MEMS)装置、半导体装置和生物医学电极(神经、心脏、葡萄糖和乳酸电极等)的制造或加工期间等具体工艺的关键因素。
对于本领域技术人员而言，本发明的其它目标、特征和优点将根据以下详细描述而变得显而易见。然而，要理解，尽管指示本发明的一些实施例，但是详细描述和具体实例通过说明性而非限制性方式给出。可以在不脱离其精神的情况下在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包含所有此类修改。
附图说明
图1A-1D展示了根据一个或多个实施例的在相对侧上具有WE和CE的安培型传感器。
图1E展示了根据本发明的一个或多个实施例的在装置的同一侧上具有但间隔至少1微米英寸的距离D的WE和CE的安培型传感器。
图1F和图1G比较了根据本发明的一个或多个实施例的具有交叉指型工作电极和对电极、参比电极的控制传感器(图1F)的结构，并且其中工作电极、对电极和参比电极仅位于一侧并且足够接近到表现出不期望的电极，其中传感器在相对侧上包括电极(图1G)。
图1H展示了在安培型传感器中使用的多个平面分层元件。
图2提供了展示了可以适用于与本发明的实施例一起使用的一种类型的皮下传感器插入套件、遥测特性监测器发射器装置和数据接收装置、元件的透视图。
图3示出了可以在本发明的实施例中用于测量电流的稳压器的示意图。如图3中所示出的，稳压器300可以包含运算放大器310，所述运算放大器连接在电路中以具有两个输入：Vset和Vmeasured。如所示出的，Vmeasured是参比电极与工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极和参比电极两端的最佳期望电压。测量对电极与参比电极之间的电流，从而产生从稳压器输出的电流测量结果(isig)。
图4展示了根据本发明的一个或多个实施例的用于使用溅射来沉积材料的设备。
图5展示了根据本发明的一个或多个实施例的在玻璃衬底上包括层堆叠的测试样品。
图6A展示了根据本发明的一个或多个实施例的应用于玻璃衬底上的层堆叠的模拟可以在葡萄糖传感器中的电极加工期间应用的标记和切割类型的刀划痕或激光切割标记的不同图案A-E。
图6B展示了应用于玻璃衬底上的银层的图案，示出了银对玻璃的粘附力太弱而无法允许复制银层上的标记。
图7A-7D展示了根据本发明的一个或多个实施例的分配给在不同溅射条件下制造的样品的不同粘附力得分。
图8A展示了没有金柱的测试样品，并且图8B展示了根据本发明的一个或多个实施例的具有金柱的测试样品。
图9是根据本发明的一个或多个实施例的位于玻璃衬底与金层之间的柱状界面的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图10A-10D展示了根据本发明的一个或多个实施例的在使用各种溅射条件以及在用示例电极图案进行激光切割之后制造的测试样品上的膜。
图11展示了根据本发明的一个或多个实施例的改变压力、功率和金厚度对使用位于金层与玻璃衬底之间的界面处的金柱制造的样品的粘附力的标准化影响的帕累托图。
图12是根据本发明的一个或多个实施例的平均速率随压力、功率和金厚度而变化的图。
图13是根据本发明的一个或多个实施例的速率对金层厚度和压力的等高线图。
图14展示了根据本发明的一个或多个实施例的在玻璃衬底上包括层堆叠的另一个测试样品。
图15A展示了根据本发明的一个或多个实施例的包括使用100mTorr压力、1.5kW功率、5分钟持续时间的溅射条件进行沉积的金层的图6A的测试样品上的膜。
图15B展示了根据本发明的一个或多个实施例的包括使用100mTorr压力、1.5kW功率、5分钟持续时间的溅射条件进行沉积的第一金层以及使用4mTorr压力、0.2kW功率、10分钟持续时间的溅射条件进行沉积的第二金层的图14的测试样品上的膜。
图15C、15D和15E展示了具有两个金层并且使用图15B的条件进行沉积的图14的测试样品上的膜的粘附力取决于表面积上的位置而变化。
图16展示了根据本发明的一个或多个实施例的改变压力、功率和金厚度对溅射速率的标准化影响的帕累托图。
图17是根据本发明的一个或多个实施例的平均溅射速率随压力、功率和金厚度而变化的图。
图18是根据本发明的一个或多个实施例的溅射速率对溅射功率(kW)和压力(mTorr)的等高线图。
图19是展示了根据本发明的一个或多个实施例的制造传感器或传感器挠性件的方法的流程图。
图20展示了使用本文所描述的PVD方法制造背侧对电极传感器实施例。
图21A-21C展示了控制传感器(图1F中展示的传感器130)的SITS结果，其中图21A和21B绘制了电流(ISIG)随时间(5月份的日期)的变化，并且图21C绘制了Vcounter随时间(5月份的日期)的变化，并且图21A-21C中的不同迹线表示不同传感器的结果。
图21D-21F展示了根据本发明的一个或多个实施例的图1G的传感器的SITS结果(表示图1D的传感器的性能)，其中图图21D和21E绘制了ISIG随时间(5月份的日期)的变化，并且图21F绘制了Vcounter(对电极上的电压)随时间(5月份的日期)的变化。图21D-21F中的不同迹线表示不同传感器的结果，并且显示，平滑背侧CE设计有能力支持传感器功能，并且重要的是，与图1F的传感器相比，针对图1D的传感器降低了传感器到传感器性能可变性并且在测试的生命期内改善了性能稳定性。
图22是展示了根据本发明的一个或多个实施例的制造传感器或传感器挠性件的方法的流程图。
图23是展示了根据本发明的一个或多个实施例的使用图22的流程图制造传感器或传感器挠性件的方法的示意图。
图24是展示了根据本发明的一个或多个实施例的在衬底上沉积膜的方法的流程图。
图25是展示了根据本发明的一个或多个实施例的在衬底上制作装置的方法的流程图。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专用词旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，本文可以对具有通常理解的含义的术语进行定义，并且本文中包含这些定义不应被必然解释为表示与本领域通常理解的含义有实质性差异。本领域技术人员使用常规方法良好地理解且通常采用本文所描述或所参考的许多技术和程序。
说明书和相关权利要求中所列举的指可以用除了整数之外的值进行数字表征的值(例如厚度)的所有数字应理解为由术语“约”修饰。在提供值范围的情况下，应当理解，介于所述范围的上限与下限之间的每个中间值(除非上下文另外明确规定，否则到下限的单位的十分之一)以及所述范围中的任何其它所陈述的值或中间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在更小的范围中，并且也涵盖在本发明内，这受制于所陈述的范围中的任何明确排除的限值。在所陈述的范围包含限值中的一个或两个限值的情况下，排除那些被包含在内的限值中的任一个或两个限值的范围也包含在本发明内。此外，本文所提及的所有出版物均通过引用并入本文中，以公开和描述引用出版物时结合的方法和/或材料。本文所引用的出版物针对其在本申请的提交日期之前的公开内容而被引用。本文中的任何内容均不得被解释为承认发明人无权凭借较早优先日期或优先发明日期使出版日期提前。此外，实际的出版日期可以不同于所示出的日期，并且需要独立验证。
如以下所详细讨论的，本发明的实施例涉及测量感兴趣分析物或指示流体中分析物的浓度或存在的物质的浓度的电化学传感器的用途。在一些实施例中，传感器是连续装置，例如皮下、经皮或血管内装置。在一些实施例中，装置可以分析多个间歇性血液样品。本文所公开的传感器实施例可以使用任何已知方法(包含侵入性、微创性和非侵入性感测技术)，以提供指示感兴趣分析物的浓度的输出信号。通常地，传感器是在存在氧气的情况下感测分析物与酶之间的酶促反应的产物或反应物以作为体内或体外分析物的量度的类型。此类传感器通常包括围绕酶的膜，分析物穿过所述膜迁移。然后使用电化学方法测量产物，并且因此电极系统的输出充当分析物的量度。
本文所公开的本发明实施例提供了例如用于皮下或经皮监测糖尿病患者的血糖水平的传感器类型。已经开发出各种可植入电化学生物传感器来治疗糖尿病和其它威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计均使用某种形式的固定化酶来实现其生物特异性。本文所描述的本发明实施例可以利用多种已知的电化学传感器元件来适配并实施，包含例如以下文献所公开的电化学传感器元件：美国专利申请第20050115832号、第20050008671号、第20070227907号、第20400025238号、第20110319734号、第20110152654号和于2012年12月6日提交的第13/707,400号；美国专利第6,001,067号、第6,702,857号、第6,212,416号、第6,119,028号、6,400,974号、第6,595,919号、第6,141,573号、第6,122,536号、第6,512,939号、第5,605,152号、第4,431,004号、第4,703,756号、第6,514,718号、第5,985,129号、第5,390,691号、第5,391,250号、第5,482,473号、第5,299,571号，第5,568,806号、第5,494,562号、第6,120,676号、第6,542,765号、第7,033,336号以及PCT国际公开第WO 01/58348号、第WO 04/021877号、第WO 03/034902号、第WO 03/035117号、第WO 03/035891号、第WO 03/023388号、第WO 03/022128号、第WO 03/022352号、第WO 03/023708号、第WO 03/036255号、第WO 03/036310号、第WO 08/042,625号和第WO 03/074107号；以及欧洲专利申请EP1153571，所述专利申请中的每一个的内容通过引用并入本文中。
A.本发明的说明性实施例和相关特性
物理气相沉积(PVD)金属膜的可控粘附力是整个MEMS和半导体工业以及挠性电路应用中广泛存在的挑战和问题。对于各种应用，金属膜通常需要维持对其所沉积的表面/衬底的非常特定的粘附力水平。在某些情况下，需要强粘附力，而在其它应用中，则需要弱粘附力。在最具挑战性的情况下，需要混合弱粘附力与和粘附力，其中粘附力强到足以抵挡应用的特定方面，但又弱到足以使应用的其它方面正常运作。
如本文所展示的，本公开描述了一种用于调整和控制沉积在表面/衬底上的PVD膜的粘附力的有效方法。执行一系列评估PVD沉积因素及其对粘附力特性的影响的综合研究，并且发现压力是调整粘附力的关键显著因素。此单个因素是PVD沉积的关键组成部分并且在PVD工艺中是可控的；因此，压力是用于控制膜粘附力的理想因素。本文所描述的说明性方法适用于所有用于沉积薄膜或厚膜的PVD系统。
从装置的角度来看，特别感兴趣的是，使用压力调制来控制粘附力使得制造和生产其中PVD层沉积成与载体衬底直接接触并且同时可基于粘附力度量释放的装置成为可能。图1A展示了如可用于糖尿病应用的装置的实例，如但不限于其中电极在单个传感器挠性件的两侧(顶侧和背侧)的连续葡萄糖监测(CGM)传感器。如本文所展示的，压力调制提供了一种高效方法以调整背侧电极对载体衬底的粘附力，从而使得能够在整个下游制造工艺中的特定点处释放。将电极中的每个电极的接触垫置于传感器挠性件的任一侧，使能够实现到发射器的更广泛的连接阵列方案。而且，调整粘附力可以用于使用于背侧电极的新增加的处理步骤最少化。总体而言，与传统传感器相比，本文所展示的粘附力控制可以用于通过显著边缘降低制造复杂度。
重要的是，可以使用与PVD相关联的标准材料、设备和设施来实现本文所描述的控制粘附力的新颖方法。
用于形成包括本文所公开的电极的分析物传感器的方法可以包含多个步骤。例如，此类方法可以包含在基底衬底上形成工作电极、对电极和参比电极和/或在基底衬底上形成多个接触垫和/或在基底衬底上形成多个电导管。在本发明的某些实施例中，所述方法包括形成多个工作电极、对电极和参比电极，所述电极以基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极组成的单元聚类在一起。电极形成在基底衬底上，并且这些聚类单元以单元重复图案纵向分布在基底衬底的至少一个纵向臂上。任选地，在此类方法中，工作电极形成为安置在基底衬底上的导电构件阵列，所述导电构件为圆形并且直径介于10μm与400μm之间，并且所述阵列包括至少10个导电构件。所述方法可以进一步包括在工作电极上形成分析物感测层，其中在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变在工作电极上的电流。通常地，这些方法还包含在分析物感测层上形成分析物调制层，其中分析物调制层调制分析物穿过其扩散。
本发明的又一个实施例是包含包括阱的基底衬底的分析物传感器设备，所述阱容纳使用本文所公开的溅射工艺形成的金属电极组合物。在此类实施例中，铂组合物的结构形成为包含中央平面区和围绕所述中央平面区的边缘或脊状区。在此类实施例中，边缘处的金属组合物的厚度或高度比中央平面区中的金属组合物的平均厚度小2X。在本发明的某些实施例中，阱包括围绕阱的唇缘；并且金属组合物的边缘区位于阱的唇缘下方。通常地，在这些实施例中，两个中央平面区均形成传感器中的工作电极的电活性表面。本发明的传感器实施例通常包含涂覆在工作电极上的另外的材料层，例如安置在工作电极上的分析物感测层，所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流；以及安置在分析物感测层上方的分析物调制层，所述分析物调制层调制分析物穿过其扩散。
在本发明的典型实施例中，电极形成在包括介电材料(例如聚酰亚胺)的基底衬底的阱中。通常地，阱包含安置在阱底部的导电材料(例如Au)。任选地，基底衬底中的阱为矩形或圆形。在本发明的某些实施例中，基底衬底包括至少10个、20个或30个形成为微阵列的阱。在典型传感器实施例中，形成基底衬底，使得所述基底衬底包含阱，所述阱包括围绕阱的唇缘。在本文所公开的某些方法中，对金属组合物进行溅射，使得金属组合物位于阱的唇缘下方。另外，可以将各种不同的导电元件安置在基底衬底上。在本发明的一些实施例中，基底衬底包括以基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极组成的单元聚类在一起的多个参比电极、多个工作电极和多个对电极，并且聚类单元以单元重复图案纵向分布在基底上。
本发明的实施例包含被设计用于与本文所公开的传感器设备一起使用的另外的元件，例如被设计成分析从安置在基底衬底上的溅射电极获得的电信号数据的元件。在本发明的一些实施例中，分析物传感器设备包含处理器和具有指令的计算机可读程序代码，所述指令在被执行时使处理器评估从至少一个工作电极获得的电化学信号数据，并且然后基于从工作电极获得的电化学信号数据计算分析物浓度。在本发明的某些实施例中，处理器比较从多个工作电极获得的电化学信号数据以例如使不同的电极适应于感测不同的分析物和/或集中于单个分析物的不同浓度范围；和/或识别或表征杂散传感器信号(例如，传感器噪声、由干扰化合物引起的信号等)以提高传感器读数的准确性。
在本发明的一些实施例中，基底结构包括适合于在光刻掩模和蚀刻工艺中使用的柔性但刚性且扁平的结构。就这一点而言，基底结构通常包含至少一个具有高度均匀扁平度的表面。基底结构材料可以包含例如金属，如不锈钢、铝和镍钛记忆合金(例如NITINOL)以及聚合物/塑料材料，如迭尔林等。基底结构材料可以由介电材料制成或涂覆。在一些实施例中，基底结构是非刚性的并且可以是膜层或绝缘层，所述膜层或绝缘层用作用于使电元件(例如，电极、迹线等)图案化的衬底，例如如聚酰亚胺等塑料。本发明的方法中的初始步骤通常包含传感器的基底衬底的形成。任选地，在传感器生产期间，平面材料片形成和/或安置在如玻璃或陶瓷板等支撑件上。基底结构可以通过PVD安置在支撑件(例如玻璃板)上。然后在这之后可以进行一系列的光刻和/或化学掩模和蚀刻步骤以形成导电组件。在说明性形式中，基底衬底包括绝缘材料的薄膜片，如用于使电元件图案化的聚酰亚胺衬底。基底衬底结构可以包括各种元素中的一种或多种元素，所述元素包含但不限于碳、氮、氧、硅、蓝宝石、金刚石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或其组合。
本发明的方法包含在基底衬底上形成充当一个或多个感测元件的导电层。通常地，这些感测元件包含电极、电导管(例如迹线等)、接触垫等，所述感测元件通过本领域已知的用于限定有源电极的几何形状的各种方法中的一种方法形成，如光刻、蚀刻和冲洗。然后可以例如通过将溅射的Pt黑用作工作电极来由具有限定架构的电化学活性材料制成电极。然后，可以通过电化学沉积或除了电化学沉积之外的其它方法(如旋涂)，然后例如用二醛(戊二醛)或碳二酰亚胺进行蒸气交联来将传感器层(如分析物感测酶层)安置在感测层上。
在本发明的示例性实施例中，首先通过电极沉积、表面溅射或其它适合的图案化或其它工艺步骤来用薄膜导电层涂覆基底衬底。在一个实施例中，此导电层可以设置为多个薄膜导电层，如适合于化学粘附到聚酰亚胺基底衬底上的初始的基于铬的层、随后按顺序形成的基于金的薄膜层和基于铬的薄膜层。在替代性实施例中，可以使用其它电极层构造或材料。然后根据常规的光刻技术，用选定的光刻胶涂层覆盖导电层，并且可以在光刻胶涂层上方应用接触掩模以进行适合的光成像。接触掩模通常包含用于适当地曝光光刻胶涂层的一个或多个导体迹线图案，随后进行蚀刻步骤以在基底衬底上保留多个导电传感器迹线。在被设计用作皮下葡萄糖传感器的示例性传感器构造中，每个传感器迹线可以包含与两个或三个单独的电极(如工作电极、对电极和参比电极)相对应的两个或三个平行的传感器元件。
本发明的实施例包含向一个或多个溅射电极的一个或多个表面添加多种材料的方法。本发明的一个这种实施例是一种制造用于植入哺乳动物内的传感器设备(例如葡萄糖传感器)的方法，所述方法包括以下步骤：提供基底衬底；在基底衬底上形成导电层，其中导电层包含由溅射工艺形成的电极，所述溅射工艺产生某种架构的金属柱，从而在导电层上形成分析物感测层，其中分析物感测层包含可以在存在分析物(例如葡萄糖氧化酶)的情况下改变导电层中的电极处的电流的组合物；任选地在分析物感测层上方形成蛋白质层；在分析物感测层或任选的蛋白质层上形成粘附促进层；形成安置在粘附促进层上的分析物调制层，其中所述分析物调制层包含调制分析物穿过其扩散的组合物；以及形成安置在分析物调制层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层进一步包含在分析物调制层的至少一部分上方的孔洞。
在本文所公开的本发明的可行实施例中，分析物感测层包括葡萄糖氧化酶。任选地，设备包括安置在分析物感测层与分析物调制层之间的粘附促进层。在本发明的一些实施例中，分析物调制层包括亲水性梳型共聚物，所述亲水性梳型共聚物具有中央链和耦合到所述中央链的多个侧链，其中至少一个侧链包括硅酮部分。通常地，设备在外表面上包括生物相容性材料，所述生物相容性材料适用于在体内植入时接触生物组织或流体。在本文所公开的本发明的可行实施例中，分析物传感器设备是展现出高度期望的氧气响应曲线的安培型葡萄糖传感器。在此类实施例中，安培型葡萄糖传感器在包括100mg/dL葡萄糖和5％氧气的溶液中产生第一信号并且在包括100mg/dL葡萄糖和0.1％氧气的溶液中产生第二信号(即唯一差异是氧气％的测试条件下)，并且第一信号和第二信号的差异小于10％。
然后可以通过本领域已知的多种方法(如喷涂、浸涂等)中的任一种方法将另外的功能涂层或覆盖层应用到电极或其它传感器元件。本发明的一些实施例包含分析物调制层沉积在安置在工作电极上方的含酶层上方。除了用于调制与有源传感器表面接触的一种或多种分析物的量之外，通过利用分析物限制膜层，还避免了外来材料污染传感器的问题。如本领域已知的，分析物调制膜层的厚度可能影响到达活性酶的分析物的量。因此，其应用通常在限定的加工条件下进行，并且其尺寸厚度受到严密控制。底层的微制造可能是影响分析物调制膜层的尺寸控制以及分析物限制膜层材料本身的确切成分的因素。就这一点而言，已经发现若干种类型的共聚物，例如，硅氧烷和非硅氧烷部分的共聚物是特别有用的。这些材料可以微分散或旋涂到受控厚度。其最终架构也可以通过与本文所描述的其它离散结构相符的图案化和光刻技术来设计。
在本发明的一些实施例中，传感器是通过应用包括亲水膜涂层的分析物调制层的方法来制造的，所述亲水膜涂层可以调制可以与传感器层的酶接触的分析物的量。例如，添加到本发明的葡萄糖感测元件的覆盖层可以包括葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调制与电极上的葡萄糖氧化酶层接触的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由多种已知适合于此类目的的材料制成，例如，如聚二甲基硅氧烷等硅酮、聚氨酯、乙酸纤维素、全氟磺酸、聚酯磺酸(例如Kodak AQ)、水凝胶或适合于此类目的的本领域技术人员已知的任何其它的膜。在本发明的某些实施例中，分析物调制层包括亲水性聚合物。在本发明的一些实施例中，分析物调制层包括线性聚氨酯/聚脲聚合物和/或支化丙烯酸酯聚合物；和/或此类聚合物的混合物。
在本发明的方法的一些实施例中，粘附促进剂层被安置在覆盖层(例如分析物调制膜层)与分析物感测层之间以促进其接触并且被选择为能够增加传感器设备的稳定性。如本文所述，粘附促进剂层被选择成提供除了提供传感器稳定性的能力之外的许多期望特性。例如，用于粘附促进剂层中的一些组合物被选择成在干扰抑制中起作用并且控制期望分析物的质量传递。粘附促进剂层可以由本领域已知的用于促进此类层之间的粘合的多种材料中的任一种材料制成，并且可以通过本领域已知的多种方法中的任一种方法来应用。
通过此类方法生产的成品传感器通常快速且容易地从支撑结构上移除(如果使用了支撑结构的话)，例如，通过沿着围绕支撑结构上的每个传感器的线切割，并且然后从支撑结构上剥离。切割步骤可以使用如包含UV激光切割装置的方法等本领域中通常使用的方法，所述UV激光切割装置用于沿着围绕或包绕每个传感器的线(通常与导电元件之间有至少轻微的向外间隔关系)切割基底层和覆盖层以及功能涂层，使得保留足够的互连基底层和覆盖层材料以密封成品传感器的侧边缘。如本文中所展示的，由于基底衬底充分弱地直接粘附到下面的支撑件上，因此可以快速且容易地将传感器从支撑结构上提升，而无需显著的进一步处理步骤或由于被施加成从支撑结构上剥离附接的传感器的力过大而产生的应力所导致的潜在损坏。支撑结构随后可以清洗并重复使用，或以其它方式丢弃。可以在从支撑结构上移除(例如，通过切割)其它传感器组件之前或之后应用一个或多个功能涂层。
本发明的实施例还包含感测哺乳动物(例如糖尿病患者)体内的分析物(例如葡萄糖)的方法，所述方法包括：将本文所公开的分析物传感器实施例植入到体内环境中，并且然后感测一个或多个电波动(如工作电极处的电流改变)以及使电流改变与分析物的存在相关，使得对分析物进行感测。通常地，此方法包括：将本文所公开的葡萄糖传感器植入糖尿病个体的组织间隙内，在存在葡萄糖的情况下感测工作电极处的电流改变；并且然后使电流改变与葡萄糖的存在相关，使得对葡萄糖进行感测。尽管本发明的典型实施例涉及葡萄糖传感器，但是本文所公开的溅射传感器电极可以适用于与本领域已知的多种装置一起使用。
如以下所详细讨论的，本发明的实施例包含传感器系统，所述传感器系统包括被设计成促进分析物感测的另外的元件。例如，在本发明的某些实施例中，包括传感器电极的基底材料安置在壳体(例如导管的内腔)内和/或与促进分析物(例如葡萄糖)感测的其它组件相关联。一个示例性传感器系统包括处理器；基底，所述基底包括第一纵向构件和第二纵向构件，所述第一纵向构件和所述第二纵向构件各自包括至少一个具有电化学反应性表面的电极，其中所述电化学反应性表面产生电化学信号，所述电化学信号在存在分析物的情况下由所述处理器评估；以及具有指令的计算机可读程序代码，所述指令在被执行时使所述处理器评估从所述电极获得的电化学信号数据；并且基于从所述电极获得的所述电化学信号数据计算分析物存在或浓度。本文所描述的本发明实施例也可以利用例如以下文献所公开的安培型传感器结构来适配并实施：美国专利申请公开第20070227907号、第20400025238号、第20110319734号和第20110152654号，所述美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。
B.在本发明的实施例中使用的说明性分析物传感器成分和传感器堆叠
以下公开提供了在本发明的传感器实施例中使用的典型元件/成分的实例。尽管这些元件可以描述为离散单元(例如层)，但是本领域技术人员要理解，传感器可以被设计成包含具有下文所讨论的元件/成分(例如充当支撑基底成分和/或导电成分的元件和/或用于分析物感测成分并且进一步用作传感器中的电极的基质)的材料特性和/或功能的某些或全部的组合。本领域技术人员要理解，这些薄膜分析物传感器可以适用于许多传感器系统，如下文所描述的传感器系统。
图1A-1D展示了分析物传感器设备100a-100d的实施例，所述分析物传感器设备包括在绝缘层104a、104b的第一侧面102a上的工作电极(WE)和在绝缘层104a、104b的第二侧面102b上的对电极(CE或BCE)，使得绝缘层104a、104b位于CE/BCE与WE之间。图1A-1D进一步展示了在绝缘层104a、104b的第一侧面102a上的参比电极(RE)以及位于RE与WE之间的绝缘体106。沉积在绝缘层104a、104b上的金属108电接触WE并且包括用于接触WE的接触垫110。绝缘层104a上的金属112或CE包括CE和用于接触CE的接触垫114。图1A-1C中也示出了在CE上的基底层116和在第一绝缘层104a、104b和金属108上的第二绝缘层118。
WE包括具有电活性表面122的金属组合物120。在图1A-1D中所展示的实例中，WE包括柱124，所述柱包含金属成分120并且具有电活性表面122。
图1D展示了传感器100d的实施例，其中背侧CE是/包括能够控制对衬底以及传感器设备100d中的电极的粘附力的层。
图1E展示了分析物传感器设备100e，其包括在衬底128的第一侧面(同一侧面)126上的工作电极WE和CE，并且其中WE和CE在空间上间隔至少1微米英寸的距离D，例如，在1微米–20微米的范围内。WE和CE是非交叉指型的。距离D足够大到降低WE与CE之间的不希望的相互作用(即，降低一个电极处的氧化反应对另一个电极处的还原反应的影响并且反之亦然)。
在一个或多个实施例中，图1A-1E的装置可以使用PVD和/或电镀来制造。
图1F和1G将在装置130的一个侧面126上具有交叉指型工作电极132和对电极134以及参比电极136的控制传感器130的结构与表示在第一侧面102a上包括电极WE和在第二侧面102b包括电极CE的实施例100a-100d的图1G传感器进行比较。控制装置130中的工作电极132和控制电极134也具有较小间隔，这引起电极132与134之间的不期望的相互作用。
在一个或多个实施例中，传感器100a-e包含另外的层/涂层/成分(例如，在WE上)，以使得能够用作葡萄糖传感器(例如，用于糖尿病应用)，如图1H中所展示的。另外的成分包含以下。
基底成分
本发明的传感器通常包含基底成分(参见，例如图1D中的元件104b，图1H中的元件402，图1E中的元件128或图1A-1D中的元件116)。术语“基底成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指设备中的成分，所述成分通常为堆叠在彼此之上并且包括功能传感器的多个成分提供支撑基质。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片。此基底成分可以由具有期望品质(如介电特性、不透水性和气密性)的各种材料制成。一些材料包含金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包含安置在基底成分上的包含至少一个电极的导电成分，所述至少一个电极包括用于接触待测定的分析物或其副产物(例如氧气和/或过氧化氢)的金属(参见，例如图1B-1F中的WE)。术语“导电成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指导电传感器元件，如电极、接触垫、迹线等。所述导电成分的说明性实例是形成工作电极的导电成分，与不经历分析物(当分析物与分析物感测成分410中存在的组合物(例如酶葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的共反应物(例如氧气)或此相互作用的反应产物(例如过氧化氢))的浓度变化的参比电极相比，所述工作电极可以响应于暴露于刺激(如分析物或其副产物的浓度变化)来测量电流的增加或减少。此类元件的说明性实例包含能够在可变浓度的分子(如过氧化氢或氧气)的存在下产生可变的可检测信号的电极。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常还包含参比电极(RE)或组合的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对电极/参比电极)。如果传感器不具有对电极/参比电极，则其可以包含单独的对电极(CE)，所述对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极以及一个或多个对电极、参比电极和/或对电极/参比电极。本发明的传感器的一个实施例具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可以一体化连接或其也可以保持分开。任选地，电极可以安置在传感器结构的单个表面或侧面上。可替代地，电极可以安置在传感器结构的多个表面或侧面上。在本发明的某些实施例中，电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸，例如1X参比电极、3.2X工作电极和6.3X对电极。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包含安置在电极表面与待测定环境之间的干扰抑制成分。具体地，某些传感器实施例依赖于在恒定施加电势下通过在工作电极的表面上的酶促反应产生的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于过氧化氢的直接氧化的安培检测要求相对高的氧化电势，所以采用此检测方案的传感器可能经历存在于生物流体中的可氧化物种(如抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚)的干扰。在此上下文中，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指传感器中起到抑制由此类可氧化物种产生的杂散信号的作用的涂层或膜，所述杂散信号干扰检测由待感测分析物产生的信号。某些干扰抑制成分通过尺寸排阻(例如通过排除特定尺寸的干扰物种)起作用。干扰抑制成分的实例包含一个或多个化合物层或涂层，如亲水性聚氨酯、醋酸纤维素(包含并入以下试剂的醋酸纤维素：如聚(乙二醇)、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟离聚物NafionTM、聚苯二胺、环氧树脂等)。
分析物感测成分
本发明的电化学传感器包含安置在传感器的电极上的分析物感测成分(参见，例如图1H中的元件410)。术语“分析物感测成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指包括能够识别待由分析物传感器设备检测其存在的分析物或与之反应的材料的成分。通常地，分析物感测成分中的此材料在与待感测分析物相互作用后通常经由导电成分的电极产生可检测信号。就这一点而言，分析物感测成分和导电成分的电极以组合方式工作以产生通过与分析物传感器相关联的设备读取的电信号。通常地，分析物感测成分包括能够与分子反应和/或使所述分子产生浓度变化的氧化还原酶(例如葡萄糖氧化酶)，可以通过测量导电成分(例如，氧气和/或过氧化氢)的电极处的电流变化来测量所述分子的浓度变化。可以根据本领域已知的许多方法将能够产生分子(如过氧化氢)的酶安置在电极上。分析物感测成分可以涂覆传感器的各个电极的全部或一部分。在此上下文中，分析物感测成分可以以等效程度涂覆电极。可替代地，分析物感测成分可以以不同程度涂覆不同电极，其中例如工作电极的经涂覆表面大于对电极和/或参比电极的经涂覆表面。
本发明的此元件的典型传感器实施例利用已经以固定比例与第二蛋白质(例如白蛋白)组合并且然后应用于电极的表面以形成薄的酶成分的酶(例如葡萄糖氧化酶)(例如通常针对葡萄糖氧化酶稳定特性而优化的酶)。在典型实施例中，分析物感测成分包括GOx和HSA混合物。在具有GOx的分析物感测成分的典型实施例中，GOx与存在于感测环境(例如哺乳动物的身体)中的葡萄糖反应并且产生过氧化氢。
如上所述，通常对酶和第二蛋白质(例如白蛋白)进行处理以(例如通过向蛋白质混合物中添加交联剂)形成交联基质。如本领域已知的，可以操纵交联条件以调制因素，如酶的保留生物活性、其机械和/或操作稳定性。说明性交联程序描述于美国专利申请序列号10/335,506和PCT公开WO 03/035891中，所述申请通过引用并入本文中。例如，可以向蛋白质混合物中添加胺交联试剂(如但不限于戊二醛)。向蛋白质混合物中添加交联试剂会产生蛋白质糊状物。待添加交联试剂的浓度可以根据蛋白质混合物的浓度而变化。尽管戊二醛是示例性交联试剂，但是其它交联试剂也可以使用或代替戊二醛使用。如将对本领域技术人员显而易见的，也可以使用其它适合的交联剂。
如上所述，在本发明的一些实施例中，分析物感测成分包含能够产生可以由导电元件(例如感测氧气和/或过氧化氢浓度变化的电极)感测的信号(例如氧气和/或过氧化氢浓度变化)的试剂(例如葡萄糖氧化酶)。然而，其它有用的分析物感测成分可以由能够在与待检测其存在的目标分析物相互作用后产生可以由导电元件感测的可检测信号的任何组合物形成。在一些实施例中，组合物包括在与待感测分析物反应时调制过氧化氢浓度的酶。可替代地，组合物包括在与待感测分析物反应时调制氧气浓度的酶。在此上下文中，在与生理学分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧气的多种酶是本领域已知的，并且这些酶可以容易地并入分析物感测成分组合物中。本领域已知的各种其它酶可以产生和/或利用化合物，可以通过导电元件(如并入本文所描述的传感器设计中)的电极来检测所述化合物的调制。此类酶包括例如Richard F.Taylor(编辑)，出版商：Marcel Dekker；(1991年1月7日)的《蛋白质固定化：基本原理和应用(生物工艺技术，第14卷)》(ProteinImmobilization:Fundamentals and Applications(Bioprocess Technology,Vol 14))的表1，第15-29页和/或表18，第111-112页中具体描述的酶，所述文献的全部内容通过引用并入本文中。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包含安置在分析物感测成分与分析物调制成分之间的蛋白质成分(参见，例如图1H中的元件416)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指含有载体蛋白等的成分，所述成分被选择为与分析物感测成分和/或分析物调制成分相容。在典型实施例中，蛋白质成分包括白蛋白，如人血清白蛋白。HSA浓度可以介于约0.5％-30％(w/v)之间变化。通常地，HSA浓度为约1-10％w/v，并且最通常地为约5％w/v。在本发明的替代性实施例中，在这些上下文中使用的胶原蛋白或BSA或其它结构蛋白可以用于代替或补充HSA。根据本领域公认的方案，此成分通常在分析物感测成分上交联。
粘附促进成分
本发明的电化学传感器可以包含一种或多种粘附促进(AP)成分(参见，例如图1H中的元件414)。术语“粘附促进成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指包含被选择为能够促进传感器中邻接成分之间的粘附的材料的成分。通常地，粘附促进成分安置在分析物感测成分与分析物调制成分之间。通常地，粘附促进成分安置在任选的蛋白质成分与分析物调制成分之间。粘附促进剂成分可以由本领域已知的用于促进此类成分之间的粘合的多种材料中的任一种材料制成，并且可以通过本领域已知的多种方法中的任一种方法来应用。通常地，粘附促进剂成分包括硅烷化合物，如3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
分析物调制成分
本发明的电化学传感器包含安置在传感器上的分析物调制成分(参见，例如图1H中的元件412)。术语“分析物调制成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指通常在传感器上形成膜的成分，所述膜的作用是调制一种或多种分析物(如葡萄糖)穿过所述成分扩散。在本发明的某些实施例中，分析物调制成分是分析物限制膜，所述分析物限制膜的作用是防止或限制一种或多种分析物(如葡萄糖)穿过所述成分扩散。在本发明的其它实施例中，分析物调制成分的作用是促进一种或多种分析物穿过所述成分扩散。任选地，可以形成此类分析物调制成分以防止或限制一种类型的分子(例如葡萄糖)通过所述成分扩散，而同时允许或甚至促进其它类型的分子(例如O2)穿过所述成分扩散。
关于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧气以及一些干扰物(如抗坏血酸和尿酸)穿过传感器的初级膜扩散。当葡萄糖、氧气和干扰物到达分析物检测成分时，酶(如葡萄糖氧化酶)催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可以穿过分析物调制成分扩散回去，或者其可以扩散到电极，在所述电极处，过氧化氢可以反应形成氧气和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调制传感器膜组合件用于若干功能，包含选择性地允许葡萄糖通路从中穿过(参见，例如美国专利申请第2011-0152654号)。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包含通常为电绝缘保护性成分的一种或多种覆盖成分(参见，例如图1H中的元件406)。通常地，此类覆盖物成分可以呈涂层、鞘或管的形式并且被安置在分析物调制成分的至少一部分上。用作绝缘保护性覆盖成分的可接受的聚合物涂层可以包含但不限于无毒生物相容性聚合物，如硅酮化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。此外，这些涂层可以是可光成像的，以促进光刻形成穿过导电成分的孔洞。典型的覆盖成分包括在硅酮上的纺丝。如本领域已知的，此成分可以是可商购的RTV(室温硫化)硅酮组合物。在此上下文中，典型的化学物质是聚二甲基硅氧烷(基于乙酰氧基)。
图1H展示了包含以上所讨论的成分的本发明的典型传感器实施例400的横截面。此传感器实施例由多个组件形成，所述多个组件通常呈根据本文所公开的本领域公认的方法和/或本发明的具体方法安置在彼此上的各种导电和非导电成分的层的形式。传感器的组件在本文中通常被表征为层，因为例如其允许轻松地表征图1H中所示出的传感器结构。然而，技术人员将理解，在本发明的某些实施例中，传感器成分被组合成使得多个成分形成一个或多个异质层。在此上下文中，本领域技术人员应理解，在本发明的各个实施例中，可以改变分层成分的顺序。
图1H中所示出的实施例包含用于支撑传感器400的基底衬底层402。基底衬底层402可以由如金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等材料制成，所述基底衬底层可以是自支撑的或可以由本领域已知的另一种材料进一步支撑。本发明的实施例包含安置在基底衬底层402上和/或与所述基底衬底层组合的导电层404。通常地，导电层404包括充当电极的一个或多个导电元件。操作传感器400通常包含多个电极，如工作电极、对电极和参比电极。其它实施例还可以包含多个工作电极和/或对电极和/或参比电极和/或一个或多个执行多种功能的电极，例如既充当参比电极又充当对电极的一个电极。
如以下所详细讨论的，可以使用许多已知的技术和材料来产生基底402和/或导电层404。在本发明的某些实施例中，通过将安置的导电层404蚀刻成期望的导电路径图案来限定传感器的电路。用于传感器400的典型电路包括两个或更多个邻近的导电路径，所述导电路径具有在近端处的区以形成接触垫以及在远端处的区以形成传感器电极。电绝缘覆盖层406(如聚合物涂层)可以安置在传感器400的部分上。用作绝缘保护性覆盖层406的可接受的聚合物涂层可以包含但不限于无毒生物相容性聚合物，如硅酮化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可以形成穿过覆盖层406的一个或多个暴露区或孔洞408，以将导电层404向外部环境敞开，并且例如允许分析物(如葡萄糖)渗透传感器的层并且由感测元件感测。孔洞408可以通过多种技术形成，包含激光烧蚀、胶带掩蔽、化学研磨或蚀刻或光刻显影等。在本发明的某些实施例中，在制造期间，还可以将第二光刻胶应用于保护层406，以限定待移除保护层的区以形成一个或多个孔洞408。暴露的电极和/或接触垫也可以经受如另外的电镀处理等二次加工(例如，穿过孔洞408)以制备表面和/或加强导电区。
在图1H所示出的传感器配置中，分析物感测层410安置在导电层404的暴露电极中的一个或多个暴露电极上。通常地，分析物感测层410是酶层。最通常地，分析物感测层410包括能够产生和/或利用氧气和/或过氧化氢的酶，例如酶葡萄糖氧化酶。任选地，分析物感测层中的酶与第二载体蛋白(如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等)组合。在说明性实施例中，分析物感测层410中的氧化还原酶(如葡萄糖氧化酶)与葡萄糖反应以产生然后调制电极处的电流的化合物——过氧化氢。由于电流的此调制取决于过氧化氢浓度，而过氧化氢浓度与葡萄糖浓度相关，因此可以通过监测电流的此调制来确定葡萄糖浓度。在本发明的具体实施例中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(在本文中也称为阳极工作电极)处被氧化，其中所产生的电流与过氧化氢浓度成比例。由过氧化氢浓度变化引起的电流的此调制可以通过多种传感器检测器设备中的任一种传感器检测器设备来监测，如通用传感器安培型生物传感器检测器或本领域已知的各种类似装置之一，如由美敦力公司糖尿病部门(MedtronicDiabetes)生产的葡萄糖监测装置。
在本发明的实施例中，分析物感测层410可以应用于导电层的部分上方或导电层的整个区上方。通常地，分析物感测层410安置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物感测层410也安置在对电极和/或参比电极上。用于产生薄分析物感测层410的方法包含：将所述层刷涂到衬底(例如铂黑电极的反应性表面)上，以及旋涂工艺、浸涂和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。在本发明的某些实施例中，刷涂用于：(1)允许对层进行精确定位；(2)将层深度推入到电极(例如通过溅射工艺产生的铂黑)的反应性表面的架构中。
通常地，分析物感测层410被涂覆和/或安置成紧靠一个或多个另外的层。任选地，一个或多个另外的层包含安置在分析物感测层410上的蛋白质层416。通常地，蛋白质层416包括如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等蛋白质。通常地，蛋白质层416包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施例中，另外的层包含分析物调制层412，所述分析物调制层安置在分析物感测层410上方以调节分析物与分析物感测层410的接触。例如，分析物调制膜层412可以包括葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调节与存在于分析物感测层中的酶(如葡萄糖氧化酶)接触的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由多种已知适合于此类目的的材料制成，例如，如聚二甲基硅氧烷等硅酮化合物、聚氨酯、聚脲乙酸纤维素、全氟磺酸、聚酯磺酸(例如Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其它适合的亲水膜。
在本发明的某些实施例中，如图1H中所示出的，粘附促进剂层414安置在分析物调制层412与分析物感测层410之间，以促进其接触和/或粘附。在本发明的具体实施例中，如图3中所示出的，粘附促进剂层414安置在分析物调制层412与蛋白质层416之间，以促进其接触和/或粘附。粘附促进剂层414可以由本领域已知的多种材料中的任一种材料制成，以促进此类层之间的粘合。通常地，粘附促进剂层414包括硅烷化合物。在替代性实施例中，分析物感测层410中的蛋白质或类似分子可以充分交联或以其它方式制备，以允许在不存在粘附促进剂层414的情况下将分析物调制膜层412安置成与分析物感测层410直接接触。
C.本发明的典型系统实施例
一个具体的说明性系统实施例由包括如本文所公开的溅射/PVD电极组合物的葡萄糖传感器、发射器和接收器以及血糖仪组成。在此系统中，可以在固定时间段(例如每5分钟)将来自发射器的无线电信号发送到泵接收器，以提供实时的传感器葡萄糖(SG)值。值/曲线图可以在泵接收器的监测器上显示，使得用户可以使用其自己的胰岛素泵自我监测血糖并且递送胰岛素。通常地，本文所公开的传感器系统可以通过有线或无线连接与其它医疗装置/系统通信。无线通信可以包含例如在通过RF遥测、红外传输、光传输、声波和超声波传输等进行信号传输时发生的发射辐射信号的接收。任选地，装置是药物输注泵(例如胰岛素泵)的一体化部分。通常地，在此类装置中，生理学特性值包含血糖的多个测量结果。
图2提供了可以适用于与本文所公开的传感器电极一起使用的皮下传感器插入系统的一个一般性实施例的透视图以及根据本发明的一个说明性实施例的传感器电子装置的框图。通常与此类传感器系统实施例一起使用的另外的元件公开于例如美国专利申请第20070163894号中，所述美国专利申请的内容通过引用并入。图2提供了包含皮下传感器套件10的遥测特性监测系统1的透视图，所述皮下传感器套件被提供用于将柔性传感器12的活动部分等皮下置于用户体内的选定部位。传感器套件10的皮下或经皮部分包含具有尖锐尖端44的中空开槽插入针14和套管16。传感器12的感测部分18位于套管16内部，以穿过在套管16中形成的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露于用户的体液。基座被设计成使得感测部分18接合到终止于导电接触垫等的连接部分24，所述导电接触垫等也穿过绝缘层之一暴露。连接部分24和接触垫通常适用于直接有线电连接到耦接到显示器214的适合的监测器200，以响应于源自传感器电极20的信号来监测用户的状况。如标题为挠性电路连接器(FLEX CIRCUIT CONNECTOR)的美国专利第5,482,473号中所示出和所描述的，连接部分24可以通过连接器块28(或类似物)方便地电连接到监测器200或特性监测器发射器200，所述美国专利通过引用并入。
如图2中所示出的，根据本发明的实施例，皮下传感器套件10可以被配置成或形成为与有线或无线特性监测系统一起工作。传感器12的近端部分安装在适用于放置到用户的皮肤上的安装基底30中。安装基底30可以是具有下侧表面的垫，所述下侧表面涂覆有适合的压敏粘附剂层32，其中通常提供剥离纸带34以覆盖并保护粘附剂层32，直到传感器套件10准备使用为止。安装基底30包含上层36和下层38，其中柔性传感器12的连接部分24被夹在层36与38之间。连接部分24具有接合到传感器12的有源感测部分18的前部，所述前部成角度地折叠以向下延伸穿过形成在下基底层38中的镗孔40。任选地，粘附剂层32(或与体内组织接触的设备的另一部分)包含用于降低炎症反应的抗炎剂和/或用于降低感染机会的抗菌剂。插入针14适用于穿过形成在上基底层36中的针端口42和穿过下基层38中的下镗孔40滑动配合接收。在插入之后，插入针14被抽出，以将具有感测部分18和传感器电极20的套管16留在选定的插入位点就位。在此实施例中，遥测特性监测器发射器200通过连接器24经电缆402耦接到传感器套件10，所述连接器电耦接到传感器套件10的连接器部分24的连接器块28。
在图2中所示出的实施例中，遥测特性监测器400包含壳体206，所述壳体支撑印刷电路板208、电池210、天线212以及具有连接器204的电缆202。在一些实施例中，壳体206由上外壳214和下外壳216形成，所述上外壳和下外壳用超声波焊接进行密封以形成防水(或耐腐蚀)密封以允许通过用水、清洁剂、酒精等进行浸入(或擦拭)来清洁。在一些实施例中，上外壳214和下外壳216由医疗级塑料形成。然而，在替代性实施例中，上外壳214和下外壳216可以通过其它方法(如卡扣配合、密封环、RTV(硅酮密封剂))连接在一起并且粘结在一起等或由如金属、复合材料、陶瓷等其它材料形成。在其它实施例中，可以消除单独的外壳，并且将组合件简单地灌封在环氧树脂或与电子器件兼容并且具有相当耐湿性的其它可模制材料中。如所示出的，下外壳216可以具有涂覆有适合的压敏粘附剂层218的下侧表面，其中通常提供剥离纸带220以覆盖并保护粘附剂层118，直到传感器套件遥测特性监测器发射器200准备使用为止。
在图2中所示出的说明性实施例中，皮下传感器套件10促进了用于监测表示用户的状况的特定血液参数类型的柔性薄膜电化学传感器12的精确放置。传感器12监测体内的葡萄糖水平，并且可以与如美国专利第4,562,751号；第4,678,408号；第4,685,903号或第4,573,994号中所描述的外部或可植入式自动或半自动药物输注泵结合使用以控制对糖尿病患者的胰岛素递送。
在图2中所示出的说明性实施例中，传感器电极10可以用于各种感测应用中，并且可以被配置成位于基底结构上的各种位置中，并且进一步被形成为包含允许多种功能的材料。例如，传感器电极10可以用于某一类型的生物分子用作催化剂的生理学参数感测应用。例如，传感器电极10可以用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧气传感器。传感器电极10，连同生物分子或一些其它催化剂，可以在血管或非血管环境中置于人体内。例如，传感器电极20和生物分子可以置于静脉中并且经受血流，或可以置于人体的皮下或腹膜区。
在图2中所示出的本发明的实施例中，传感器信号的监测器200也可以称为传感器电子器件装置200。监测器200可以包含电源、传感器接口、处理电子器件(即处理器)和数据格式化电子器件。监测器200可以通过连接器经电缆402耦接到传感器套件10，所述连接器电耦接到连接部分24的连接器块28。在替代性实施例中，可以省去电缆。在本发明的此实施例中，监测器200可以包含用于直接连接到传感器套件10的连接部分24的适当的连接器。传感器套件10可以被修改成使连接器部分24定位在不同的位置，例如，定位在传感器套件的顶部以促进监测器200在传感器套件上的放置。
如上所述，传感器元件和传感器的实施例可以可操作地耦接到通常与分析物传感器一起使用的各种其它系统元件(例如，如刺穿构件、插入套件等结构元件以及如处理器、监测器、药物输液泵等电子组件)例如以使其适用于各种上下文(例如植入在哺乳动物体内)。本发明的一个实施例包含使用包含以下的本发明的实施例来监测用户的生理学特性的方法：输入元件，所述输入元件能够从传感器接收基于用户的所感测的生理学特性值的信号)；以及处理器，所述处理器用于分析所接收的信号。在本发明的典型实施例中，处理器确定生理学特性值的动态行为并且基于如此确定的生理学特性值的动态行为提供可观察的指标。在一些实施例中，生理学特性值是用户的血糖浓度的量度。在其它实施例中，分析所接收的信号并且确定动态行为的方法包含重复测量生理学特性值以获得一系列生理学特性值以例如以设计成提供有关传感器功能、分析物浓度测量结果、存在干扰等的确认信息的方式将比较冗余并入到传感器设备中。
图3示出了可以在本发明的实施例中用于测量电流的稳压器的示意图。如图3中所示出的，稳压器300可以包含运算放大器310，所述运算放大器连接在电路中以具有两个输入：Vset和Vmeasured。如所示出的，Vmeasured是参比电极与工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极和参比电极两端的最佳期望电压。测量对电极与参比电极之间的电流，从而产生从稳压器输出的电流测量结果(Isig)。
本发明的实施例包含以以下方式和格式处理来自所感测的生理学特性(例如血糖浓度)的测量结果的显示数据的装置：所述方式和格式被定制成允许装置的用户容易地监测并且(在必要时)调制所述特性的生理学状态(例如通过胰岛素施用调制血糖浓度)。本发明的说明性实施例是包括以下的装置：传感器输入端，所述传感器输入端能够接收来自传感器的信号，所述信号基于用户的所感测的生理学特性值；存储器，所述存储器用于存储来自传感器的所接收信号的用户的所感测的生理学特性值的多个测量结果；以及显示器，所述显示器用于呈现所感测的生理学特性值的多个测量结果的文本和/或图形表示(例如文本、线形图等、条形图等、网格图案等或其组合)。通常地，图形表示显示了所感测的生理学特性值的实时测量结果。此类装置可以在各种情况下使用，例如与其它医疗设备组合使用。在本发明的一些实施例中，所述装置与至少一个其它医疗装置(例如葡萄糖传感器)组合使用。
说明性系统实施例由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及血糖仪组成。在此系统中，可以每5分钟将来自发射器的无线电信号发送到泵接收器，以提供实时的传感器葡萄糖(SG)值。值/曲线图在泵接收器的监测器上显示，使得用户可以使用其自己的胰岛素泵自我监测血糖并且递送胰岛素。通常，本文所公开的装置的实施例通过有线或无线连接与第二医疗装置通信。无线通信可以包含例如在通过RF遥测、红外传输、光传输、声波和超声波传输等进行信号传输时发生的发射辐射信号的接收。任选地，装置是药物输注泵(例如胰岛素泵)的一体化部分。通常地，在此类装置中，生理学特性值包含血糖的多个测量结果。
尽管本文所公开的分析物传感器和传感器系统通常被设计成可植入哺乳动物体内，但是本文所公开的发明并不限于任何特定的环境，而是可以在多种上下文中使用，例如用于分析大多数体内和体外液体样品，包含生物流体，如组织液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸膜液、羊水、腹膜液、中耳积液、关节液、胃液等。另外，可以将固体或干燥样品溶解在适当的溶剂中，以提供适合于分析的液体混合物。
实例
实例中所使用的常见缩略词包含：WE工作电极；GOx葡萄糖氧化酶；HSA人血清白蛋白；SITS传感器体外测试系统；GLM葡萄糖限制膜(分析物调制层的一个实施例)；OQ操作确认；SAR表面积比率；BTS碳酸氢盐测试系统；和EIS电化学阻抗谱。实例中所讨论的BTS和SITS测试是用于评估传感器性能方面的测试。SITS在5-7天内测量葡萄糖溶液中的传感器信号以及传感器氧气响应、温度响应、背景电流、线性、稳定性、对乙酰氨基酚干扰和响应时间。狗测试用于评估糖尿病狗和非糖尿病狗的体内葡萄糖传感器性能(Isig和所计算的血糖水平)，持续长达3天，并且将连续葡萄糖传感器测量的葡萄糖水平与血糖仪测量的葡萄糖水平进行比较。
应理解，本发明不限于所描述的具体实施例，因为所述实施例当然可以变化。还应理解，本文中所使用的专用词仅出于描述具体实施例的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。在优选实施例的描述中，对形成描述的一部分的附图进行参考，并且在所述附图中，通过图解的方式示出了可以实践本发明的具体实施例。应理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其它实施例，并且可以进行结构改变。
然而，尽管指示本发明的一些实施例，但是描述和具体实例通过说明性而非限制性方式给出。可以在不脱离其精神的情况下在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包含所有此类修改。
实例1：溅射设备
图4展示了包括用于使用溅射来沉积材料(例如，薄膜402)的腔室400的设备。使腔室400中的溅射气体404电离以形成包括电离气体粒子406(例如，Ar+)的等离子体。电离粒子406轰击包括金属组合物的溅射靶标408。电离粒子406与溅射靶标408的碰撞会击落包括金属组合物的材料410(例如，经溅射的靶原子)并且将材料410加速412到衬底414上的靶表面上，从而在衬底414上形成膜402。电离气体粒子406使用通过由电压U-偏置电极施加的电场和/或磁场朝向靶标加速。粒子碰撞由处理功率(即，直到电离气体粒子到达溅射气体的电场和/或磁场的功率)以及溅射气体的压力和组成(或电离气体粒子组成和压力)控制。
实例2：用于控制粘附力的溅射条件
以下沉积条件可能影响粘附力。
●高压沉积条件可能使沉积膜在应力下形成，从而导致粘附力较差。
●沉积功率可能影响粘附力，因为更高的沉积速率可能会引起气窝，从而导致粘附力较差。
●沉积期间使用的高温可能使表面上残留的所有吸附水蒸发，从而提高粘附力。
●较厚的膜会产生应力并且使粘附力更差。
●几何面积也可能影响粘附力，并且可以通过在膜与衬底之间的界面处形成柱来控制。
在本文所描述的实验中，调整包含压力、功率、温度和厚度的溅射参数以及这些参数的组合以确定其对粘附力的影响并且确定实现用于电极加工的最佳粘附力的参数/参数值。在一个或多个实施例中，用于粘附(或最佳粘附)的靶标强到足以在激光切割期间保持基底聚酰亚胺对衬底的粘附，但又弱到足以允许将基底聚酰亚胺从用于传感器组合件的衬底上移除。
图5展示了在玻璃衬底502上包括层堆叠500的测试样品。层堆叠包含在玻璃衬底上的金(Au)层504、在Au层504上的铬(Cr)层506以及在Cr层506上的基底聚酰亚胺层508。
图6A展示了应用于玻璃衬底502上的层堆叠500的模拟可以在葡萄糖传感器或其它装置中的电极加工期间应用的标记和切割类型的刀划痕或激光切割标记的不同图案A-E。
图6B展示了应用于玻璃衬底上的银层的图案600，示出了银对玻璃的粘附力太弱而无法允许复制银层上的标记。
使用图6A中所展示的标记图案，执行可行性-效率-兼容性研究以发现金属(例如，金)溅射条件对图5的层结构中的金属/玻璃(例如，金属/玻璃)粘附力的影响。
图7A-7D展示了如何分配粘附力得分。图7A展示了当图6A的图案可以被准确地应用于具有最高质量和复制品分辨率的层堆叠(表示层堆叠对玻璃衬底的最强粘附力)时被分配的得分为0。随着得分的增加，粘附力减小，并且标记图案在层堆叠中无法很好地复制(图7B和7C)。图7D展示了当图6A的图案无法被准确地应用于层堆叠500并且在所述层堆叠中被复制(表示层堆叠对玻璃衬底的最弱粘附力)时被分配的得分为10。与执行更为定量的分析相比，此粘附力得分方法耗时显著更少。
a.实验1
使用表1的溅射条件制造图6A的测试样品。如表1中所示出的，随后将图6B的标记图案划刻/激光切割到测试样品上的膜中的每个膜中并且为每个复制品分配粘附力得分。
表1
图7A-7D示出了测试结果。使用包含100mT压力、1.6kW功率、897埃的金层厚度以及无需加热的溅射条件制造图7D中的溅射结构。
结果显示，样品1-6(在表1中突出显示)的溅射条件具有最强粘附力(粘附力得分为0)，从而允许准确地复制图6B的标记。图7A-7D和表1示出了令人惊讶和出乎意料的结果：低压实现了极高粘附力，而高压实现了低粘附力。
b.实验2
图8B展示了包括Au层1002的测试样品1000，所述测试样品在Au层1002与玻璃衬底1006之间的界面处包含柱1004。制造了不同的测试样品1000，其中在不同溅射条件下沉积Au层1002(如表2中所示出的)。图9是位于玻璃衬底1006与金层1002之间的柱状界面的扫描电子显微镜图像。
如表2中所示出的，随后使用小刀将图6B的标记图案划刻/激光切割到测试样品1000中的Au膜1002中的每个膜中并且为每个复制品分配粘附力得分。
表2
图5展示了背侧对电极的制造，所述背侧对电极的制造包括：在玻璃衬底上沉积金(Au)层、在金层上沉积铬(Cr)层、在Cr层上沉积包含基底聚酰亚胺的聚酰亚胺、在聚酰亚胺中形成开口、在开口内部沉积Cr/Au层堆叠并且将基底聚酰亚胺和Au层以及Cr层一起从玻璃衬底上剥离。
应理解，本发明不限于所描述的具体实施例，因为所述实施例当然可以变化。还应理解，所使用的术语
表2中突出显示的样品(样品1-5和10)显示，低压溅射实现了强粘附力(低粘附力得分)。另一方面，样品6-9的结果显示，在高压下(55mTorr以上，例如，100mTorr)进行的溅射实现了弱粘附力。假设金柱减少了金/玻璃的接触面积并且增加了压力对粘附力的影响。结果还显示，较厚的膜对玻璃衬底的粘附力较弱。
图10A-10D展示了包含在用示例电极图案进行激光切割之后使用各种溅射条件制造的金柱1004的图6A的膜。图10A和10B展示了在使用100mTorr压力、0.4W功率和厚的金层制造的膜中(图10A)以及在使用100mTorr压力、1.6W功率和/>厚的金层制造的膜中(图10B)很好地复制了图案。图10C和10D展示了在使用100mTorr压力、0.4W功率和厚的金层制造的膜中(图10C)以及在使用100mTorr压力、1.6W功率和/>厚的金层制造的膜中(图10B)无法很好地复制图案。这些结果显示，当使用高压时，可以使用相对较薄的金层来增加粘附力(粘附力随着金层厚度的增加而减小)。
图11展示了改变不同因素(压力、功率和金厚度)对使用位于金层504与玻璃衬底502之间的界面处的金柱1004制造的样品500的粘附力的标准化影响的帕累托图。在帕累托图中，响应是改变压力、溅射功率和金层厚度所得的速率，α＝0.05是用于确定控制粘附力的统计学显著因素的参数(在一个或多个实例中，对粘附力的标准化影响大于α-0.05的因素被认为是控制粘附力的统计学显著因素)。
图12是平均速率随压力、功率和金厚度而变化的图。
图13是速率对金层厚度和溅射压力的等高线图。
DOE分析(图11、图12和图13)显示，当在界面处形成柱1004时，压力是控制粘附力的主要因素。具体地，分析显示，较高压力和膜中的较厚(例如，金)层实现了较弱的粘附力，而溅射功率对粘附力的影响很小。发现较低温度提供较弱粘附力。
c.两个金层对粘附力的影响
图14展示了在玻璃衬底1402上包括层堆叠1400的另一个测试样品。层堆叠1400包含使用高压溅射条件在玻璃衬底1402上沉积的第一金层1404、使用低压溅射条件在第一金层1404上沉积的第二金层1406、在第二Au层1406上溅射的铬层1408以及在Cr层1408上沉积的基底聚酰亚胺层1410。
遵循先前所讨论的程序，然后使用小刀或激光切割将图6B的标记图案划刻到测试样品中的膜1400中的每个膜中。表2将具有双金层1406、1404的样品1400(样品11)的粘附力得分与具有在低压或高压下沉积的单金层504的样品500(样品1-10)的粘附力得分进行比较。
图15A展示了包括使用100mTorr压力、1.5kW功率、5分钟持续时间的溅射条件进行沉积的金层504的图6A的测试样品的膜500。图15B展示了包括使用100mTorr压力、1.5kW功率、5分钟持续时间的溅射条件进行沉积的第一金层1404以及使用4mTorr压力、0.2kW功率、10分钟持续时间的溅射条件进行沉积的第二金层1406的图14的测试样品的膜1400。结果显示，具有双金层的测试样品1400(图14)比具有一个金层的样品500(图6A)具有更好的粘附力。因此，结果意想不到地且令人惊讶地显示，高/低压金层1404、1406的组合可以显著地影响粘附力。
图15C、15D和15E展示了具有使用图15B的条件进行沉积的两个金层1404、1406的膜1400的粘附力取决于表面积上的位置而变化。可以通过降低玻璃衬底上的瑕疵和灰尘并且改善溅射设备中的沉积均匀性来增加粘附均匀性。
实例3：控制溅射速率
执行DOE分析以确定在不施加热量时影响金在玻璃衬底上的溅射速率的工艺参数。图16展示了在不施加热量时改变压力、功率和金厚度对溅射速率的标准化影响的帕累托图。在帕累托图中，响应是以埃每秒为单位的溅射速率，并且α＝0.05。
图17是平均溅射速率随压力、功率和金厚度而变化的图。
图18是溅射速率对溅射功率(kW)和压力(mTorr)的等高线图。
DOE分析(图16、图17和图18)显示，针对最大溅射速率存在最优压力，并且溅射速率随溅射功率线性增加。因此，如本文所展示的，可以仔细选择PVD条件以增加溅射速率并且控制粘附力。在一个或多个实施例中，DOE分析用于确定实现最快沉积速率和期望粘附力的溅射参数。功率和压力可以用于控制溅射速率和粘附力。
尽管实例2-4涉及溅射，但是相同的结果和发现(包含通过适当选择压力来控制粘附力)通常应用于使用PVD的沉积(例如，包含但不限于电子束沉积)。
实例4：分析物传感器设备制造
图19、图20和图1D展示了制造分析物传感器设备100d的方法。
框1900表示提供基底(例如，刚性)衬底2000(例如，玻璃衬底)。
框1902表示例如使用PVD在基底衬底上沉积金属2002a、2002b(物理气相沉积金属)。在一个或多个实施例中，金属包括在基底衬底2000上的第一层2002a(例如，Au层)以及在第一Au层2002a上的第二层(例如，Cr或Ti层)2002b。在一个或多个实例中，金属2002a、2002b横向延伸以形成接触垫110、114。
示例PVD条件包含处于2-250mTorr、70-100mTorr或50-125mTorr范围内的压力、处于10W-100kW(例如，0.5kW-2kW，例如，0.8kW)的范围内的功率以及处于至少100埃(例如，)的范围内的金属层中的每一个金属层的厚度。PVD步骤可以包括本文所描述的压力控制步骤，例如，实例9的图25中的框2500-2504的步骤。示例PVD工艺包含但不限于溅射和电子束沉积。
框1904表示在金属2002a、2002b上沉积第一绝缘层2004。示例绝缘层包含但不限于聚合物层(如但不限于聚酰亚胺)。
框1906表示在第一绝缘层2004、104b上沉积第二金属2006a、2006b并且使所述第二金属图案化。在一个或多个实例中，第二金属包括两层——在包括Cr(或Ti)的第一层2006b上的包括Au的第二层2006b并且横向延伸以形成接触垫110、114。
框1908表示将第二绝缘层2008、118沉积到第一绝缘层2004上以及将第二金属2006a、2006b沉积在第一绝缘层2004上。示例绝缘层包含但不限于聚合物层(如但不限于聚酰亚胺)。
框1910表示在第二绝缘层2004中形成第一开口2010a和第二开口2010b以暴露第二金属2006b。
框1912表示将第三金属沉积到第一开口2010a中并且沉积到第二金属2010b上以形成工作电极WE(参见图1D)。
框1914表示将第四金属沉积到第二开口2010b中并且沉积到第二金属2006b上以形成参比电极(RE)(参见图1D)。
框1916表示另外的步骤，包含在第二绝缘层118中形成开口以暴露包括第二金属2006a、2006b的金属接触垫110、114b(参考图1D)并且如果需要的话进行固化。
框1918表示在膜2012中限定分析物传感器，所述膜包括金属2002a、2002b；第二金属2006a、2006b；第一绝缘层2004、104b；第二绝缘层2008、118；以及电极WE、RE。
框1920表示从基底衬底2000上移除2014(例如，剥离)分析物传感器100d。在一个或多个实施例中，所述步骤包括从衬底2000上移除(例如，剥离)物理气相沉积金属2002a、2002b。
框1922表示最终结果，例如，如图1D中所展示的传感器设备。金属层2002a、2002b、CE充当背侧对电极BCE以及用于使用本文所描述的压力控制方法(参见例如，实例2-3)来控制对基底衬底2000的粘附力的层。基底聚酰亚胺层2004、104b不需要图案化或蚀刻来接触BCE。在一个或多个实例中，实例4的方法使得能够制造包括在两侧具有电极的1个挠性件的装置(与如图1F所展示的在一侧具有交叉指型电极的控制装置相比)。如本文中所展示的，从基底衬底上移除的多个(例如，至少36个)传感器100d可以全部展现出15％以内的ISIG(参见例如，图21D)。
实例5：实例4的联合传感器的SITS结果
图21A-21C展示了如图1F中所展示的控制传感器的SITS结果，并且图21D-21F展示了图1G的传感器的SITS结果(模拟/表示具有使用方法示例4制造的BCE的图1D的装置的性能)。
图1G的传感器具有两个挠性件：
●挠性件1：名义电极E3具有在发射器连接处的CE接触垫上方的胶带。胶带不接触主体。
●挠性件2：名义E3层包括基底聚酰亚胺并且名义E3电极包括Cr/Au和在发射器连接处的WE和RE接触垫区上方的胶带。此挠性件是仅通过金属溅射工艺制造的名义E3挠性件，并且胶带不接触主体。
尽管图1D的传感器具有包含CE、WE和RE的单个柔性件，但是预期图1D装置的性能与具有两个挠性件的图1G的装置的性能类似，因为图1D装置和图1G装置两者均在WE相对侧的背侧具有CE电极。
表3：用于测试图1D的装置的针对3次SITS运行的SITS总结。*指示统计学上的显著差异。对于图1D的BCE装置，所测试的装置数量为n＝36，并且对于控制装置，n＝36)。
对于图21A和21B中的数据，控制传感器130中的工作电极132和对电极134包括Pt，并且控制传感器130中的参比电极包括Ag/AgCl；图1G的传感器中的WE包括Pt，图1G的传感器中的CE包括Au，并且图1D的传感器中的RE包括Ag/AgCl。
图21D-21F和表3中用于猪体内测试的传感器的数据展示，与图1F的控制传感器相比，图1G的BCE装置(表示图1D的装置)在整个测试中改善了长期稳定性、消除了隔夜Isig漂移并且显著地(且出人意料地)减少了传感器可变性(尤其是在低O2浓度-压力条件下)。另外，图1G的BCE在温度和AC响应方面未展现出主要差异，并且从目视检查中未发现负面观察结果。
图21C和21F还显示，响应于使用图1G的装置的葡萄糖感测的Vcounter(Vcntr)活动/运动相比于图1F的控制传感器也令人惊讶地有所降低。此外，数据显示，图1G传感器的Vcounter在较低的稳态电压下似乎更稳定。
实例6：分析物传感器设备制造
图22是展示了制造葡萄糖传感器或传感器挠性件的方法的流程图(也参见图1A-1D和图23)。所述方法包括以下步骤。
框2200表示使用物理气相沉积(例如，溅射或电子束沉积)在(例如，刚性)衬底2302(例如，玻璃)上沉积一个或多个金属层。示例金属层2300a、2300b包含但不限于Au、Cr、Ti及其组合。在一个或多个实施例中，层2300a、2300b包括沉积在玻璃衬底2302上的一个或多个金层，然后是在一个或多个金层上沉积的Cr。
示例PVD条件包含处于2-250mTorr、70-100mTorr或50-125mTorr范围内的压力、处于10W-100kW(例如，0.5kW-2kW，例如，0.8kW)的范围内的功率以及至少100埃(例如，)的金属层2300a、2300b中的每一个金属层的厚度。PVD步骤可以包括本文所描述的压力控制步骤，例如，实例9的图25中的框2500-2504的步骤。
框2202表示在形成于框2200中的一个或多个溅射金属层2300a、2300b上沉积第一或基底层116。示例基底层包含但不限于聚合物层(如但不限于形成第一或基底聚酰亚胺层的聚酰亚胺)。在一个或多个实施例中，所述步骤包括将聚合物(例如，聚酰亚胺)旋铸到一个或多个金属层2300a、2300b上，并且然后对聚合物(例如，聚酰亚胺)进行预固化。
框2204表示任选地图案化和/或蚀刻基底层116以沉积一个或多个电极(例如，WE和RE)和/或一个或多个接触垫114。在一个或多个实例中，图案化包括：在基底层116上沉积干法蚀刻掩模(例如，光刻胶干法蚀刻掩模)；穿过干法蚀刻掩模中的开口对基底层116进行干法蚀刻以及从基底层116中剥离干法蚀刻掩模，从而在基底层116中形成蚀刻图案(包含第一开口)。
框2206表示将包含CE的金属112(第二金属)沉积到蚀刻图案上。金属112的实例包含但不限于Au、Ti和Cr及其组合(例如，Au和Ti和/或Cr)。在一个或多个实例中，所述步骤包括：金属112溅射或电子束沉积到包含蚀刻图案的基底层116上；在沉积到基底层116上的金属112上沉积掩模(例如，光刻胶湿法蚀刻掩模)；穿过掩模中的开口蚀刻(例如，湿法蚀刻)金属；并且从金属112上剥离掩模。
框2208表示在基底层116上沉积绝缘层104a(第一绝缘层)以及在基底层116上沉积金属112。示例绝缘层包含但不限于聚合物层(如但不限于形成第一绝缘聚酰亚胺层的聚酰亚胺)。在一个或多个实例中，绝缘层104a毯覆式沉积在金属112上。在一个或多个另外的实例中，所述沉积包括：旋铸绝缘层104a以覆盖基底层116和金属112；以及预固化绝缘层104a。
框2210表示在第一绝缘层104a上沉积并图案化金属108(第三金属)。金属的实例包含Au、Ti和Cr及其组合(例如，Au和Ti和/或Cr)。在一个或多个实例中，所述步骤包括：金属108的膜(例如，薄膜)溅射/电子束沉积到第一绝缘层104a上以毯覆式覆盖第一绝缘层104a；在溅射到第一绝缘层104a上的金属上沉积掩模(例如，光刻胶湿法蚀刻掩模)；穿过掩模中的开口蚀刻(例如，湿法刻蚀)金属；并且从金属108上剥离掩模。
框2212表示在第一绝缘层104a上沉积第二绝缘层118以及在第一绝缘层104a上沉积金属108。示例第二绝缘层包含但不限于聚合物层(如但不限于形成第二绝缘聚酰亚胺层的聚酰亚胺)。在一个或多个实例中，所述步骤包括：将第二绝缘层118旋铸到第一绝缘层104a上以及将金属108旋铸到第一绝缘层104a上；以及预固化第二绝缘层118。
框2214表示例如使用光刻法使第二绝缘层118图案化以及在包括第二阱或第二开口2304和第三阱或第三开口2306的第二绝缘层118中形成蚀刻图案。
框2216表示任选地执行在框2200-2214中形成的结构的最终固化。
框2218表示任选地例如使用O2从第二绝缘层118上移除残留物。
框2220表示沉积形成WE所需的金属(第四金属)和其它层。在一个或多个实施例中，所述步骤包括：将金属柱124沉积到形成于第二绝缘层118中的第二阱/开口2304中。金属柱的实例包含但不限于铂或金柱。在一个或多个实施例中，所述步骤包括：在第一阱2304中沉积光刻胶剥离掩模；执行光刻胶剥离掩模的清洁(例如，O2等离子体除渣)；将金属溅射到掩模的开口中以形成从第一阱2304中的金属108的暴露表面延伸穿过开口的金属柱124；以及剥离/移除掩模，从而使柱124留在金属108上。
框2222表示将金属(第五金属)沉积到第三阱/开口2306中以在第三阱或第三开口2306中形成参比电极(RE)。沉积方法的实例包含但不限于使用电镀或丝网印刷来沉积金属。用于RE的实例金属包括但不限于Pt、金和Cr。
框2224表示执行化学步骤，其中将另外的化学活性层/成分沉积在WE上(例如，沉积到柱上)，使得WE在葡萄糖传感器中具有适当的功能。实例成分包含但不限于如本文所描述的干扰抑制成分、分析物感测成分410、蛋白质成分416、粘附促进层414和分析物调制层412和/或覆盖层中的一种或多种。
框2226表示例如通过切割或激光图案化将结构加工成单独的传感器100。
框2228表示从衬底2302中分离或移除(例如，剥离)单独的分析物传感器100a-d。在一个或多个实施例中，本文中所描述的PVD方法涉及使得能够在不损坏CE和接触垫110、114的情况下从衬底2302(例如，玻璃)中分离挠性件或传感器100a-d的粘附力控制。在一个或多个实施例中，所述步骤包括：从(例如，刚性)衬底2002上移除(例如，剥离)物理气相沉积金属2300a、2300b。
框2230表示最终结果，如图1A-1D中所展示的如葡萄糖传感器等分析物传感器设备100a-d。图1A-1D展示了容纳多个电极并且在传感器挠性件100a-d的两侧上包含电极的各个双侧单个挠性传感器实施例，并且其中传感器100a-d的组件是柔性的，以形成柔性传感器(传感器挠性件)。挠性件或传感器100a-100d包含在挠性件或传感器的顶侧上的WE和RE以及在挠性件或传感器的背侧上的CE。在一个或多个实施例中，光滑的CE形成于背侧102b上并且具有足够的表面积以平衡在WE处发生的电化学反应。然而，在一个或多个实例中，不需要在挠性件或传感器100a-d的背侧102b上发生化学反应。还可以包含用于背景传感器或差分传感器等的额外电极(未示出)，并且所述电极可以与发射器连接方案连接。装置100a-d可以用于图3的稳压器电路中。
在一个或多个实例中，本文所描述的制造方法可以增加工作电极面积、防止“漂移”效应和/或简化制造过程。
对工艺参数的研究已经发现了出色的工艺控制、设计控制和可重复性。所述工艺是高通量工艺并且可容易地在板与8”晶圆之间转移。
实例7：沉积膜和控制粘附力的方法
图24是展示了在衬底上沉积膜的方法的流程图。所述方法包括以下步骤。
框2400表示控制用于使用物理气相沉积(PVD)沉积金属的腔室中的气体压力。在一个或多个实例中，所述步骤另外包括：控制选自以下的至少一个另外的PVD参数：金属的厚度、金属的层数和物理气相沉积期间使用的功率。
框2402表示使用物理气相沉积(PVD)在衬底上沉积金属。
框2404表示在金属上沉积膜。
框2406表示测量膜对衬底的粘附程度随至少一个PVD参数(包含压力)的变化。在一个或多个实施例中，测量包括分配粘附力得分。
示例PVD条件包含处于2-250mTorr、70-100mTorr或50-125mTorr范围内的压力、处于10W-100kW(例如，0.5kW-2kW，例如，0.8kW)的范围内的功率以及处于至少100埃(例如，)的范围内的金属层中的每一个金属层的厚度。
框2408表示任选地确定达到膜对衬底的期望粘附力的压力或其它PVD参数。在一个或多个实例中，所述步骤包括：分析粘附程度随至少一个物理气相沉积参数的变化以确定至少一个物理气相沉积参数对粘附程度的相对影响。在一个或多个实例中，所述分析包括执行实验设计(DOE)分析；并且在帕累托图中绘制粘附程度作为响应。可以使用具有指令的计算机可读程序代码在处理器或计算机中执行框2408的粘附力得分和确定/分析步骤，所述指令在被执行时使处理器或计算机对在框2406中获得的测量结果执行统计分析，从而确定达到期望粘附力的PVD参数。
实例8：制造装置的方法
图25是展示了在衬底上沉积膜或制造装置的方法的流程图。所述方法包括以下步骤。
框2500表示将衬底(例如，刚性衬底)置于物理气相沉积(PVD)(例如，溅射)腔室中。
框2502表示设置PVD条件，所述PVD条件包含用于使用PVD沉积材料的腔室中的气体压力。在一个或多个实例中，使用实例7中所描述的方法确定压力。
框2504表示在压力下使用物理气相沉积在衬底上沉积PVD金属。
在一个或多个实施例中，所述金属包括多个层，所述多个层各自在不同压力下沉积。
在一个或多个实施例中，所述PVD包括溅射或电子束沉积，包含使所述气体电离以形成电离气体粒子；以及使用电场和/或磁场将所述电离气体粒子加速到包括所述金属的靶标上，所述电场和/或磁场的功率处于例如10瓦-100kW(例如，0.5千瓦到2千瓦)的范围内。在一个或多个实例中，所述气体压力处于2-250mTorr、70-100mTorr或50-125mTorr的范围内。在一个或多个实施例中，所述PVD金属包括一个或多个层，所述一个或多个层各自处于至少100埃(例如，)的厚度范围内。在一个或多个实例中，所述PVD金属包括第一层和第二层，所述第一层在范围为50-250mTorr(或5-150mTorr)的压力下沉积在所述衬底上，所述第二层在范围为2-50mTorr或2-30mTorr)的压力下沉积在所述第一层上。
在一个或多个实施例中，所述PVD沉积金属包含选自以下的至少一个结构化层：图案化层、粗糙化层、非均匀层、包含空隙的层和包括柱的层。
框2506表示例如实例4和6中所描述的在金属上沉积膜或装置结构。在框2602中所选择的压力可以与所述膜对所述衬底的预定粘附力相关联，所述预定粘附力允许：(1)在所述膜粘附到所述衬底上时，将所述膜加工成装置；并且(2)从所述衬底上移除(例如，剥离)所述装置。
框2508表示任选地将膜加工成一个或多个装置。在一个或多个实例中，所述加工包括使膜图案化或切割所述膜。
框2510表示任选地从衬底中剥离或移除装置。
框2512表示最终结果，例如，如图1A-1D中所展示的装置。在一个或多个实施例中，所述装置包括从刚性衬底2000、2302中剥离/移除的PVD金属2302a、2302b、2002a、2002b的暴露表面S。示例装置包含但不限于包含以下的装置：微机电(MEMS)装置结构、光电装置结构、电路、电池电极、燃料电池电极或具有电化学活性表面122的电极CE。可以制造微阵列和多电极阵列。
如本文所示出的，对工艺参数的研究已经发现了出色的工艺控制、设计控制和可重复性。所述工艺是高通量工艺并且可容易地在板与8”晶圆之间转移。
在一个或多个实例中，分析物传感器设备100a-100e中的工作电极WE和对电极CE的间隔D、布置或配置使得响应于恒定的分析物浓度、电流(ISIG)在31天的时间段内变化小于15％和/或由工作电极和对电极反应产生的化学产物不会干扰电极或对电极(WE，CE)的性能产生有害的相互作用(参见图21D-21F)。
在一个或多个实例中，在使用本文所描述的方法制造的一组至少36个传感器100a-100e中，传感器100a-100e中的每个传感器中的工作电极WE和对电极CE的间隔D、布置、构造和电活性使得传感器中的每个传感器响应于同一分析物浓度而输出的电流(ISIG)处于15％内(参见图21D-21F)。
在一个或多个实施例中，使用具有指令的计算机可读程序代码将PVD设备耦接到处理器或计算机，所述指令在被执行时使处理器或计算机控制PVD设备中的PVD沉积参数，以达到膜对衬底的期望粘附力。
应理解，本发明不限于所描述的具体实施例，因为所述实施例当然可以变化。还应理解，本文中所使用的专用词仅出于描述具体实施例的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求限制。在优选实施例的描述中，对形成描述的一部分的附图进行参考，并且在所述附图中，通过图解的方式示出了可以实践本发明的具体实施例。应理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其它实施例，并且可以进行结构改变。
然而，尽管指示本发明的一些实施例，但是描述和具体实例通过说明性而非限制性方式给出。可以在不脱离其精神的情况下在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包含所有此类修改。
Claims (13)
1.一种在衬底上沉积膜的方法，所述方法包括：
将衬底置于物理气相沉积（PVD）腔室中；
设置所述PVD腔室中的气体压力，其中所述压力处于2-250毫托（mTorr）的范围内；
在所述压力下使用PVD在所述衬底上沉积金属，其中PVD功率处于10瓦到100千瓦的范围内并且所述金属包括厚度为至少100 Å的层；以及
在所述金属上沉积膜；
在所述膜粘附到所述衬底上时，将所述膜加工成装置；以及
从所述衬底上移除所述装置；
其中，所述移除包括从所述衬底提升所述金属，所述PVD腔室中的气体压力设置成允许所述膜粘附到所述衬底上并且允许在移除步骤中将所述金属从所述衬底提升。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属包括多个层，所述多个层各自在不同压力下沉积。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属包括第一层和第二层，所述第一层在范围为50-250 mTorr的压力下沉积在所述衬底上，所述第二层在范围为2-50 mTorr的压力下沉积在所述第一层上。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述PVD包括：
使所述气体电离以形成电离气体粒子；以及
使用电场和/或磁场将所述电离气体粒子加速到包括所述金属的靶标上，所述电场和/或磁场的功率处于10瓦到100千瓦的范围内。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述金属包括厚度处于600-1500 Å范围内的层，并且所述PVD是溅射。
6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括沉积所述金属作为选自以下的至少一个结构化层：图案化层、粗糙化层、非均匀层、包含空隙的层和包括柱的层。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述装置包括微机电装置结构、光电装置结构、电路、电池电极、燃料电池电极或具有电化学活性表面的电极。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：
将所述膜加工成一个或多个装置，所述加工包括切割；以及
从所述衬底上移除所述一个或多个装置。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述压力使用包括以下的方法确定：
测量所述膜对所述衬底的粘附程度随在所述PVD期间使用的所述压力的变化；以及
确定达到所述膜对所述衬底的期望粘附力的所述压力。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述确定进一步包括：
测量所述粘附程度随多个PVD参数的变化，以确定相比于其它PVD参数，所述压力对所述粘附程度的相对影响。
11.一种装置，其包括：
表面，所述表面包含从衬底上移除的物理气相沉积（PVD）金属，所述装置包括微机电装置结构、光电装置结构、电路、电池电极、燃料电池电极或具有电化学活性表面的电极，其中所述装置使用包括以下的方法制造：
将所述衬底置于PVD腔室中；
设置所述PVD腔室中的气体压力，其中所述压力处于2-250毫托（mTorr）的范围内；
在所述压力下在所述衬底上PVD沉积金属，从而形成所述PVD金属，其中PVD功率处于10瓦到100千瓦的范围内并且所述金属包括厚度为至少100 Å的层；以及
在所述PVD金属上沉积构成所述装置的层的膜；
在所述膜粘附到所述衬底上时，将所述膜加工成所述装置；以及
从所述衬底上移除所述装置；
其中，所述移除包括从所述衬底提升所述PVD金属，所述PVD腔室中的气体压力设置成允许所述膜粘附到所述衬底上并且允许在移除步骤中将所述金属从所述衬底提升。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述PVD金属包含选自以下的至少一个结构化层：图案化层、粗糙化层、非均匀层、包含空隙的层和包括柱的层。
13.根据权利要求11所述的装置，其中所述PVD金属包括厚度处于100 Å–9000 Å范围内的层。
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