CN111683595A - 传感器的调节方法 - Google Patents

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Abstract

一种在体内调节留置传感器以减少磨合时间(稳定时间)的方法，包括：a)向传感器施加第一电势并且测量第一电势下的第一电流；b)向传感器施加第二电势并且测量第二电势下的第二电流；c)确定所测量的第一电流与所测量的第二电流的关系；重复a、b和c直至所测量的第一电流与所测量的第二电流之间的关系已经稳定，从而减少传感器磨合时间。

Description

传感器的调节方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月1日提交的美国临时申请第62/580,376号的较早提交日期的优先权权益，其全部内容通过引用具体地并入本文。
技术领域
本文的实施方式涉及传感器领域，并且更具体地涉及传感器的调节以获得一致的读数并减少背景伪象。
背景技术
连续传感器例如连续葡萄糖监测(CGM)传感器，用于例如以连续数据流和/或在时间间隔内采样数据点的方式连续测量数据。通常，在传感器适应体内条件的时间段内数据不一致。目前，所有的CGM系统都需要所谓的磨合时间，并且在插入传感器紧之后测量是不可靠的。如果该时间(该时间可能随插入位点的不同而不同)可以减少，则这将是有利的。
附图说明
通过以下结合附图的详细描述和所附权利要求书，将容易理解实施方式。在附图的图中，通过示例而非限制的方式示出了实施方式。
图1是示出根据本文描述的各个方面的来自被施加有650mV电势的四个传感器的平均电流的曲线图。
图2是示出根据本文描述的各个方面的来自通过若干次循环施加850mV和650mV电势进行预调节的四个传感器的平均电流的曲线图。
图3是示出根据本文描述的各个方面的随时间推移850mV下的电流和650mV下的电流的比率以及随时间推移850mV下的电流和650mV下的电流的差的曲线图。
图4是根据本文描述的各个方面的随时间推移以650mV调节(磨合)、850mV/650mV调节(磨合)的传感器的电流的曲线图，其叠加有所测量的血糖水平。
图5是根据本文描述的各个方面的随时间推移以650mV调节(磨合)、850mV/650mV调节(磨合)的传感器的电流的曲线图，其叠加有在施用葡萄糖剂之后的稍后时间点处测量的血糖水平。
图6是根据本文描述的各个方面的以850mV和650mV进行循环预调节的传感器的测量电流和电流比率的、证明比率稳定的曲线图。
图7是根据本文描述的各个方面的以950mV和650mV进行循环预调节的传感器的测量电流和电流比率的、证明比率稳定的曲线图。
图8是示出根据本文描述的各个方面的以850mV和650mV进行循环预调节的传感器准确地跟踪血糖测量的曲线图。
图9是示出根据本文描述的各个方面的未经预调节的传感器不能准确地跟踪血糖测量的曲线图。
图10是示出根据本文描述的各个方面的两个传感器的磨合时间(比率收敛)小于约40分钟的曲线图。
图11是示出根据本文描述的各个方面的当传感器在850mV与650mV之间循环时原始电流根据时间的曲线图。
图12是示出根据本文描述的各个方面的对于以850mV进行预调节的传感器原始电流根据时间的曲线图。
具体实施方式
在下面的详细描述中，参考附图，附图形成该详细描述的一部分并在附图中通过图示的方式示出了可以实践的实施方式。应当理解，在不脱离该范围的情况下，可以利用其他实施方式并且可以进行结构或逻辑上的改变。因此，下面的详细描述不应该被视为是限制性意义的，并且该范围由所附权利要求书及其等同物限定。
可以以有助于理解本公开内容的方式将各种操作依次描述为多个离散操作；然而，描述的顺序不应解释为暗示这些操作与顺序有关。
该描述可以使用基于视角的描述例如上/下、后/前和顶/底。这样的描述仅用于促进讨论并且不旨在限制本公开内容的范围。
可以使用术语“耦接”和“连接”及其派生词。应该理解，这些术语并不旨在彼此作为同义词。更确切地说，在特定方面，“连接”可以用于指示两个或两个以上的元件彼此直接物理接触或电接触。“耦接”可以意指两个或两个以上的元件直接物理接触或电接触。然而，“耦接”还可以意指两个或两个以上的元件彼此不直接接触，但仍彼此协作或相互作用。
出于描述的目的，“A/B”形式或“A和/或B”形式的短语意指(A)、(B)或(A和B)。出于描述的目的，“A、B和C中的至少一个”形式的短语意指(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)或(A、B和C)。出于描述的目的，“(A)B”形式的短语意指(B)或(AB)，即，A是可选元素。
该描述可以使用术语“实施方式”或“多个实施方式”，其可以均指代相同或不同的实施方式中的一个或更多个。此外，关于实施方式使用的术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“具有(having)”等是同义的，并且通常旨在作为“开放式”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包括”应解释为“包括但不限于”等)。
关于本文中任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用从复数转换为单数和/或从单数转换为复数。为了清楚起见，本文可以明确地阐述各种单数/复数置换。
连续葡萄糖监测技术已经在糖尿病的管理中使用了很多年。传统设备使用酶促方法来测量葡萄糖浓度并提供样品信息。在未来的应用中，连续葡萄糖传感器可能会成为闭环胰岛素输送系统的关键部件，因此，连续葡萄糖传感器必须是靶向性的、快速的、可预测的并且可接受的以用于连续的患者使用。
实现这样的系统面临的问题之一是在葡萄糖传感器被插入之后稳定所花费的时间。该“磨合”时间可能持续数小时，使得难以评估初始测量的准确性。这在紧急血糖危机中尤其重要，在紧急血糖危机中，准确的测量对于葡萄糖和/或胰岛素管理至关重要。为了解决长磨合时间的问题，发明人已经开发了例如在插入之后在体内或在体外对传感器进行预调节并且具体地确定传感器的磨合过程的完成的方法。可以确定磨合(稳定)完成的快速识别，并且可以基于对完成了多少稳定的评估来提供更快开始的手段。
在一些实施方式中，所公开的方法将该磨合时间减少到亚小时时间。另外，如图1和图2所示，该预调节还产生即使在磨合时段之后也不易受到电流漂移的影响的传感器。例如，如图1所示，即使在传感器已经经过磨合时间之后，当施加650mV的电势时，基线电流也会根据时间缓慢向下漂移。该基线漂移会导致错误的葡萄糖读数和/或需要不断地将传感器校准至所测量的血糖水平。相比之下，如图2所示，经受了所公开的预调节方法的传感器没有示出这样的漂移(另请参见图11和图12，图11和图12示出了经预调节的传感器(图11)相对于未经预调节的传感器(图12)杂散信号的减少)。此外，显著结果之一是所公开的方法产生更准确地反映实际血糖值的传感器(例如，参见图4、图5、图8和图9)。
提供了对传感器进行调节，例如对诸如葡萄糖传感器的传感器进行体内调节的方法的各个方面。体内调节可以包括对施加至传感器例如葡萄糖传感器的电势进行调制，所述传感器被植入或以其他方式插入试受者的组织例如皮肤中。在每个电势下产生的电流用于确定传感器是否经过预调节以及是否可以依赖该传感器来提供稳定的信号(例如，参见图3、图6、图7和图10)。在一些实施方式中，该方法例如在插入传感器之前在体外进行。这样的调节可以在包装期间或在包装之前进行，或者可替选地，由使用者在插入之前例如在适当的流体环境中进行。计算设备可以被赋予所公开的装置和/或系统的一个或更多个部件，并且可以被采用以执行本文所公开的一种或更多种方法。
本文公开了一种用于对留置传感器进行体内预调节例如以提高传感器准确性并减少磨合时间的方法。在一些实施方式中，该方法例如在插入传感器之前在体外进行。这样的调节可以在包装期间或在包装之前进行，或者可替选地，由使用者在插入之前例如在适当的流体环境中进行。在各种实施方式中，该方法包括向传感器施加第一电势并且测量第一电势下的第一电流。在施加第一电势之后，向传感器施加第二电势并且测量第二电势下的第二电流。确定所测量的第一电流与所测量的第二电流之间的关系例如比率或差。然后循环重复这些步骤，直至所测量的第一电流与所测量的第二电流之间的关系例如比率或差已经稳定，从而减少传感器磨合时间。在一些实施方式中，实际上不测量和/或确定电流以及比率或差。作为替代，传感器如以上所描述的在两个电势之间循环达预定的时间量。
在实施方式中，第一电势大于第二电势。而在其他实施方式中，第二电势大于第二。本领域普通技术人员可以容易地理解，第一电势高于第二电势还是反之第二电势高于第一电势取决于起始电势。最重要的是所施加的电压电势存在差。
在某些实施方式中，第二电势在约200mV与约900mV之间，例如约200mV、225mV、250mV、275mV、300mV、325mV、350mV、375mV、400mV、425mV、450mV、475mV、500mV、525mV、550mV、575mV、600mV、625mV、650mV、675mV、700mV、725mV、750mV、775mV、800mV、825mV、850mV、875mV或约900mV。在某些实施方式中，第一电势在约300mV与约1000mV之间，例如约300mV、325mV、350mV、375mV、400mV、425mV、450mV、475mV、500mV、525mV、550mV、575mV、600mV、625mV、650mV、675mV、700mV、725mV、750mV、775mV、800mV、825mV、850mV、875mV、900mV、925mV、950mV、975mV或约1000mV。在某些实施方式中，电势在650mV与850mV之间变化。当在这些电势中的两个电势下的电流之间的关系例如比率或差已经稳定时，停止调制并且可以进行分析和/或校准。在实施方式中，第一电压大于或等于传感器的运行电压。在实施方式中，第二电压小于水水解(water hydrolysis)所需的电压。例如，在450mV工作电势下，调节调制可能发生在650mV与400mV之间。类似地，在650mV工作电势下，调节调制可能发生在850mV与650mV之间。
已经发现，与单次施加相比，多次循环施加可变电势产生更加一致的传感器。因此，在某些实施方式中，循环被重复多次例如约3次至约20次。在一些实施方式中，循环被重复约3次至约10次。在一些实施方式中，第一电势被施加约5分钟至约15分钟。通常，由于较高电压设置负责加速磨合动力学，因此在此设置下的循环时间应比针对较低电压的循环时间长，例如循环时间在高电压下为10分钟。低电压设置用于通过评估彼此相关的两个电流来估计磨合过程的完成阶段。因此，可以将较低电压循环保持为相对短(0.5分钟至5分钟)，优选地3分钟至4分钟。在某些实施方式中，第二电势被施加约10秒至约3分钟。如以上所讨论的，重复循环直至在两个所施加电势下的电流之间的关系例如比率或差基本一致。在一些实施方式中，循环被重复约5分钟至约120分钟，并且/或者例如直至在每个施加电势下的电流的关系(例如比率或差)稳定。
一旦向传感器施加工作电势，则存在大背景电流，该大背景电流在最初的3个小时中存在(阶段I)。通常，在未经调节的传感器中，该背景电流将以约8nA至9nA开始，并且将在最初的3小时中迅速下降至约3nA。另外，在未经调节的传感器中，在随后的12小时期间，在所施加的电势下，从5nA至10nA出现第二稳定(阶段II)。本文所公开的方法在约60分钟内减小了阶段I的背景电流，并且同时也减小了阶段II的背景电流。在某些实施方式中，阶段I效应被从大于3小时减少至小于60分钟。在某些实施方式中，阶段II效应被减小约12小时至约60至约90分钟。在一些实施方式中，磨合时间被从约8小时至约12小时减少至约30分钟与约60分钟之间，例如传感器插入对象例如人类或动物对象的组织之后的约30分钟与约60分钟之间。因为并非所有传感器都相同，所以针对每个被插入的传感器，调制时间可能不同。
在某些实施方式中，在传感器被插入组织例如试受者的皮肤或皮下组织中之后的数分钟开始该方法。通常，可以在将传感器插入对象的组织之后例如在插入的1分钟内、2分钟内、3分钟内、4分钟内、5分钟内、6分钟内、7分钟内、8分钟内、9分钟内、10分钟内、11分钟内、12分钟内、13分钟内、14分钟内或15分钟内开始预调节。在某些实施方式中，在插入之后开始该方法。例如，在某些情况下，可以在传感器已经被植入相当长的时间之后执行本文所公开的预调节方法，以测试传感器是否处于良好的工作状态或者是否可能需要更换。可选地，可以执行例如循环本文所公开的方法以对遭受非葡萄糖漂移的传感器进行校正或重新调节，例如对不能正常工作的传感器进行校正。例如，在实施方式中，可以在预定时间段之后，例如每小时、每周或每月、或者以插入之后的任何其他预定间隔，或者在通过检测到被认为不是由于实际的葡萄糖水平而引起的信号漂移而被触发时，执行该方法以确定传感器是否正常工作。如果在此“重新调节”期间，发现传感器表现出应有的行为，例如，来自第一施加电势的电流与来自第二施加电势的电流的关系例如比率或差是稳定的，则传感器可能被保留就位。然而，如果确定传感器表现地不正常，则可能提示传感器的穿戴者更换传感器。在某些实施方式中，响应于确定传感器不稳定——例如给出非预期读数(无论是否正确)来执行该方法。在某些实施方式中，在对传感器进行校准之前执行预调节。在实施方式中，例如在“重新调节”期间，在对传感器进行校准之前执行该方法。在一些实施方式中，传感器来自已校准的工厂或供应商，并且不需要除预调节以外的其他校准。在某些实施方式中，在第一电势和第二电势下的测量电流在约1nA与约50nA之间。在某些实施方式中，第一测量电流与第二测量电流之间的比率在约0.5与约40之间。虽然本文所公开的方法特别适于体内葡萄糖传感器的预调节，但是该方法也可以用于调节针对其他分析物，例如O2和离子物种、肌酸酐、尿素等的传感器。
在某些实施方式中，预调节在体内进行。在某些实施方式中，预调节在体外进行。在某些实施方式中，预调节在体外进行。在某些实施方式中，预调节在两个阶段中进行，例如可以在体外进行调节，然后通过插入继续在体内进行调节。
现在将参考使用以上所描述的方法的具体示例。应当理解，提供这些示例是为了更完整地描述优选的实施方式，并且因此并不旨在限制本发明的范围。
示例
根据以下步骤对未经处理的电化学葡萄糖传感器的“正常”建立时间进行评估。在该示例中，传感器的建立时间是在体外测量的。
将约40Kg的猪在吸入麻醉下放置6小时至7小时的时段。总计8个波形连续的葡萄糖传感器被应用于猪的腹部区域中的皮肤中。使用被称为传感器插入工具的施用装置来应用传感器。使用丙烯酸粘附贴片将每个传感器在皮肤中保持就位。通过被称为变送器的设备操作该传感器，该设备包括被编程以向传感器提供不同电势的稳压器。这些电势可以从约400毫伏至约900毫伏变化。通常，传感器是基于铂的传感器，其涂覆有GOx交联的戊二醛酶层，在戊二醛酶层的顶部涂覆有聚氨酯外膜。通过这些传感器对位于皮肤组织液中的葡萄糖进行分析。用于葡萄糖分析的最佳电势约为650mV。所产生的电流包括两个分量。一个分量与葡萄糖浓度无关且被称为背景电流，并且另一分量是所产生的与皮肤组织液中的葡萄糖浓度直接相关的电流。
在附图所描绘的研究中，变送器被编程以经过一组循环，并在某个时间点处(通常在60分钟之后)电势被更改为650或一些其他电势，并且执行葡萄糖分析。初始分析是在将葡萄糖浓度维持在60mg/dl与80mg/dl之间的情况下进行的。在初始分析之后，将20％的葡萄糖溶液注入猪的静脉中，并将葡萄糖浓度提高到约220mg/dl与270mg/dl之间。将该较高的血糖浓度维持约60分钟。然后通过减少注入的葡萄糖的量来降低血糖。通过使用血糖仪和葡萄糖试纸来检查血糖水平。刺破猪的耳朵，并且获得来自耳朵的毛细血管血，并将其应用于血糖试纸以确定葡萄糖水平。较低水平的血糖水平用于校准基于ISF的连续葡萄糖传感器读数。该校准过程涉及将在表面处产生的与葡萄糖相关的电流转换成血糖等效读数。在对多个传感器进行本文所公开的调节之后，将其性能与未经调节的传感器进行比较。该比较是基于所示出的绘图和MARD(Mean Absolute Relative Differences，平均绝对相对差)计算而进行的。MARD计算是通过将同时采集的CGM葡萄糖值与血糖浓度进行比较而进行的。对于曲线图和MARD分析两者明显的是，经调节的传感器的性能比未经调节的传感器的性能好得多。图1是示出来自被施加有650mV电势的四个传感器的平均电流的曲线图。图2是示出来自通过循环施加850mV和650mV电势而进行预调节的四个传感器的平均电流的曲线图。图3是示出随时间推移850mV下的电流和650mV下的电流的比率以及随时间推移850mV下的电流和650mV下的电流的差的曲线图。图4是随时间推移以650mV调节(磨合)、850mV/650mV调节(磨合)的传感器的电流的曲线图，其叠加有所测量的血糖水平。图5是随时间推移以650mV调节(磨合)、850mV/650mV调节(磨合)的传感器的电流的的曲线图，其叠加有所测量的血糖水平。图6是以850mV和650mV进行循环预调节的传感器的测量电流和电流比率的、证明比率稳定的曲线图。图7是以950mV和650mV进行循环预调节的传感器的测量电流和电流比率的、证明比率稳定的曲线图。图8是示出了以850mV和650mV进行循环预调节的传感器准确地跟踪血糖测量的曲线图。图9是示出未经预调节的传感器不能准确地跟踪血糖测量的曲线图。图11是示出两个传感器的磨合时间(比率收敛)小于约40分钟的曲线图。图10是示出当传感器在850mV和650mV之间循环时原始电流根据时间的曲线图。图12是示出对于以850mV进行预调节的传感器原始电流根据时间的曲线图。
尽管本文已经示出和描述了某些实施方式，但是本领域普通技术人员将意识到，在不脱离范围的情况下，可以以旨在实现相同目的的多种替选和/或等效实施方式或实现方式代替所示出和描述的实施方式。本领域技术人员将容易地意识到，可以以多种方式来实现实施方式。本申请旨在覆盖本文所讨论的实施方式的任何改变或变型。因此，显然旨在使实施方式仅由权利要求书及其等同物限制。

Claims (21)

1.一种调节留置传感器以减少磨合时间的方法，包括：
a)向所述传感器施加第一电势并且测量所述第一电势下的第一电流；
b)向所述传感器施加第二电势并且测量所述第二电势下的第二电流；
c)确定所测量的第一电流与所测量的第二电流的关系；以及
重复a、b和c直至所测量的第一电流与所测量的第二电流之间的关系已经稳定，从而减少传感器磨合时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述关系包括所测量的第一电流与所测量的第二电流的比率。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述关系包括所测量的第一电流与所测量的第二电流的比率。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一电势高于所述第二电势。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二电势在约200mV与约900mV之间。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一电势在约300mV与约1000mV之间。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一电势在约700mV与约900mV之间。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，a、b和c被重复约3次至约10次。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，施加所述第一电势达约30秒至约15分钟。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，施加所述第二电势达约10秒至约3分钟。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法被重复约5分钟至约120分钟。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述传感器包括葡萄糖传感器。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，在将所述传感器插入对象的组织中之后的约5分钟之前开始所述方法。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，在预定时间段之后执行所述方法以确定所述传感器是否正常工作。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，响应于来自所述传感器的信号不稳定的确定来执行所述方法。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一电势和所述第二电势下的测量电流在约1nA与约50nA之间。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一测量电流与所述第二测量电流之间的比率在约0.5与约40之间。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，在校准所述传感器之前执行所述方法。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述传感器插入对象的组织中之后在体内执行所述方法。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述传感器插入对象的组织中之前在体外执行所述方法。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述传感器插入对象的组织中之前在体外部分地执行所述方法，并且在所述传感器插入所述对象的组织中之后在体内部分地执行所述方法。
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