CN111671719A - 一种壳寡糖组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种壳寡糖组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种壳寡糖组合物，主要包括壳寡糖、抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂等，其中壳寡糖由壳寡糖1000(COST)和壳寡糖3000(COSM)组成。本发明的组合物以注射剂的形式，制备工艺简便，便于工业化生产。本发明提供的壳寡糖组合物能够显著降低对乙酰氨基酚诱导肝脏损伤时的ALT和AST的升高，能够降低MDA和升高GSH含量，说明COST和COSM能减少氧化型损伤，此外还可显著升高肝脏抗氧化酶的含量，包括SOD、GSH‑Px、CAT，表明其能够增加肝脏的抗氧化能力。

Description

一种壳寡糖组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种壳寡糖组合物及其制备方法和应用。
背景技术
甲壳素(几丁质)，是β-1,4连接N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)单体的水不溶性阳离子氨基多糖，是继纤维素之后最丰富的生物质，常见于甲壳类动物的壳，昆虫表皮，和真菌细胞壁中。用碱溶液处理几丁质将其转化为壳聚糖：完全或部分脱乙酰形式的几丁质。壳聚糖可以定义为天然的无毒生物聚合物，线性多糖由β-1,4-GlcNAc和β-1,4-GlcN组成。壳聚糖是水不溶性的，但可溶于含水有机酸溶液中。甲壳素乙酰化单元含量超过70％，而壳聚糖的乙酰化率低于30％。在有机酸中，例如甲酸，乙酸和抗坏血酸酸，壳聚糖与其形成盐，因此变成水溶性的。壳聚糖因其独特的理化特性如生物相容性，生物降解性和低毒性为其在各行业的应用提供了巨大的潜力。壳聚糖含有相当不稳定的糖苷键，这使得它可被水解剂水解以生成具有可变聚合度(Degreeofpolymerization,DP)的壳聚糖低聚物。DP小于20且平均分子量MW小于3.9kDa的壳聚糖被称为壳寡糖(COS)、壳聚糖寡聚物或壳寡聚物。
壳寡糖(Chitosanoligosaccharides，COS)具有壳聚糖所没有的较高溶解度，全溶于水，容易被生物体吸收利用等诸多独特的功能，其作用为壳聚糖的14倍。壳寡糖是自然界中唯一带正电荷阳离子碱性氨基低聚糖，是动物性纤维素。
实验证壳寡糖1000(COST，MW≤1000)和壳寡糖3000(COSM，MW≤3000)具有改善APAP诱导肝损伤的效果，其增加机体抗氧化物的含量，降低肝脏炎症的发生。
壳寡糖分子量低，极易吸潮，其溶液具有强还原性，暴露在空气中易发生氧化反应，大大的限制了其在保健品或药品领域中的应用。将壳寡糖制成片剂其稳定性较低，保质期较短。中国专利CN105496981A公开了一种壳寡糖片剂，中国专利CN105380924A公开了一种壳寡糖胶囊剂，但是壳聚糖片剂或胶囊剂溶出慢，生物利用度低。
发明内容
为解决现有技术中已有壳寡糖制剂中存在的问题，本发明提供了一种壳寡糖组合物，该组合物含有COST和COSM，对于乙酰氨基酚诱导肝损伤有明显效果。本发明的技术方案如下：
一种壳寡糖组合物，每1000ml组合物中包括以下重量配比的原料：
壳寡糖20～30g；
抗氧化剂1g；
渗透压调节剂8.2～8.5g；
pH调节剂适量
余量为注射溶剂；
其中，壳寡糖由COST和COSM组成。
进一步的，所述COST：COSM的质量比为1:(1～2)。
进一步的，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、维生素C等的一种或几种；更进一步的，抗氧化剂为亚硫酸氢钠。
进一步的，所述渗透压调节剂为氯化钠。
进一步的，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液和/或稀盐酸溶液。
进一步的，所述pH调节剂为1mol/L的氢氧化钠溶液和/或1mol/L的盐酸溶液。
进一步的，所述注射溶剂选自注射用水、注射用油或注射用有机溶剂。
更进一步的，所述注射溶剂为注射用水。
进一步的，所述壳寡糖组合物的pH值为6.0-7.0；更进一步的，所述壳寡糖组合物的pH值为6.5-7.0。
作为本发明的第二个目的，在于还提供了上述壳寡糖组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将渗透压调节剂、抗氧化剂加入到部分注射溶剂中，搅拌溶解，得到溶液a；
(2)将壳寡糖加入到步骤(1)所得的溶液a中，搅拌溶解，滴加适量pH调节剂，调节pH值，得到溶液b；
(3)在步骤(2)所得到的的溶液b中加入活性炭，粗滤后加入剩余注射溶剂至溶液体积1000ml，精滤后装入安瓿瓶，灭菌，即得。
进一步的，步骤(1)中，将渗透压调节剂氯化钠、抗氧化剂亚硫酸氢钠加入到800ml注射用水中，搅拌使之溶解，得到溶液a。
进一步的，步骤(2)中，将COST和COSM按比例加入到溶液a中，搅拌溶解后，滴加适量氢氧化钠溶液和/或稀盐酸溶液，调节pH至6.0-7.0。
进一步的，步骤(3)中，加入0-0.1％的活性炭，粗滤后加入注射用水至1000ml，精滤后装入安瓿瓶。更进一步的，步骤(3)中，活性炭的加入量为0.05-0.08％。
进一步的，步骤(3)中，所述灭菌为湿热灭菌或滤膜灭菌。
更进一步的，所述湿热灭菌的条件为115℃、30min和121℃、15min。
更进一步的，步骤(3)中，所述滤膜灭菌为0.22μm滤膜灭菌。
在本发明中，相较于湿热灭菌，0.22μm的滤膜灭菌方式的COST和COSM含量更高。
2015版中国药典规定注射剂的pH在4.0-9.0，过酸和过碱的注射剂会影响机体的酸碱平衡。COST和COSM在pH6.0-7.0的环境下，稳定性好，含量相对较高。
在本发明中，活性炭在制备注射液过程中主要作用是脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度。但是由于壳寡糖的分子量问题，其一定程度上有可能被活性炭吸附，本发明中，活性炭用量为0-0.1％，脱色效果好，且对于注射液中壳寡糖的含量影响较小。
本发明提供的壳寡糖组合物，可用于制备治疗乙酰氨基酚诱导肝损伤活性药物。
本发明提供的壳寡糖组合物在体内保护APAP诱导的肝损伤的活性：
1)本发明提供的壳寡糖组合物能够显著降低APAP诱导肝脏损伤时的ALT和AST的升高；
2)本发明提供的壳寡糖组合物能够降低MDA和升高GSH含量，说明其能减少氧化型损伤。治疗显著升高了肝脏抗氧化酶的含量，包括SOD、GSH-Px、CAT，表明该组合物能够增加肝脏的抗氧化能力。
同时从病理切片分析显示COST和COSM的治疗降低了APAP诱导的肝损伤，减少坏死细胞的数量，改善了炎症的浸润。COST和COSM治疗一定程度上降低炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的含量，降低炎症对肝脏的损害。
保护APAP诱导肝损伤机制研究：
本发明的壳寡糖组合物的治疗能够抑制肝脏APAP毒性代谢酶CYP2E1表达，从而减少APAP代谢生成强自由基NAPQI，增加APAP的直接无毒排泄。COST和COSM可能降低Keap-1的表达，增加Nrf-2以及下游HO-1和SOD等抗氧化蛋白的表达，说明COST和COSM可能增加肝脏的抗氧化能力。
COST和COSM治疗能够抑制JNK通路的激活，特别是降低了JNK上游和ROS下游信号分子ASK1/MKK4的磷酸化，除此之外p-JNK结合的线粒体膜蛋白Sab基因表达也被抑制；同时COST和COSM也能使p-JNK下游促凋亡信号蛋白Capase-3和促凋亡基因Bax表达降低，抗凋亡基因Bcl-XL表达增加，因此可以推断COST和COSM能抑制JNK信号通路的激活，从而减轻肝脏氧化损伤和肝脏细胞凋亡。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明提供的壳寡糖组合物中，同时含有COST和COSM，两种组分协同作用，相较于单一组分的COST或COSM注射液，经研究发现本发明的壳寡糖组合物对于肝保护性能更优越。
2)本发明所提供的壳寡糖组合物的制备方法简单，便于工业化大生产。
3)本发明所提供的壳寡糖组合物，肝保护作用机制新颖，相较于单组分注射液，较低剂量即可达到良好的肝保护作用。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为各组肝脏组织病理切片(100×)；
图2为肝脏损伤部位放大图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
在本实施例中使用的试剂在市场上均可购得。
实施例1
COST 10g，COSM 20g，亚硫酸氢钠1g，氯化钠8.40g
制备方法：将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COST和COSM，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入0.6g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，得到壳寡糖组合物。
实施例2
COST 10g，COSM 15g，亚硫酸氢钠1g，氯化钠8.45g
制备方法：将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COST和COSM，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入0.2g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，得到壳寡糖组合物。
实施例3
COST 10g，COSM 10g，亚硫酸氢钠1g，氯化钠8.5g
制备方法：将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COST和COSM，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入0.8g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，得到壳寡糖组合物。
实施例4
原料：COST 10g，COSM 18g，亚硫酸氢钠1g，氯化钠8.41g。
制备方法：将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COST和COSM，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入1g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，得到壳寡糖组合物。
对比例1：
COST 30g，亚硫酸氢钠1g、氯化钠7.5g
将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COST，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入0.5g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，即得。
对比例2
COSM 30g，亚硫酸氢钠1g、氯化钠8.5g
将氯化钠加入到800ml注射用水中，加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，之后加入COSM，搅拌至完全溶解，滴加少量氢氧化钠溶液和稀盐酸溶液调节pH至6.0～7.0，加入0.5g针用活性炭，粗滤，加入注射用水使溶液体积为1000ml，精滤后装入安瓿瓶，封口后灭菌，即得。
性能测试
表1:对肝损伤小鼠血清中ALT和AST的影响
Figure BDA0002546237970000061
表2:对肝损伤小鼠肝脏MDA和GSH的影响
Figure BDA0002546237970000071
表3：对肝损伤小鼠肝脏抗氧化酶SOD、GSH-Px和CAT以及总抗氧化能力的影响
Figure BDA0002546237970000072
如附图1和附图2所示：对肝脏切片进行HE染色后，进行病理学分析，正常组肝脏样本肝脏结构正常，肝细胞呈圆形，中央静脉周围无炎性浸润或肝细胞坏死。相反，在APAP模型组中检测到严重的小叶中心坏死，出血，淋巴细胞浸润和细胞质溶解。COST和COSM治疗显著减轻了这些病理变化，使出血和炎症浸润减少和正常肝细胞的增加。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
组合物中同时含有COST和COSM，且COST与COSM的质量比控制在1：(1～2)范围内，与等剂量或稍高剂量的单组分COST或COSM注射液相比，本发明所提供的组合物可显著改善APAP诱导肝损伤时ALT和AST的升高，降低MDA和升高GSH含量，有效减少氧化型损伤，并升高肝脏氧化酶的含量，增加肝脏的抗氧化能力。病理切片分析显示，本发明提供的组合物可显著降低APAP诱导的肝损伤，减少坏死细胞数量，改善炎症浸润。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种壳寡糖组合物，其特征在于，每1000ml中包括以下重量的组分：
壳寡糖20～30g；
抗氧化剂1g；
渗透压调节剂8.2～8.5g；
pH调节剂适量
余量为注射溶剂；
其中，所述壳寡糖由COST和COSM组成。
2.根据权利要求1所述的壳寡糖组合物，其特征在于，所述COST与COSM的质量比为1:(1～2)。
3.根据权利要求1所述的壳寡糖组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、维生素C等的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的壳寡糖组合物，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述pH调节剂为的氢氧化钠溶液和/或稀盐酸溶液；所述注射溶剂为注射用水。
5.根据权利要求1所述的壳寡糖组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为6.0-7.0。
6.一种权利要求1所述壳寡糖组合物的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)将渗透压调节剂、抗氧化剂加入到部分注射溶剂中，搅拌溶解，得到溶液a；
(2)将壳寡糖加入到步骤(1)所得的溶液a中，搅拌溶解，滴加适量pH调节剂，调节pH值，得到溶液b；
(3)在步骤(2)所得到的的溶液b中加入活性炭，粗滤后加入剩余注射溶剂至溶液体积1000ml，精滤后装入安瓿瓶，灭菌，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述活性炭的添加量为0-0.1％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述灭菌采用的方法为0.22μm滤膜灭菌。
9.权利要求1-5任意所述壳寡糖组合物在制备治疗乙酰氨基酚诱导肝损伤药物中的应用。
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