CN111655341A - 用于恶病质的治疗 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗恶病质以便降低慢性疾病的发病率和死亡率并且总体上改善治疗慢性疾病的有效性的方法和组合物。更具体地，本文提供了通过调节免疫系统和/或炎症的剂来治疗恶病质的方法和组合物。

Description

用于恶病质的治疗
发明背景
恶病质是一种与潜在的疾病相关并且特征在于具有或不具有脂肪质量(fatmass)损失的肌肉损失(最通常地表现为重量损失)的复杂的代谢综合征。恶病质区别于饥饿、年龄相关的肌肉质量损失、原发性抑郁症、吸收不良和甲状腺功能亢进，并且与增加的由于疾病的发病率有关。所有癌症患者的约一半示出恶病质的综合征，这促成降低的治疗成功率(treatment success)和存活率。癌症恶病质患者经历各种各样的并发症，如降低的化疗有效性、活动能力(mobility)以及肌肉系统(例如心血管系统和呼吸系统)的功能。
恶病质仍然是很大程度上低估且未经治疗的状况。癌症患者中恶病质的患病率(prevalence)可以在生命的最后1周-2周达到高达86％，并且癌症患者的45％在他们的疾病的进程中损失其原始体重的大于10％。由于死亡通常在重量损失已经达到患者的历史体重的30％后发生，因此恶病质是大量癌症死亡的促成因素。目前为止，不存在单一的经批准的用于恶病质的治疗。
发明概述
鉴于前述，对于用于治疗恶病质以便降低慢性疾病的发病率和死亡率并且总体上改善治疗慢性疾病的有效性的方法和组合物存在需求。
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由以下组成的组的剂：(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。在某些实施方案中，免疫紊乱的特征还在于消瘦症状(wasting symptom)。在某些实施方案中，消瘦症状包括体液校正的重量损失(fluid-corrected weight loss)和至少三种或更多种选自由以下组成的组的症状：降低的肌肉强度、疲劳、厌食、低的去脂体重指数(fat-free mass index)以及如通过增加的炎性标志物表现出的异常生物化学、贫血或低血清白蛋白及其任何组合。在某些实施方案中，免疫紊乱由慢性疾病诱发。在某些实施方案中，慢性疾病选自由以下组成的组：AIDS、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多发性神经病(familial amyloid polyneuropathy)、慢性肾疾病以及囊性纤维化。在某些实施方案中，慢性疾病是癌症。在某些实施方案中，免疫抑制剂是嘧啶核苷抗代谢物。在某些实施方案中，核苷抗代谢物是根据式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物
Figure BDA0002562372210000021
其中：
Y是N或C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、脂肪族C2-C5-酰基、苯甲酰基以及羧基-C1-C3-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的脂肪族C1-C24-酰基、苯甲酰基、羧基-C1-C3-烷基羰基、磷酸酯、烷基磷酸酯、氨基磷酸酯(phorphoramidate)、烷基氨基磷酸酯、2,3-二羟丙基磷酸酯和2,3-二羟丙基磷酸酯的酰基酯；并且
R4选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的C1-C24烷基、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的脂肪族C1-C24酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、天冬酰氨酰基、苯甲酰基以及4-甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(Elacytarabine)(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine。在某些实施方案中，嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐。在某些实施方案中，抗炎剂是NSAID。在某些实施方案中，NSAID是非选择性COX抑制剂。在某些实施方案中，非选择性COX抑制剂是乙酸衍生物。在某些实施方案中，乙酸衍生物是吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、托美汀(tolmetin)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林酸(sulindac)、萘丁美酮(nabumetone)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，乙酸衍生物是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，乙酸衍生物是选自由以下组成的组的酮咯酸的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药：酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯以及酮咯酸酰胺。在某些实施方案中，乙酸衍生物是根据式III或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物
Figure BDA0002562372210000031
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基(talosyl)、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基(idosyl)、任选地被取代的古洛糖基(gulosyl)、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基(altrosyl)、任选地被取代的阿洛糖基(allosyl)、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
在某些实施方案中，根据式III的乙酸衍生物是式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼合物
Figure BDA0002562372210000041
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基、任选地被取代的古洛糖基、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基、任选地被取代的阿洛糖基、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
在某些实施方案中，根据式V的乙酸衍生物是(R)-酮咯酸。
在某些实施方案中，方法还包括向有相应需要的受试者施用有效量的免疫抑制剂和抗炎剂。在某些实施方案中，免疫抑制剂是根据式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，并且抗炎剂是根据式III或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以约20:1至约0.8:1的摩尔比被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂在相同的组合物中被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂在分开的组合物中被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂经由分开的施用途径被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂彼此在24小时内被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂中的一种或更多种被口服地施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂中的一种或更多种被肠胃外地施用。在某些实施方案中，方法包括：
(a)将受试者的白细胞量有效地减少至少约10％；
(b)将受试者的中性粒细胞与白细胞比率有效地减小至少约10％；以及
(c)将受试者的T细胞与白细胞比率有效地增加至少约10％。在某些实施方案中，方法将受试者的体重有效地增加至少约10％。
在一个方面中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，以及根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，根据式III的抗炎剂是根据式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，根据式V的抗炎剂是(R)-酮咯酸。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以约20:1至约0.8:1的摩尔比存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。在某些实施方案中，组合物还包含治疗上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，组合物被配制用于口服施用。在某些实施方案中，组合物被配制用于肠胃外施用。
在一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括第一剂型和第二剂型，所述第一剂型包含治疗有效剂量的根据式I的免疫抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，所述第二剂型包含治疗有效剂量的根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，根据式III的抗炎剂是根据式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，根据式V的抗炎剂是(R)-酮咯酸。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐，并且抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。在某些实施方案中，试剂盒中的免疫抑制剂和抗炎剂的剂量比是约20:1至约0.8:1。在某些实施方案中，第一剂型或第二剂型是口服的。在某些实施方案中，第一剂型或第二剂型是肠胃外的。
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗罹患伴随恶病质的原发性状况的受试者的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者交替地施用：(i)有效量的根据式I的免疫抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，以及有效量的根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物；和(ii)以用于治疗原发性状况的有效量的另外的剂，其中原发性状况是癌症。在某些实施方案中，免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。在某些实施方案中，根据式III的抗炎剂是式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。在某些实施方案中，根据式V的抗炎剂是(R)-酮咯酸。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂彼此在24小时内被施用。在某些实施方案中，(i)和(ii)被分开至少1周的非治疗间隔。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
附图简述
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体陈述。通过参考以下详细描述将获得对本发明的特征和优点的更好的理解，该详细描述陈述了利用本发明的原理的说明性实施方案和附图，在附图中：
图1展示了恶病质下的小鼠具有显著升高的总白细胞计数，该显著升高的总白细胞计数是通过增加的Gr1+/CD11b+中性粒细胞和减少的CD3+淋巴细胞导致的；(A)是描绘恶病质Balb/c小鼠相对于未作过实验对象的Balb/c小鼠(
Figure BDA0002562372210000071
Balb/c mice)中总白细胞的数目的图，并且(B)是描绘未作过实验对象的Balb/c小鼠相对于恶病质Balb/c小鼠中CD3+淋巴细胞和Gr1+/CD11b+中性粒细胞与总白细胞的比率的图。
图2展示了(A)阿糖胞苷，(B)酮咯酸，以及(C)阿糖胞苷和酮咯酸的组合将恶病质小鼠的体重下降逆转；(A)是示出注射有C26肿瘤细胞的恶病质Balb/c小鼠在用0.3mg阿糖胞苷治疗后的个体体重的图，(B)是示出注射有C26肿瘤细胞的恶病质Balb/c小鼠在用0.1mg酮咯酸治疗后的个体体重的图，并且(C)是示出注射有C26肿瘤细胞的恶病质Balb/c小鼠在用0.3mg阿糖胞苷(●，n＝7)、0.1mg酮咯酸(▲，n＝7)或组合(0.3mg阿糖胞苷+0.1mg酮咯酸，■，n＝7)治疗后的平均体重±s.e.m.以及未经治疗的小鼠(▼，n＝7)的平均体重±s.e.m.的图。
图3展示了(A)阿糖胞苷和(B)阿糖胞苷+酮咯酸的组合延长恶病质小鼠的存活；(A)是注射有C26肿瘤细胞的恶病质Balb/c小鼠在用0.3mg阿糖胞苷(●，n＝8)或PBS对照(▼，n＝9)进行两个治疗循环后的Kaplan-Meier存活曲线，并且(B)是注射有C26肿瘤细胞的恶病质Balb/c小鼠在用0.3mg阿糖胞苷(●，n＝8)、0.1mg酮咯酸(▲，n＝9)、组合(■，n＝8)或PBS对照(▼，n＝9)进行两个治疗循环后的Kaplan-Meier存活曲线。
图4展示了阿糖胞苷和酮咯酸组合不通过抑制肿瘤生长，而是通过校正潜在的免疫紊乱来逆转小鼠中的癌症恶病质；(A)是接种有C26肿瘤细胞的小鼠在恶病质发作之后用阿糖胞苷：酮咯酸组合(6:2阿糖胞苷/酮咯酸剂量比)的4次注射治疗的平均肿瘤尺寸±SD的图，(B)、(C)、(D)和(E)是小鼠在用阿糖胞苷：酮咯酸的剂量比的多个组合比治疗之前和之后的总白细胞群体或者T淋巴细胞(CD3+)或中性粒细胞(Gr1+/CD11b+)比率的图。
图5展示了阿糖胞苷与酮咯酸的较高的比进一步改善恶病质小鼠的存活；图5是用3:1、6:1和9:1的阿糖胞苷与酮咯酸的比治疗持续3个治疗循环的小鼠的Kaplan-Meier存活曲线。
图6展示了对于阿糖胞苷/酮咯酸组合的白细胞应答与阿糖胞苷/酮咯酸组合对癌症恶病质的效力相关；(A)、(B)和(C)是描绘用6:1(●、■)或9:1(▲、▼、◆)阿糖胞苷：酮咯酸治疗的个体小鼠在组合治疗之前、在组合治疗之后和在恶病质复发后的总白细胞群体(A)、T细胞与白细胞比率(B)或中性粒细胞与白细胞比率(C)以及无恶病质的小鼠中对应的水平(无恶病质的小鼠中对应的水平通过参考线来表示)的图。图6示出了在组合治疗之后实现这些参数的恢复。
图7展示了阿糖胞苷：酮咯酸治疗可以在癌症治疗的进程内多次使用以抵消恶病质。图片(A)、图片(B)和图片(C)显示了个体小鼠的体重的图，其中阿糖胞苷/酮咯酸治疗的时间通过箭头描绘。
图8展示了单独的(R)-酮咯酸可以逆转恶病质小鼠的体重下降并且延长恶病质小鼠的存活。(A)是示出用0.05mg(R)-酮咯酸(●，n＝5)或PBS对照(■，n＝5)治疗的恶病质小鼠的平均体重±s.e.m.的图。(B)是用0.05mg(R)-酮咯酸(●，n＝7)或PBS对照(■，n＝5)治疗的恶病质小鼠的Kaplan-Meier存活曲线。
发明详述
I.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于本文描述的那些方法和材料的方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中描述。在冲突的情况下，以包括定义的专利说明书为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的并且不意图是限制性的。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以包括缓解、减少或减轻疾病或状况症状，预防另外的症状，抑制疾病或状况，例如，预防性地和/或治疗性地阻止疾病或状况的发展，减轻疾病或状况，引起疾病或状况的消退，减轻由疾病或状况引起的状况、或停止疾病或状况的症状。
术语“原发性疾病”或“伴随恶病质的原发性疾病”指的是医学文献中已知的与恶病质相关的疾病；在某些实施方案中，伴随恶病质的原发性疾病是慢性/严重性器官功能异常(例如充血性心力衰竭)、慢性感染性疾病(例如AIDS)、自身免疫疾病(例如克罗恩病(Crohn’s disease))或癌症。如本文使用的，术语“治疗伴随恶病质的原发性疾病”不一定涉及原发性疾病的消退，而是涉及以有助于治疗原发性疾病的方式治疗恶病质。
术语“治疗有效量”或“有效量”通常可以指的是当施用至需要化合物或其他治疗的受试者时最少地足以预防、减少、治疗或消除状况或其风险的这样的化合物或其他治疗的量(或剂量)。在某些情况下，术语“治疗有效量”可以指的是当施用至受试者时足以具有预防作用的化合物或其他治疗的量。治疗有效量可以变化；例如，其可以取决于受试者的状况、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，所有这些可以根据标准药效动力学给药模型来确定。实际施用的化合物的量可以通过医师或护理人员根据相关情况来确定，相关情况包括待被治疗的状况、所选择的施用途径、所施用的化合物及其相对活性，个体患者的年龄、重量、应答，患者的症状的严重程度等。
如本文使用的措辞“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的某些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物制剂中采用的其他无毒相容的物质。
术语“前药(prodrug)”意在指示可以在生理条件下转化成或通过溶剂分解转化成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物学活性化合物的前体。在某些方面中，前药在被施用至受试者时是无活性的，但在体内被转化成活性化合物，例如通过水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页、第21-24页(Elsevier,Amsterdam)；Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”(1987)A.C.S.Symposium Series,第14卷；以及Bioreversible Carriers inDrug Design，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，为了描述化合物可以如何用前药部分修饰(modify)的目的，其中的每篇通过引用完全并入本文。术语“前药”还意在包括任何共价地键合的载体，当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前药典型地通过以下来制备：以使得修饰在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团。前药包括这样的化合物：其中羟基、氨基或巯基基团被键合至当活性化合物的前药被施用至哺乳动物受试者时裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基基团的任何基团。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物、或胺官能团的乙酰胺衍生物、甲酰胺衍生物和苯甲酰胺衍生物，以及类似物。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”指的是衍生自本领域熟知的多种有机反荷离子和无机反荷离子的盐。盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。盐可以衍生自的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碘酸、磷酸、碳酸及类似物。盐可以衍生自的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)、甲基磺酸(methylsulfonicacid)、萘磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(ethanedisulfonic acid)、月桂基硫酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、扑酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、羟乙磺酸(isethionic acid)、乳酸、乳糖酸、水杨酸、硬脂酸、甲苯磺酸、苯基磺酸及类似物。添加至化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在某些情况下，盐可以是金属盐。在某些情况下，盐可以是铵盐。盐可以衍生自的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、二醇胺、赖氨酸、葡甲胺、镁、醇胺(olamine)、氨丁三醇、铁、锌、铜、锰、铝及类似物。盐可以衍生自的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂及类似物。
术语“溶剂化物”意指还包含化学计量的或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的药学上可接受的溶剂的本发明的化合物或其盐。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。
术语“笼合物”意指呈包含具有捕获在其中的客体分子(例如，药学上可接受的溶剂或水)的空间(例如，通道)的晶格(crystal lattice)的形式的本发明的化合物或其盐。
术语“立体异构体”指的是由通过相同的键键合的相同的原子构成但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。本公开内容预期多种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，所述对映异构体指的是其分子是彼此的不可重叠的镜像的两种立体异构体。光学活性(+)异构体和光学活性(-)异构体、光学活性(R)-异构体和光学活性(S)-异构体或光学活性(D)-异构体和光学活性(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用例如色谱法和分步结晶的常规技术来拆分。用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文描述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指定，否则意图是化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
术语“恶病质”指的是与潜在的疾病相关并且特征在于具有或不具有脂肪质量损失的肌肉损失的复杂的代谢综合征。恶病质的突出的临床特征是成年人中的体液潴留校正的重量损失(fluid-retention-corrected weight loss)或儿童中的非内分泌性生长障碍(non-endocrine growth failure)。厌食、炎症、胰岛素抗性(insulin resistance)和增加的肌肉蛋白分解频繁地与恶病质有关。恶病质区别于饥饿、年龄相关的肌肉质量损失、原发性抑郁症、吸收不良和甲状腺功能亢进，并且与增加的发病率有关。对于人类中的由癌症(例如特定组织类型的肿瘤或癌症)引起的恶病质，协定的诊断标准(参见例如，Fearon等人，Lancet Oncol 2011；12:489-95，其提供了恶病质及其分期的诊断标准)是根据当前体重和身高已经显示消耗(体重指数[BMI]<20kg/m2)或根据骨骼肌质量已经显示消耗(肌少症(sarcopenia))的个体的大于5％的重量损失，或大于2％的重量损失。
术语“白细胞(white blood cell)”或“白细胞(leukocyte)”指的是涉及保护身体抵抗感染性疾病和外源侵入物两者的造血来源的有核循环细胞。术语“白细胞”涵盖多种亚型的具有不同的免疫功能的细胞，包括但不限于粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。来自受试者的血液样品中的白细胞的群体可以通过多种方法来确定，所述方法包括在血细胞计数器上直接手动或自动(例如，用诸如Coulter S-Plus Jr的装置)对全稀释血(whole dilutedblood)进行计数，通过离心的白细胞分离，随后手动计数或自动计数，或将血液再悬浮在红细胞裂解缓冲液中，随后手动计数或自动计数。在某些实施方案中，白细胞根据绝对细胞计数(例如每体积血液的细胞的数目)来测量。
术语“T细胞”指的是在细胞介导的免疫中起中心作用的白细胞(例如淋巴细胞)的子集。T细胞与其他淋巴细胞(例如B细胞)通过T细胞表面上的T细胞受体的存在来区分，T细胞受体是负责识别作为结合至主要组织相容性复合体(MHC)分子的肽的抗原片段的分子。经由免疫反应性方法(例如免疫荧光、IHC、FACS)来区分T细胞的示例性方法包括测定其表面上CD3共受体(co-receptor)的存在。术语“T细胞”涵盖多种亚型的具有不同的免疫功能的细胞，包括但不限于辅助性T细胞(helper T-cell)、细胞毒性T细胞、记忆T细胞、调节性T细胞、自然杀伤T细胞(natural killer T-cell)、粘膜相关的不变T细胞(mucosalassociated invariant T-cell)和γδT细胞。在T细胞的测量中，T细胞可以被表示为绝对的群体尺寸(例如每体积血液的细胞计数)或相对的群体尺寸(例如治疗前与治疗后)，被表示为总白细胞的分数，或相对于涵盖给定细胞的较大类(genus)按比率表示(例如T细胞与白细胞比率，或作为T细胞的白细胞的百分比)。
术语“中性粒细胞”指的是专门用于通过吞噬来摄取颗粒状材料并且能够进入被感染的或发炎的组织的高度能动的白细胞(例如粒细胞)的子集。中性粒细胞可以被子类化(sub-classify)成诸如高密度中性粒细胞和低密度中性粒细胞的类型。如同T细胞，中性粒细胞可以通过由免疫反应性方法(例如免疫荧光、IHC、FACS)测定其表面上存在的分子来与其他白细胞区分；然而，所使用的标志物在人类和小鼠之间不同。在小鼠中，中性粒细胞可以例如通过细胞表面标志物诸如CD11b、Ly6G和Gr1的存在来区分。在人类中，中性粒细胞可以例如通过细胞表面标志物诸如CD15和CD16的存在和细胞表面标志物诸如CD49d的不存在来区分。在中性粒细胞的测量中，中性粒细胞可以被表示为绝对的群体尺寸(例如每体积血液的细胞计数)或相对的群体尺寸(例如治疗前与治疗后)，被表示为总白细胞的分数，或相对于涵盖给定细胞的较大类按比率表示(例如中性粒细胞与白细胞比率，或作为中性粒细胞的白细胞的百分比)。
术语“免疫抑制剂”指的是抑制或阻止免疫系统的活性的药物。免疫抑制剂包括但不限于以下类别，诸如细胞抑制剂(cytostatic)(例如烷基化剂、抗代谢物)、作用于免疫亲和蛋白(immunophilin)的药物(例如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus))、抗淋巴细胞抗体、阿片类(opoids)、TNF结合剂、霉酚酸酯(mycophenolate)以及鞘氨醇靶向剂(例如多球壳菌素(myriocin)和芬戈莫德(fingolimod))。
术语“抗炎剂”指的是减少炎症或肿胀的药物。抗炎剂包括但不限于以下类别，诸如NSAID(例如COX抑制剂诸如阿司匹林和布洛芬)、甾体抗炎药物(例如皮质类固醇)和抗白三烯(antileukotrienes)。
术语“NSAID”指的是非甾体抗炎剂。已知NSAID抑制环氧合酶I和环氧合酶II(负责前列腺素和某些相关内分泌物的生物合成的酶)。已知NSAID是解热的、镇痛的和抗炎的。示例性NSAID可以在例如The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，MacmillanPublishing Co.,1996，第617-655页中找到。
II.综述
本公开内容描述了一种使用(a)一种或更多种免疫抑制剂、(b)一种或更多种抗炎剂或(c)免疫制剂和抗炎剂的组合来治疗罹患特征在于免疫紊乱的状况的受试者的方法，所述免疫紊乱包括以下中的一种或更多种：(1)增加的白细胞计数，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，以及(3)减小的T细胞与白细胞比率。在其中施用免疫抑制剂和抗炎剂的组合的情况下，免疫抑制剂和抗炎剂可以被同时地、分开地或依次地施用。在某些实施方案中，该潜在的免疫紊乱的治疗提供了一种治疗被认为由潜在的免疫紊乱引起的状况的更加直接且有效的途径，所述状况诸如恶病质(并且特别是癌症恶病质)。
本公开内容还描述了使用与有效量的用于治疗原发性状况的剂组合的有效量的(i)免疫抑制剂、(ii)抗炎剂或两者来治疗罹患伴随恶病质的原发性状况的受试者的方法。在某些实施方案中，恶病质连同原发性状况的治疗使得能够以较少的治疗中断、副作用和/或不良后果来治疗原发性状况。
本公开内容还提供了包含免疫抑制剂和抗炎剂中的一种或更多种的组合物。在某些情况下，组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
III.待被治疗的受试者
通过本文提供的方法和组合物治疗的受试者可以具有许多慢性进行性疾病中的任何疾病或可以被怀疑具有许多慢性进行性疾病中的任何疾病。因此，本文的方法和组合物可以包括用于治疗罹患或被怀疑罹患慢性疾病和/或进行性疾病的受试者的方法或组合物。许多慢性疾病和/或进行性疾病还伴随消瘦综合征，诸如恶病质。因此，本文的方法和组合物可以包括治疗罹患伴随消瘦综合征诸如恶病质的慢性疾病和/或进行性疾病的受试者的方法(参见例如Evans等人，Clinical Nutrition(2008)27,793-799，其概括了恶病质的宽泛的特征和疾病相关(disease associations))。
受试者优选地是人类受试者或患者，但是在某些情况下可以是非人类受试者(例如，非人类哺乳动物)。非人类哺乳动物的实例包括但不限于非人类灵长类动物(例如，猿、猴和大猩猩)、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、牛、猪、羊、马、狗、猫和兔。
恶病质连同慢性疾病和/或进行性疾病的同时发生对于其治疗造成显著的复杂性，因为骨骼肌功能异常/骨骼肌损失将患者置于增加的发病率和死亡率的风险中，即使在进行再喂养(refeed)和肠胃外营养的情况下也是如此。
与恶病质相关的主要的一类慢性疾病和/或进行性疾病是涉及严重的器官功能异常的疾病或状况。因此，在某些情况下，根据本文的方法治疗的受试者具有慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、慢性肾疾病、囊性纤维化或已经遭受创伤。在某些实施方案中，受试者具有慢性阻塞性肺疾病。在某些实施方案中，受试者具有充血性心力衰竭。在某些实施方案中，受试者具有慢性肾疾病。在某些实施方案中，受试者具有囊性纤维化。在某些实施方案中，受试者已经遭受创伤。
与恶病质相关的另一类主要的慢性疾病和/或进行性疾病是具有传染性病因的疾病。在某些情况下，根据本文的方法治疗的受试者具有AIDS、败血症、慢性感染或结核病。在某些实施方案中，受试者具有AIDS。在某些实施方案中，受试者罹患败血症。在某些实施方案中，受试者罹患慢性感染。在某些实施方案中，受试者具有结核病。
与恶病质相关的其他类型的疾病包括自身免疫疾病(例如多发性硬化、类风湿性关节炎、克罗恩病)、淀粉样疾病(例如家族性淀粉样多发性神经病)和I型糖尿病。在某些实施方案中，使用本文描述的方法或组合物治疗的受试者具有自身免疫疾病、淀粉样疾病或I型糖尿病。在某些实施方案中，受试者具有多发性硬化。在某些实施方案中，受试者具有类风湿性关节炎。在某些实施方案中，受试者具有克罗恩病。在某些实施方案中，受试者具有家族性淀粉样多发性神经病。在某些实施方案中，受试者具有I型糖尿病。
与恶病质相关的主要的一类慢性进行性疾病是致瘤状况，诸如癌症。癌症是特征在于具有在整个身体内转移的可能性的细胞的不受控制的增殖的相关疾病的集合。癌症可以被分类成五个宽泛的类别，包括例如恶性肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病和腺瘤。恶性肿瘤可以由覆盖身体的内部部分和外部部分诸如肺、乳房和结肠的细胞引起。肉瘤可以由位于骨、软骨、脂肪、结缔组织、肌肉和其他支持性组织中的细胞引起。淋巴瘤可以在淋巴结和免疫系统组织中出现。白血病可以在骨髓中出现，并且在血流中累积。腺瘤可以在甲状腺、垂体腺、肾上腺和其他腺组织中出现。
在某些实施方案中，受试者具有或被怀疑具有癌症或致瘤综合征。癌症可以包括胸腺癌、脑癌、肺癌、皮肤癌、眼癌、口咽癌、胃肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、AIDS相关的癌症或病毒诱发的癌症。致瘤状况还包括(例如先前描述的癌症类型的)肿瘤、CNS肿瘤和副肿瘤性神经综合征(paraneoplasticneurologic syndrome)。在某些实施方案中，癌症是胸腺癌。在某些实施方案中，癌症是脑癌(例如神经胶质瘤、脑膜瘤)。在某些实施方案中，癌症是肺癌(例如肺腺瘤)。在某些实施方案中，癌症是皮肤癌(例如鳞状细胞癌)。在某些实施方案中，癌症是眼癌(例如视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤)。在某些实施方案中，癌症是口腔癌或口咽癌。在某些实施方案中，癌症是膀胱癌。在某些实施方案中，癌症是胃癌。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是妇科癌症(例如宫颈癌、卵巢癌)。在某些实施方案中，癌症是头癌或颈癌。在某些实施方案中，癌症是肾癌。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，癌症是睾丸癌。在某些实施方案中，癌症是AIDS相关的癌症(例如卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma))。在某些实施方案中，癌症是病毒诱发的癌症(例如伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、由EBV引起的鼻咽癌)。在某些实施方案中，致瘤综合征是CNS肿瘤。在某些实施方案中，致瘤状况是副肿瘤性神经综合征。
可以通过根据本发明的组合物或方法治疗的癌症的其他非限制性实例包括：急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤诸如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤(visual pathway and hypothalamic glioma)、乳腺癌、支气管腺瘤、伯基特淋巴瘤、未知原发来源的癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性紊乱、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、生殖细胞肿瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(gastrointestinal stromal tumor)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心癌(heart cancer)、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌(laryngeal cancer)、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌诸如非小细胞肺癌和小细胞肺癌、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、具有隐匿原发灶的转移性鳞状颈癌、口癌、多发性内分泌瘤形成综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(oral cancer)、口咽癌、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺癌、胰腺癌胰岛细胞、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、浆细胞瘤形成、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、皮肤癌梅克尔细胞、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、喉癌(throatcancer)、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、滋养层细胞肿瘤(妊娠期)、未知原发部位的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0002562372210000181
macroglobulinemia)以及肾母细胞瘤(Wilms tumor)。
需要根据本文提供的方法和组合物的治疗的受试者可以是男性或女性。受试者可以包括成人、少年、青少年、儿童、学步儿、婴儿和新生儿。这样的受试者可以具有这样的年龄范围，该年龄范围可以包括＞10分钟大、＞1小时大、＞1天大、＞1个月大、＞2个月大、＞6个月大、＞1岁大、＞2岁大、＞5岁大、＞10岁大、＞15岁大、＞18岁大、＞25岁大、＞35岁大、＞45岁大、＞55岁大、＞65岁大、＞80岁大、＜80岁大、＜70岁大、＜60岁大、＜50岁大、＜40岁大、＜30岁大、＜20岁大或＜10岁大。受试者可以具有不同的遗传背景，包括不同的种族团体或遗传学上混合的群体。
IV.治疗剂
本文提供的方法包括向受试者施用治疗剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)。
在某些实施方案中，本文提供的方法或组合物涉及单独地或与抗炎剂组合地施用免疫抑制剂，或者单独地或包含与抗炎剂组合的免疫抑制剂。免疫抑制剂包括通过不同机制起作用的若干类别的剂，所述剂包括但不限于细胞抑制剂、作用于免疫亲和蛋白的药物(例如环孢菌素、雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司)、靶向免疫细胞的抗体(例如抗淋巴细胞抗体、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、抗中性粒细胞等)、阿片类(例如芬太尼(fentanyl))、TNF结合剂(例如TNF受体类似物和抗TNFα抗体)、霉酚酸酯(例如霉酚酸和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil))和鞘氨醇靶向剂(例如多球壳菌素和芬戈莫德)。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：细胞抑制剂、作用于免疫亲和蛋白的药物、抗淋巴细胞抗体、阿片类、TNF结合剂、霉酚酸酯和鞘氨醇靶向剂及其任何组合。
细胞抑制剂是防止细胞分裂，并且从而通过影响免疫细胞(例如中性粒细胞、T细胞或B细胞)的增殖来抑制免疫活性的剂。细胞抑制剂可以被分组成两个主要类别：烷基化剂和抗代谢物。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：烷基化剂和抗代谢物及其任何组合。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用靶向中性粒细胞、T细胞、B细胞或两者的增殖的细胞抑制剂(例如淋巴细胞抑制剂、白细胞抑制剂)。
烷基化剂是将烷基基团附接至DNA，并且从而干扰细胞增殖(例如免疫细胞的细胞增殖)的反应性免疫抑制剂。烷基化剂的DNA烷基化特性可以伴随许多结构上不同的部分，包括氮芥/硫芥、亚硝基脲和有机铂化合物。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：氮芥/硫芥、亚硝基脲和有机铂化合物及其任何组合。氮芥/硫芥包括，例如二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、美法仑(Melphalan)和异环磷酰胺(Ifosfamide)。亚硝脲包括，例如卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、阿拉伯吡喃糖基-N-甲基-N-亚硝基脲、氯脲霉素(Chlorozotocin)、乙基亚硝基脲、福莫司汀、尼莫司汀(Nimustine)、N-亚硝基-N-甲基脲、雷莫司汀(Ranimustine)、司莫司汀(Semustine)和链脲菌素(Streptozocin)，以及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药，并且是值得注意的，因为它们能够穿透血脑屏障。有机铂化合物包括例如奥沙利铂(Oxaliplatin)、卡铂(Carboplatin)、顺铂(Cisplatin)和奈达铂(Nedaplatin)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。
抗代谢物是干扰核酸的合成，并且从而干扰细胞增殖(例如免疫细胞的细胞增殖)的免疫抑制剂。抗代谢物包括具有不同结构和作用模式的若干类别的药物，所述药物包括但不限于叶酸拮抗剂和核苷酸类似物(嘌呤类似物和嘧啶类似物)。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：叶酸拮抗剂、核苷酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物及其任何组合。叶酸拮抗剂抵消细胞中叶酸(维生素B9)的用途或作用，并且从而抑制参与对于核酸合成重要的丝氨酸、甲硫氨酸、胸苷和嘌呤生物合成的甲基转移酶。叶酸拮抗剂包括诸如甲氨蝶呤(Methotrexate)和培美曲塞(Pemetrexed)的化合物及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。嘌呤类似物是具有与嘌呤含氮碱基的结构类似性的化合物，该化合物可以通过与内源性嘌呤碱基竞争来干扰核酸合成和/或可以反抑制(retro-inhibit)负责细胞中嘌呤核苷酸的合成的酶。嘌呤类似物包括但不限于氟达拉滨(Fludarabine)、喷司他汀(Pentostatin)、克拉屈滨(Cladribine)、硫唑嘌呤和巯基嘌呤及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：氟达拉滨、喷司他汀、克拉屈滨、硫唑嘌呤和巯基嘌呤及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。嘧啶类似物是具有与嘧啶含氮碱基的结构类似性的化合物，该化合物可以通过与内源性嘧啶碱基竞争来干扰核酸合成和/或可以反抑制负责细胞中嘧啶核苷酸的合成的酶。嘧啶类似物包括但不限于阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、吉西他滨(Gemcitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他滨(Decitabine)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药(例如阿糖胞苷的游离酸或阿糖胞苷的盐诸如阿糖胞苷盐酸盐)。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、吉西他滨、卡培他滨、替加氟-尿嘧啶、阿扎胞苷和地西他滨及其任何组合，包括其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。特别地，阿糖胞苷涵盖可以用于根据本文描述的本发明的方法或组合物中的许多命名的药学上可接受的施用形式，包括阿糖胞苷、阿糖胞苷-HCl、L-缬氨酰基-ara-C(缬氨酰基阿糖胞苷)、艾西拉滨(CP-4055)、CNDAC((1-(2-C-氰基-2-脱氧β-d-阿拉伯-戊呋喃糖基)胞嘧啶)、Sapacitabine、阿糖胞苷氨基磷酸酯前药(参见例如Tobias等人，MolecularPharmaceutics,2004,1(2)，第112–116页)以及Astaracitabine。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的免疫抑制剂：阿糖胞苷-HCl、L-缬氨酰基-ara-C(缬氨酰基阿糖胞苷)、艾西拉滨(CP-4055)、CNDAC((1-(2-C-氰基-2-脱氧β-d-阿拉伯-戊呋喃糖基)胞嘧啶)、Sapacitabine、阿糖胞苷氨基磷酸酯前药(参见例如Tobias等人，Molecular Pharmaceutics,2004,1(2)，第112–116页)、Fosteabine、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐水合物(Cytarabine ocfosfate hydrate)、棕榈酰基阿糖胞苷、金刚烷酰基阿糖胞苷、依诺他滨(Enocitabine)和Astaracitabine及其任何组合。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用或使用根据式I的免疫抑制剂(例如阿糖胞苷衍生物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物
Figure BDA0002562372210000211
其中：
Y是N或C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、脂肪族C2-C5-酰基、苯甲酰基以及羧基-C1-C3-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的脂肪族C1-C24-酰基、苯甲酰基、羧基-C1-C3-烷基羰基、磷酸酯、烷基磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基氨基磷酸酯、2,3-二羟丙基磷酸酯和2,3-二羟丙基磷酸酯的酰基酯；并且
R4选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的C1-C24烷基、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的脂肪族C1-C24酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、天冬酰氨酰基、苯甲酰基以及4-甲氧基苯甲酰基。
在某些实施方案中，根据式I的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物是根据式II：
Figure BDA0002562372210000221
其中：
R4和R5独立地选自H、任选地包含1个至2个双键的脂肪族C1-C24酰基和任选地包含1个至2个双键的支链脂肪族C1-C24酰基。
其他阿糖胞苷类似物或相关化合物的合成、化学结构和性质的实例可以在例如US5641758A、US6316425B1、Tobias等人的Molecular Pharmaceutics,2004,1(2)，第112–116页和Cheon等人的Acta Pharmacol Sin.2007年2月；28(2):268-72中找到。
在某些实施方案中，免疫抑制剂是表1中提供的化合物中的一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物：
表1：示例性阿糖胞苷相关化合物
Figure BDA0002562372210000231
Figure BDA0002562372210000241
在某些实施方案中，本文提供的方法涉及单独地或与免疫抑制剂组合地施用抗炎剂，或者单独地或与免疫抑制剂组合地使用抗炎剂。抗炎剂包括减少炎症或肿胀的药物。抗炎剂包括但不限于诸如甾体抗炎药物、NSAID和抗白三烯的类别。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用选自由以下组成的组的抗炎剂：甾体抗炎药物、NSAID和抗白三烯及其任何组合。
甾体抗炎药物(例如皮质类固醇)是天然类固醇激素诸如与糖皮质激素受体相互作用的皮质醇的类似物，其改变基因转录以诱发(反式激活)或阻遏(反式阻遏)炎性白细胞和结构细胞诸如上皮细胞两者中的基因转录，从而抑制炎症。在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物包括使用皮质类固醇。许多适合于施用至受试者的合成的皮质类固醇是可用的，诸如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、甲基泼尼松龙、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)。
NSAID(非甾体抗炎药物)是通过它们对环氧合酶(COX)酶I和酶II的抑制表现出解热作用、镇痛作用和抗炎作用的药物。NSAID通过其化学结构特征和其COX I/II选择性两者来分类；可以用于本文公开的方法和组合物中的NSAID的示例性类别包括水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(Oxicam))衍生物、邻氨基苯甲酸(芬那酯(Fenamate))衍生物、选择性COX-2抑制剂、非选择性COX抑制剂和磺基苯胺(Sulfonanilide)。由于所有NSAID并入手性中心，因此如本文描述的NSAID具体地包括外消旋体和对映异构体上纯的形式两者。水杨酸酯是水杨酸的衍生物；可以用于本文公开的方法和组合物中的示例性水杨酸酯包括但不限于阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(Diflunisal)(Dolobid)、水杨酸和双水杨酸酯(Salsalate)(Disalcid)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。丙酸衍生物是丙酸的芳香族衍生物；可以用于本文公开的方法和组合物中的示例性NSAID丙酸衍生物包括但不限于布洛芬、右旋布洛芬(Dexibuprofen)、萘普生(Naproxen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬、右旋酮洛芬(Dexketoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、奥沙普秦(Oxaprozin)和洛索洛芬(Loxoprofen)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。乙酸衍生物是乙酸的芳香族衍生物；可以用于本文公开的方法和组合物中的示例性NSAID乙酸衍生物包括但不限于吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸和萘丁美酮及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药(例如酮咯酸或酮咯酸的盐形式诸如酮咯酸氨丁三醇)。可以用于本文公开的方法和组合物中的烯醇酸NSAID衍生物包括但不限于吡罗昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、替诺昔康(Tenoxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)和伊索昔康(Isoxicam)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。可以用于本文公开的方法和组合物中的邻氨基苯甲酸衍生物包括但不限于甲芬那酸(Mefenamic acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamicacid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)和托芬那酸(Tolfenamic acid)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。可以用于本文公开的方法和组合物中的磺基苯胺包括但不限于尼美舒利(Nimesulide)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。
与NSAID的结构分类的重叠是根据COX选择性的NSAID的分类；NSAID还可以被分类成选择性COX-2抑制剂或非选择性COX抑制剂。可以用于本文公开的方法和组合物中的选择性COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、帕瑞昔布(Parecoxib)、鲁米昔布(Lumiracoxib)、依托昔布(Etoricoxib)和非罗昔布(Firocoxib)及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物和前药。
另外预期在NSAID的这些类别中的是水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(Oxicam))衍生物、邻氨基苯甲酸(芬那酯(Fenamate))衍生物、选择性COX-2抑制剂、非选择性COX抑制剂和磺基苯胺及其任何组合的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体(例如对映异构体)、笼合物和前药。在某些实施方案中，水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(Oxicam))衍生物、邻氨基苯甲酸(芬那酯(Fenamate))衍生物、选择性COX-2抑制剂、非选择性COX抑制剂和磺基苯胺的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体(例如对映异构体)、笼合物和前药作为外消旋混合物被施用。在某些实施方案中，水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(Oxicam))衍生物、邻氨基苯甲酸(芬那酯(Fenamate))衍生物、选择性COX-2抑制剂、非选择性COX抑制剂和磺基苯胺的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体(例如对映异构体)、笼合物和前药作为单一对映异构体(例如(R)-酮咯酸、(S)-酮咯酸)被施用。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用或使用根据式III的抗炎剂(例如酮咯酸衍生物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物
Figure BDA0002562372210000261
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基、任选地被取代的古洛糖基、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基、任选地被取代的阿洛糖基、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
在某些实施方案中，根据式III的抗炎剂(例如酮咯酸衍生物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物是根据式IV：
Figure BDA0002562372210000271
其中：
Z是C、N或O，条件是当Z是O时，X2不存在，
X2选自由以下组成的组：H、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20酰基基团和直链的C1-C20脂肪族醇。
其他酮咯酸衍生物的合成、化学结构和性质的实例可以在例如US8551958B2；US20060183786A1；Qandil等人，Drug Dev Ind Pharm.2008年10月；34(10):1054-63；Qandil.Int J Mol Sci.2012；13(12):17244–17274、Pawar等人，AAPS PharmSciTech.2015年6月；16(3):518–527；Kim等人，Int J Pharm.2005年4月11日；293(1-2):193-202以及Roy等人，J Pharm Sci.1994年11月；83(11):1548-53中找到。
在某些实施方案中，根据式III的抗炎剂(例如酮咯酸衍生物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物是根据式V：
Figure BDA0002562372210000281
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基、任选地被取代的古洛糖基、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基、任选地被取代的阿洛糖基、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
在某些实施方案中，根据式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物被单独地施用。在某些实施方案中，根据式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物与免疫抑制剂(例如核苷类似物抗代谢物诸如阿糖胞苷，或者式I或式II的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物)组合地被施用。
在某些实施方案中，抗炎剂是表2中提供的化合物中的一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物：
表2：示例性酮咯酸相关化合物
Figure BDA0002562372210000282
Figure BDA0002562372210000291
在某些实施方案中，本文提供的方法或组合物包括与抗炎剂(例如NSAID，诸如乙酸衍生物)组合地施用免疫抑制剂(例如细胞抑制剂，诸如核苷类似物)或包含与抗炎剂(例如NSAID，诸如乙酸衍生物)组合的免疫抑制剂(例如细胞抑制剂，诸如核苷类似物)。免疫抑制剂和抗炎剂可以被同时地、分开地或依次地施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以0.8(例如0.8:1)至1,000(例如1000:1)的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至少0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至多1,000的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以1,000至500、1,000至200、1,000至154.8、1,000至150、1,000至100、1,000至75、1,000至50、1,000至30、1,000至25、1,000至20、1,000至15、500至200、500至154.8、500至150、500至100、500至75、500至50、500至30、500至25、500至20、500至15、200至154.8、200至150、200至100、200至75、200至50、200至30、200至25、200至20、200至15、154.8至150、154.8至100、154.8至75、154.8至50、154.8至30、154.8至25、154.8至20、154.8至15、150至100、150至75、150至50、150至30、150至25、150至20、150至15、100至75、100至50、100至30、100至25、100至20、100至15、75至50、75至30、75至25、75至20、75至15、50至30、50至25、50至20、50至15、30至25、30至20、30至15、25至20、25至15、或20至15、15至10、10至9、10至8、10至7、10至6、10至5、10至4、10至3、10至2、10至1.5、10至1、10至0.8、9至8、9至7、9至6、9至5、9至4、9至3、9至2、9至1.5、9至1、9至0.8、8至7、8至6、8至5、8至4、8至3、8至2、8至1.5、8至1、8至0.8、7至6、7至5、7至4、7至3、7至2、7至1.5、7至1、7至0.8、6至5、6至4、6至3、6至2、6至1.5、6至1、6至0.8、5至4、5至3、5至2、5至1.5、5至1、5至0.8、4至3、4至2、4至1.5、4至1、4至0.8、3至2、3至1.5、3至1、3至0.8、2至1.5、2至1、2至0.8、1.5至1、1.5至0.8或1至0.8的摩尔比被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以1,000、500、200、154.8、150、100、75、50、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1.5、1或0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。
在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以0.8(例如0.8:1)至10(例如10:1)的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至少0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至多10的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以10至9、10至8、10至7、10至6、10至5、10至4、10至3、10至2、10至1.5、10至1、10至0.8、9至8、9至7、9至6、9至5、9至4、9至3、9至2、9至1.5、9至1、9至0.8、8至7、8至6、8至5、8至4、8至3、8至2、8至1.5、8至1、8至0.8、7至6、7至5、7至4、7至3、7至2、7至1.5、7至1、7至0.8、6至5、6至4、6至3、6至2、6至1.5、6至1、6至0.8、5至4、5至3、5至2、5至1.5、5至1、5至0.8、4至3、4至2、4至1.5、4至1、4至0.8、3至2、3至1.5、3至1、3至0.8、2至1.5、2至1、2至0.8、1.5至1、1.5至0.8或1至0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以10、9、8、7、6、5、4、3、2、1.5、1或0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。
在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以约0.8至约10的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至少约0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以至多约10的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以约10至约9、约10至约8、约10至约7、约10至约6、约10至约5、约10至约4、约10至约3、约10至约2、约10至约1.5、约10至约1、约10至约0.8、约9至约8、约9至约7、约9至约6、约9至约5、约9至约4、约9至约3、约9至约2、约9至约1.5、约9至约1、约9至约0.8、约8至约7、约8至约6、约8至约5、约8至约4、约8至约3、约8至约2、约8至约1.5、约8至约1、约8至约0.8、约7至约6、约7至约5、约7至约4、约7至约3、约7至约2、约7至约1.5、约7至约1、约7至约0.8、约6至约5、约6至约4、约6至约3、约6至约2、约6至约1.5、约6至约1、约6至约0.8、约5至约4、约5至约3、约5至约2、约5至约1.5、约5至约1、约5至约0.8、约4至约3、约4至约2、约4至约1.5、约4至约1、约4至约0.8、约3至约2、约3至约1.5、约3至约1、约3至约0.8、约2至约1.5、约2至约1、约2至约0.8、约1.5至约1、约1.5至约0.8或约1至约0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂以约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2、约1.5、约1或约0.8的摩尔比率被施用或存在于组合物中。
如果分开地施用，则免疫抑制剂(例如，细胞抑制剂，诸如核苷类似物)和抗炎剂(例如，NSAID，诸如乙酸衍生物)优先地彼此在24小时内被施用。在某些实施方案中，免疫抑制剂和抗炎剂彼此在18小时、12小时、6小时或2小时内被施用。
V.治疗剂制剂/施用途径
根据本发明的组合物(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)可以经由多种途径被施用。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在其他实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。
在某些实施方案中，本文描述的化合物(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合，在本文中还被描述为“活性剂”)被配制成药物组合物。在特定的实施方案中，使用包括赋形剂和助剂的一种或更多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制药物组合物，所述生理学上可接受的载体有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制品。适当的制剂取决于所选择的施用途径。使用适合于配制本文描述的药物组合物的任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂：Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
口服施用形式
在某些实施方案中，如本文描述的组合物被配制成口服剂型。根据本发明的一种或更多种化合物(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合，在本文中还被描述为“活性剂”)通过将它们与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制。在多种实施方案中，根据本发明的化合物被配制成口服剂型，仅作为实例，口服剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、糖衣丸(dragee)、胶囊、液体、乳清、凝胶、糖浆、酏剂、浆料剂(slurry)、悬浮液、乳液及类似物。
在某些实施方案中，用于口服使用的包含活性剂的药物制品通过以下获得：将一种或更多种固体赋形剂与本文描述的化合物中的一种或更多种混合，任选地将得到的混合物研磨，并且如有需要在添加合适的助剂之后将颗粒剂的混合物加工以获得片剂、丸剂或糖衣丸芯(dragee core)。特别地，合适的赋形剂是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉(rice starch)、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定的实施方案中，任选地添加崩解剂。仅作为实例，崩解剂包括交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
在一种实施方案中，剂型，诸如糖衣丸芯、丸剂和片剂被设置有一种或更多种合适的包衣。在特定的实施方案中，浓缩的糖溶液用于将剂型包衣。糖溶液任选地包含另外的组分，仅作为实例诸如，阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别目的，还任选地将染料和/或颜料添加至包衣。另外，染料和/或颜料任选地被用于表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，治疗有效量的本文描述的活性剂被配制成其他固体口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合胶囊(push fit capsule)，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软的、密封的胶囊。在特定的实施方案中，推入配合胶囊包含与一种或更多种填充剂混合的活性成分。仅作为实例，填充剂包括乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊包含一种或更多种溶解或悬浮在合适的液体中的活性化合物。仅作为实例，合适的液体包括一种或更多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地添加稳定剂。
在其他实施方案中，本文描述的活性剂被配制成口服液体剂型。用于口服使用的示例性液体制品包括在合适的媒介物中包含一种或更多种活性成分的溶液、乳液、乳清、糖浆或悬浮液。糖浆是包含高浓度的糖或其他甜味剂的透明粘稠口服液体，其中活性剂被溶解在药学上可接受的媒介物中。悬浮液由悬浮在药学上可接受的媒介物中的活性剂的细分颗粒组成，在所述药学上可接受的媒介物中，所述颗粒是难溶的。口服乳液包含在乳化剂(例如糖类、明胶、高分子量醇、润湿剂、胶体粘土及类似物)的帮助下在另一种不混溶媒介物的连续相中作为液滴分散的活性剂的液体形式。
在某些实施方案中，活性剂被配制成半固体口服剂型，诸如凝胶。凝胶或果冻状制剂(jelly-like formulation)对于具有消耗其他口服剂型的困难的老年患者或吞咽困难的患者是特别相关的。通过将活性剂添加至水、添加低临界浓度(例如0.5％-2.5％)的胶凝剂、加热并且冷却来形成凝胶。合适的胶凝剂的实例包括琼脂、明胶、角叉菜胶、酪蛋白酸钠、甘油明胶(glycerogelatin)、丝心蛋白(silk fibroin)、结冷胶(gellan gum)、藻酸盐胶(kelcogel)、木葡聚糖、结冷胶(gellan)和果胶。
可注射形式/局部形式
在还其他实施方案中，本文描述的活性剂(例如，抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)被配制用于肠胃外注射，肠胃外注射包括适合于弹丸式注射(bolusinjection)或连续输注的制剂。在特定的实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或在多剂量容器中呈现。在特定的实施方案中，制剂被配制用于静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内。任选地将防腐剂添加至注射制剂。在还其他实施方案中，药物组合物以适合于肠胃外注射的形式被配制为在油性媒介物或水性媒介物中的无菌的悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地包含配制剂(formulatory agent)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在特定的实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，活性剂的悬浮液被制备为合适的油性注射悬浮液。用于本文描述的药物组合物的合适的亲脂性溶剂或亲脂性媒介物包括仅作为实例的脂肪油诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些特定的实施方案中，水性注射悬浮液包含增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的剂。可选择地，在其他实施方案中，活性成分呈粉末形式，用于在使用之前与合适的媒介物例如无菌无热原水一起构成。
包含本文描述的任一种药物剂的药物组合物可以被配制用于持续释放或缓慢释放，还被称为定时释放(timed release)或受控释放。这样的组合物通常可以使用熟知的技术来制备，并且通过例如口服、直肠、皮内或皮下植入，或通过在期望的目标部位处植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜环绕的储器(reservoir)中的化合物。用于这样的制剂中的赋形剂是生物相容的，并且还可以是可生物降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的药物剂的量取决于植入部位、释放的速率和释放的预计持续时间、以及待被治疗或预防的状况、疾病或紊乱的性质。
在还其他实施方案中，活性剂被局部地施用。本文描述的化合物被配制成多种可局部地施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、泡沫、乳清、糊剂、药用棒(medicatedstick)、香膏(balm)、乳膏或软膏。这样的药物组合物任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
VI.治疗方法
本文描述的化合物和组合物(例如抗炎剂、免疫抑制剂、或抗炎剂和免疫抑制剂的组合、或其组合物)可以用于制备用于预防或治疗恶病质或恶病质相关的疾病或状况的药物。此外，用于治疗需要这样的治疗的受试者的本文描述的任何疾病或状况的方法包括将包含至少一种本文描述的化合物(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药、药学上可接受的立体异构体或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物以治疗有效量施用至所述受试者。
时间表(Schedule)
在某些实施方案中，活性剂中的一种或更多种(例如如本文描述的抗炎剂、如本文描述的免疫抑制剂)被分开地施用。在某些实施方案中，分开地施用的活性剂以分开的剂量单位(例如丸剂、糖衣丸、片剂)被施用。在某些实施方案中，分开地施用的活性剂经由分开的施用途径被施用。在某些实施方案中，施用一种活性剂(免疫抑制剂或抗炎剂)。在某些实施方案中，分开地施用活性剂中的两种。在某些实施方案中，分开地施用的活性剂不被同时地施用。
在某些实施方案中，不同时地施用的活性剂在限定的窗口(window)内被施用。在特定的实施方案中，限定的窗口是48小时、36小时、24小时、12小时或6小时。在某些实施方案中，活性剂中的一种或更多种、两种或更多种或三种在限定的窗口内被施用。
在某些实施方案中，用于治疗的活性剂或其组合物被施用持续特定的治疗时间段。在某些实施方案中，活性剂或其组合物被施用持续长期治疗时间段(例如，持续延长的时间段，包括在患者生命的整个持续时间)，以便减轻或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。在治疗时间段内，用于治疗的活性剂或其组合物按特定的时间表被施用。在另外的实施方案中，活性剂或其组合物被每天施用一次、两次、三次或四次。在某些实施方案中，活性剂或其组合物在早上和晚上被施用。在某些实施方案中，活性剂或其组合物被每周施用一次、两次、三次或四次。在某些实施方案中，活性剂或其组合物被每月施用一次、两次、三次或四次。在某些实施方案中，活性剂或其组合物被每天施用，持续特定的时间段，诸如三个、四个、五个、六个或七个连续日。
在某些实施方案中，方法包括以至少两个治疗循环施用药物剂。在特定的实施方案中，非治疗间隔可以是至少约2周或在至少约0.5个月-12个月之间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月(即1年)。在某些实施方案中，非治疗间隔在1年-2年之间或在1年-3年之间或更长。在某些实施方案中，每个治疗进程不长于约1个月、不长于约2个月或不长于约3个月；或不长于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在其中患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，可以连续地给予化合物的施用；可选择地，被施用的药物的剂量可以被临时地减少或临时地暂停持续一定时间长度(即“药物假期(drug holiday)”)。药物假期的长度可以在2天和1年之间变化，仅作为实例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少可以是从约10％至约100％，仅作为实例包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在患者的状况的改善已经出现时，在必要时施用维持剂量。随后，随着症状的变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至改善的疾病、紊乱或状况(例如癌症、免疫紊乱、恶病质)被保持的水平。然而，基于症状的任何复发，患者可能需要长期的间歇性治疗。
剂量
在某些实施方案中，本文描述的用于治疗的状况(例如，癌症、免疫紊乱、恶病质)使用抗炎剂或免疫抑制剂以及先前针对在临床试验中施用化合物而描述或在产品包装中列出为足以实现抗炎作用或免疫抑制作用的剂量来治疗。另外，抗炎剂或免疫抑制剂的剂量可以通过监测炎症的生物标志物(例如，C反应蛋白、IL-6、中性粒细胞与白细胞比率、中性粒细胞淋巴细胞比率)和/或免疫抑制的生物标志物(例如，可溶性CD30、通过PCNA的T细胞增殖、调节性T细胞比率、IL-2、TNFα)的受试者水平来确定。
在某些实施方案中，用于治疗应用的剂量在模型生物体(例如小鼠、猴、狗)中确定，并且然后用于计算在人类中用于治疗的合适剂量。多种方法可用于根据在其他生物体中确定的给药数据来计算人类剂量；实例包括因子剂量方法(dose by factor method)(其应用身体表面积的指数来解释动物和人类之间的代谢率差异并且转换动物和人类之间的剂量)和异速标度律方法(allometric scaling method)(其中药物剂量的互换基于剂量与身体表面积的归一化)，这两者例如在Nair等人，J Basic Clin Pharm.2016年3月-2016年5月；7(2):27-31中描述。
在某些实施方案中，应用因子剂量方法包括应用以下等式(等式1)，以便使用利用动物实验确定的药物的未观察到的不良作用水平(NOAEL)来计算HED(人类等效剂量)。
HED(mg/kg)＝(动物NOAEL mg/kg)×(重量动物[kg]/重量人类[kg])(1–0.67)
(等式1)
在某些实施方案中，应用异速标度律方法包括应用以下等式(等式2)，以便使用动物剂量和通过将物种的平均体重(kg)除以其身体表面积(m2)而估计的校正因子(Km)来计算HED(人类等效剂量)。
HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人类Km)
(等式2)
免疫紊乱治疗
在一个方面中，本文的公开内容提供了一种用于治疗特征在于免疫紊乱的状况的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。免疫紊乱涉及特定免疫过程的活动的功能异常(例如，活动过度或活动不足)或免疫系统的一种或更多种组分(例如，特定类型的细胞)的表现。在某些实施方案中，免疫紊乱包括以下中的至少一种：(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，和(3)减小的T细胞与白细胞比率，或(4)其任何组合。在其他实施方案中，免疫紊乱包括(2)、(3)或(4)的特定亚型的紊乱，特定亚型包括但不限于细胞毒性T细胞、辅助性T细胞、低密度中性粒细胞、高密度中性粒细胞及其任何组合。在某些实施方案中，免疫紊乱包括恶病质。在某些实施方案中，免疫紊乱包括表现有免疫紊乱的症状的恶病质。免疫抑制剂和抗炎剂可以包括本文描述的任何免疫抑制剂和抗炎剂(例如NSAID、细胞抑制剂、抗代谢物、嘌呤抗代谢物等)。
在某些实施方案中，在治疗循环内施用剂，该治疗循环包括治疗进程，随后是非治疗间隔。施用的治疗进程在本文中指的是有限时间范围，在该有限时间范围内，在一天或更多天施用药物剂的一个或更多个剂量。有限时间范围在本文中还可以被称为治疗窗口。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗免疫紊乱(例如恶病质)的方法，并且该方法包括以足以(a)减少受试者的白细胞量，(b)减小受试者的中性粒细胞与白细胞比率，(c)增加受试者的T细胞与白细胞比率，(d)逆转受试者的重量损失/增加受试者的重量，(e)延长受试者的存活时间或(f)其任何组合的方式，向有相应需要的受试者施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)。在某些实施方案中，可以调节一种或更多种剂的施用途径、剂量或药物形式，以修改表型(a)-表型(d)中的任何一种及其任何组合。
在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的白细胞量减少约10％至约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的白细胞量减少至少约10％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的白细胞量减少至多约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的白细胞量减少约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约95％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约95％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约95％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约95％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约95％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约95％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约95％、约80％至约90％、约80％至约95％或约90％至约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的白细胞量减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。
在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的中性粒细胞与白细胞比率减小约10％至约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的中性粒细胞与白细胞比率减小至少约10％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的中性粒细胞与白细胞比率减小至多约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的中性粒细胞与白细胞比率减小约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约95％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约95％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约95％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约95％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约95％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约95％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约95％、约80％至约90％、约80％至约95％或约90％至约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的中性粒细胞与白细胞比率减小约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。
在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约110％至约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加至少约110％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加至多约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约110％至约120％、约110％至约130％、约110％至约140％、约110％至约150％、约110％至约160％、约110％至约170％、约120％至约130％、约120％至约140％、约120％至约150％、约120％至约160％、约120％至约170％、约130％至约140％、约130％至约150％、约130％至约160％、约130％至约170％、约140％至约150％、约140％至约160％、约140％至约170％、约150％至约160％、约150％至约170％或约160％至约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％或约170％是有效的。
在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约5％至约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加至少约5％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加至多约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约5％至约25％、约5％至约50％、约5％至约75％、约5％至约100％、约5％至约125％、约5％至约150％、约5％至约170％、约25％至约50％、约25％至约75％、约25％至约100％、约25％至约125％、约25％至约150％、约25％至约170％、约50％至约75％、约50％至约100％、约50％至约125％、约50％至约150％、约50％至约170％、约75％至约100％、约75％至约125％、约75％至约150％、约75％至约170％、约100％至约125％、约100％至约150％、约100％至约170％、约125％至约150％、约125％至约170％或约150％至约170％是有效的。在某些实施方案中，施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)对于将受试者的体重增加约5％、约25％、约50％、约75％、约100％、约125％、约150％或约170％是有效的。
在某些实施方案中，用于治疗免疫紊乱(例如恶病质)的包括向有相应需要的受试者施用抗炎剂和免疫抑制剂(例如酮咯酸和阿糖胞苷)的组合的方法抵消单施用(monoadministrate)单独的免疫抑制剂(例如阿糖胞苷)的副作用。在某些实施方案中，副作用是短暂的重量损失。在某些实施方案中，所抵消的短暂的重量损失是治疗前体重的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在某些实施方案中，所抵消的短暂的重量损失在治疗后持续不多于1天、不多于2天、不多于3天、不多于4天或不多于5天。
在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长约10％至约1,000％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长至少约10％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长至多约100％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长至多约1,000％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约100％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约100％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约100％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约100％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约100％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约100％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约100％、约80％至约90％、约80％至约100％、约90％至约100％、约100％至约150％、约100％至约200％、约100％至约250％、约100％至约300％、约100％至约500％、约100％至约1,000％、约150％至约200％、约150％至约250％、约150％至约300％、约150％至约500％、约150％至约1,000％、约200％至约250％、约200％至约300％、约200％至约500％、约200％至约1,000％、约250％至约300％、约250％至约500％、约250％至约1,000％、约300％至约500％、约300％至约1,000％或约500％至约1,000％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。在某些实施方案中，方法包括通过以足以将受试者的存活时间延长约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％、约150％、约200％、约250％、约300％、约500％或约1,000％的方式施用一种或更多种剂(例如抗炎剂、免疫抑制剂或抗炎剂和免疫抑制剂的组合)来治疗免疫紊乱(例如恶病质)。
伴随恶病质的状况的治疗
在一个方面中，本文的公开内容提供了一种用于治疗罹患伴随恶病质的原发性状况的受试者的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者交替地施用：有效量的(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者；以及有效量的用于治疗原发性状况的剂。免疫抑制剂和抗炎剂可以包括本文描述的任何免疫抑制剂和抗炎剂(例如NSAID、细胞抑制剂、抗代谢物、嘌呤抗代谢物等)。
“交替地施用”意指用于治疗恶病质的剂的施用和用于治疗原发性状况的剂的施用呈一个接一个的形式，任选地在其之间具有非治疗时间段，并且任选地重复一定数目的循环。可选择地，施用可以包括多种不同的实施方案。例如，用于如本文公开的恶病质的治疗和用于原发性状况的治疗可以以任何顺序被施用。在某些实施方案中，用于如本文公开的恶病质的治疗首先被施用持续一定时间段，随后是用于原发性状况的治疗持续另一个时间段。在其他实施方案中，用于治疗原发性状况的剂首先被施用持续一定时间段，随后是用于恶病质的治疗持续另一个时间段。在某些实施方案中，两种治疗被其中不施用治疗的药物假期分开。药物假期的长度可以在1天或2天和1年之间变化，仅作为实例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。
在某些实施方案中，伴随恶病质的原发性状况是已知导致恶病质的任何慢性疾病/严重性疾病，诸如肿瘤、AIDS、败血症、严重创伤、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多发性神经病、慢性肾疾病、囊性纤维化或I型糖尿病及其任何组合。在某些情况下，本文描述的治疗方案(例如免疫抑制剂和抗炎剂的组合)改善原发性状况的治疗。用于治疗伴随恶病质的原发性状况的方案(例如，免疫抑制剂和抗炎剂的组合)的施用可以改善应答于原发性疾病的治疗的存活。当用于原发性疾病的治疗包括与非治疗时间段交替的治疗时间段时，用于治疗伴随恶病质的原发性状况的方案(例如，免疫抑制剂和抗炎剂的组合)的施用可以减少原发性疾病的治疗循环之间的时间的量。当用于原发性疾病的治疗涉及交替的治疗循环和非治疗循环，并且治疗循环的数目被用于治疗伴随恶病质的原发性状况的药物的毒性所限制时，用于治疗伴随恶病质的原发性状况的方案(例如，免疫抑制剂和抗炎剂的组合)的施用可以减少可以安全地施用至受试者的原发性疾病的治疗循环的数目。
在某些实施方案中，在治疗伴随恶病质的原发性状况的方法中，有效量的(i)免疫抑制剂、(ii)抗炎剂或两者被施用持续至少两个治疗循环。在特定的实施方案中，非治疗间隔可以是至少约2周或在至少约0.5个月-12个月之间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月(即1年)。在某些实施方案中，非治疗间隔在1年-2年之间或在1年-3年之间或更长。在某些实施方案中，每个治疗进程不长于约1个月、不长于约2个月或不长于约3个月；或不长于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在某些情况下，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以包括(a)恶病质的治疗和(b)原发性状况的治疗的许多交替的循环。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法包括1个循环至10个循环。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法包括至少1个循环。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法包括至多10个循环。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法包括1个循环至2个循环、1个循环至3个循环、1个循环至4个循环、1个循环至5个循环、1个循环至6个循环、1个循环至7个循环、1个循环至8个循环、1个循环至9个循环、1个循环至10个循环、2个循环至3个循环、2个循环至4个循环、2个循环至5个循环、2个循环至6个循环、2个循环至7个循环、2个循环至8个循环、2个循环至9个循环、2个循环至10个循环、3个循环至4个循环、3个循环至5个循环、3个循环至6个循环、3个循环至7个循环、3个循环至8个循环、3个循环至9个循环、3个循环至10个循环、4个循环至5个循环、4个循环至6个循环、4个循环至7个循环、4个循环至8个循环、4个循环至9个循环、4个循环至10个循环、5个循环至6个循环、5个循环至7个循环、5个循环至8个循环、5个循环至9个循环、5个循环至10个循环、6个循环至7个循环、6个循环至8个循环、6个循环至9个循环、6个循环至10个循环、7个循环至8个循环、7个循环至9个循环、7个循环至10个循环、8个循环至9个循环、8个循环至10个循环或9个循环至10个循环。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法包括1个循环、2个循环、3个循环、4个循环、5个循环、6个循环、7个循环、8个循环、9个循环或10个循环。
在某些实施方案中，在治疗伴随恶病质的原发性状况的方法中，有效量的用于治疗伴随恶病质的原发性状况的剂被施用持续至少两个治疗循环。在特定的实施方案中，非治疗间隔可以是至少约2周或在至少约0.5个月-12个月之间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月(即1年)。在某些实施方案中，非治疗间隔在1年-2年之间或在1年-3年之间或更长。在某些实施方案中，每个治疗进程不长于约1个月、不长于约2个月或不长于约3个月；或不长于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
用于治疗伴随恶病质的原发性状况的剂可以是被批准用于治疗伴随恶病质的原发性状况的任何药学上可接受的剂。在其中原发性状况是肿瘤或癌症的情况下，药学上可接受的剂包括化疗方案(例如剂的组合)，化疗方案包括但不限于7+3、ABVD、AC、BACOD、BEACOPP、BEP、CA、CAF、CAPOX、CAV、CBV、CHOEP、CEPP、ChlVPP/EVA、CHOP、R-CHOP、ClaPD、CMF、CMV、COP或CVP、COPP、CT或TC、CTD、CVAD、CVE、CYBORD、DA或DAC、DAT、DCEP、DHAP、DHAP-R、DICE、DT-PACE、EC、ECF、EOX、EP、EPOCH、EPOCH-R、ESHAP、ESHAP-R、FAM、FAMTX、FCM、FCM-R、FCR、FM、FM-R、FEC、FL(还被称为Mayo)、FLAG、FLAG-Ida、FLAG-Mito、FLAMSA、FLAMSA-BU、FLAMSA-MEL、FOLFIRI、FOLFIRINOX、FOLFOX、GC、GDP、GemOx、GVD、GemOx-R、IAC、ICE、ICE-R、IFL、IVA、m-BACOD、MACOP-B、MAID、MINE、MINE-R、MMM、MOPP、MVAC、MVP、NP、PACE、PCV、PEB、PEI、POMP、ProMACE-MOPP、ProMACE-CytaBOM、RdC、R-Benda、R-DHAP、R-FCM、R-ICE、RVD、Stanford V、TAC、TAD、TC或CT、TCH、Thal/Dex、TIP、EE-4A、DD-4A、VABCD、VAC、VAD、VAMP、Regimen I、VAPEC-B、VD-PACE、VIFUP、VIP和VTD-PACE及其任何组合。在其中原发性状况是肿瘤或癌症的情况下，药学上可接受的剂包括一种或更多种烷基化剂(例如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪(Dacarbazine))、蒽环类(例如道诺霉素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、戊柔比星(Valrubicin))、细胞骨架干扰剂(例如紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、Abraxane、Taxotere)、埃坡霉素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin))、拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan))、拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(Etoposide)、替尼泊苷(Teniposide)、Tafluposide)、激酶抑制剂(例如硼替佐米(Bortezomib)、埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、维莫德吉(Vismodegib))、肽抗生素(例如博来霉素(Bleomycin)、放线菌素)、类视黄醇(例如维甲酸(Tretinoin)、阿利维甲酸(Alitretinoin)、贝沙罗汀(Bexarotene))或长春花生物碱或长春花生物碱的衍生物(例如长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine))。在其中原发性状况是肿瘤或癌症的情况下，药学上可接受的剂包括一种或更多种经批准的化疗剂，诸如环磷酰胺、异环磷酰胺、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素、依托泊苷、伊立替康、米托蒽醌、表柔比星、氟达拉滨、G-CSF、安吖啶(amsacrine)、亚叶酸(leucovorin)、拓扑替康、羟基道诺霉素、长春新碱、博来霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbazine)、沙利度胺(thalidomide)、氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、卡铂、硫鸟嘌呤(tioguanine)、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、6-巯基嘌呤、氟尿嘧啶、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、多西他赛、紫杉醇、硼替佐米和羟基脲及其任何组合。
在其中原发性状况是自身免疫疾病(例如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)的情况下，药学上可接受的剂包括疾病缓解性抗风湿药物(disease-modifyingantirheumatic drug)(DMARDS，例如羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)和抗TNF剂(例如英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、依那西普(etanercept))。
在其中原发性状况是AIDS的情况下，药学上可接受的剂包括核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI，例如阿巴卡韦(Abacavir)、去羟肌苷(Didanosine)、恩曲他滨(Emtricitabine)、拉米夫定(Lamivudine)、司他夫定(Stavudine)、替诺福韦(Tenofovir)、扎西他滨(Zalcitabine)、齐多夫定(Zidovudine))、蛋白酶抑制剂(PI，例如安普那韦(Amprenavir)、阿扎那韦(Atazanavir)、福沙那韦(Fosamprenavir)、茚地那韦(Indinavir)、洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那韦(Saquinavir))及其任何组合(例如高度活性的抗逆转录病毒治疗/HAART)。
在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长约10％至约1,000％。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长至少约10％。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长至多约100％。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长至多约1,000％。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约100％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约100％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约100％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约100％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约100％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约100％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约100％、约80％至约90％、约80％至约100％、约90％至约100％、约100％至约150％、约100％至约200％、约100％至约250％、约100％至约300％、约100％至约500％、约100％至约1,000％、约150％至约200％、约150％至约250％、约150％至约300％、约150％至约500％、约150％至约1,000％、约200％至约250％、约200％至约300％、约200％至约500％、约200％至约1,000％、约250％至约300％、约250％至约500％、约250％至约1,000％、约300％至约500％、约300％至约1,000％或约500％至约1,000％。在某些实施方案中，治疗伴随恶病质的原发性状况的方法可以将受试者的存活时间延长约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约150％、约200％、约250％、约300％、约500％或约1,000％。
试剂盒
本发明还包括适合用于进行上文描述的治疗方法(例如，治疗免疫紊乱的方法或治疗伴随恶病质的原发性紊乱的方法)的试剂盒。在一种实施方案中，试剂盒包含以足以进行本发明的方法的量的剂型，所述剂型包含一种或更多种如上文描述的免疫抑制剂(例如嘌呤核苷酸类似物)。优选地，剂型包含有效量的免疫抑制剂以治疗选自由以下组成的组的免疫紊乱：(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，和(3)减小的T细胞与白细胞比率，及其任何组合。在另一种实施方案中，试剂盒包含以足以进行本发明的方法的量的第一剂型和第二剂型，所述第一剂型包含一种或更多种如上文描述的免疫抑制剂，所述第二剂型包含一种或更多种如上文描述的抗炎剂。优选地，第一剂型和第二剂型一起包含治疗有效量的免疫抑制剂和抗炎剂，用于治疗选自由以下组成的组的免疫紊乱：(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，和(3)减小的T细胞与白细胞比率，及其任何组合。在某些实施方案中，一种或更多种免疫抑制剂是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，一种或更多种抗炎剂是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，剂型另外包含药学上可接受的赋形剂。
在又一实施方案中，试剂盒包含(i)以足以进行本发明的方法(例如用于免疫紊乱的治疗)的量的第一剂型和第二剂型，所述第一剂型包含一种或更多种如上文描述的免疫抑制剂，所述第二剂型包含一种或更多种如上文描述的抗炎剂；以及(ii)第三剂型，所述第三剂型包含一种或更多种用于治疗如上文描述的伴随恶病质的原发性状况的剂。在优选的实施方案中，第一剂型、第二剂型和第三剂型包含治疗有效量的其对应的剂。在某些实施方案中，一种或更多种免疫抑制剂是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，一种或更多种抗炎剂是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。在某些实施方案中，一种或更多种用于治疗伴随恶病质的原发性状况的剂是化疗剂。在某些实施方案中，化疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、异环磷酰胺、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、依托泊苷、伊立替康、米托蒽醌、表柔比星、氟达拉滨、G-CSF、安吖啶、亚叶酸、拓扑替康、羟基道诺霉素、长春新碱、博来霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、沙利度胺、氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、卡铂、硫鸟嘌呤、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、6-巯基嘌呤、氟尿嘧啶、苯达莫司汀、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、多西他赛、紫杉醇、硼替佐米和羟基脲及其任何组合。在某些实施方案中，剂型另外包含药学上可接受的赋形剂。
以下非限制性实施方案提供本发明的说明性实施例，但不限制本发明的范围：
实施方案1.一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的免疫抑制剂，条件是所述免疫抑制剂不是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案2.一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的抗炎剂，条件是所述抗炎剂不是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案3.一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的(i)免疫抑制剂和(ii)抗炎剂，条件是当所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药时，所述抗炎剂不是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案4.一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由免疫抑制剂组成的组的剂，条件是所述免疫抑制剂不是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案5.一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由抗炎剂组成的组的剂，条件是所述抗炎剂不是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案6.一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由(i)免疫抑制剂和(ii)抗炎剂组成的组的剂，条件是当所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药时，所述抗炎剂不是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案7.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述免疫紊乱的特征还在于消瘦症状。
实施方案8.如实施方案7所述的方法，其中所述消瘦症状包括体液校正的重量损失和至少三种或更多种选自由以下组成的组的症状：降低的肌肉强度、疲劳、厌食、低的去脂体重指数以及如通过增加的炎性标志物表现出的异常生物化学、贫血或低血清白蛋白及其任何组合。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述免疫紊乱由慢性疾病诱发。
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述慢性疾病选自由以下组成的组：AIDS、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多发性神经病、慢性肾疾病以及囊性纤维化。
实施方案11.如实施方案9所述的方法，其中所述慢性疾病是癌症。
实施方案12.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是嘧啶核苷抗代谢物。
实施方案13.如实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述抗炎剂是NSAID。
实施方案14.如实施方案13所述的方法，其中所述NSAID是非选择性COX抑制剂。
实施方案15.如实施方案14所述的方法，其中所述非选择性COX抑制剂是乙酸衍生物。
实施方案16.如实施方案15所述的方法，其中所述乙酸衍生物是吲哚美辛、双氯芬酸、托美汀、醋氯芬酸、舒林酸、萘丁美酮、依托度酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
实施方案17.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂以约20:1至约0.8:1的摩尔比被施用。
实施方案18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂在相同的组合物中被施用。
实施方案19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂在分开的组合物中被施用。
实施方案20.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂经由分开的施用途径被施用。
实施方案21.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂彼此在24小时内被施用。
实施方案22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂中的一种或更多种被口服地施用。
实施方案23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂中的一种或更多种被肠胃外地施用。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述方法：
(a)将受试者的白细胞量有效地减少至少约10％；
(b)将受试者的中性粒细胞与白细胞比率有效地减小至少约10％；以及
(c)将受试者的T细胞与白细胞比率有效地增加至少约10％。
实施方案25.如实施方案1-24中任一项所述的方法，其中所述方法将受试者的体重有效地增加至少约10％。
实施方案26.一种用于治疗罹患伴随恶病质的原发性状况的受试者的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者交替地施用：(i)有效量的免疫抑制剂和抗炎剂，条件是当所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药时，所述抗炎剂不是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药；以及(ii)以用于治疗所述原发性状况的有效量的另外的剂，其中所述原发性状况是癌症。
实施方案27.如实施方案26所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐。
实施方案28.如实施方案26所述的方法，其中所述抗炎剂是酮咯酸氨丁三醇。
实施方案29.如实施方案26至28中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂彼此在24小时内被施用。
实施方案30.如实施方案26-29中任一项所述的方法，其中(i)和(ii)被分开至少1周的非治疗间隔。
实施方案31.一种用于筛选用于治疗恶病质的剂或剂的组合的方法，所述方法包括确定能够减少白细胞量、减小中性粒细胞比率和/或增加T细胞比率的剂或剂的组合。
实施方案32.如实施方案31所述的方法，其中所述剂或所述剂的组合能够将白细胞量减少至少10％。
实施方案33.如实施方案31所述的方法，其中所述剂或所述剂的组合能够将中性粒细胞比率减小至少10％。
实施方案34.如实施方案31所述的方法，其中所述剂或所述剂的组合能够将T细胞比率增加至少10％。
实施例
实施例1.-在C26恶病质小鼠模型中恶病质对白细胞类型的作用
将诱发恶病质的C26肿瘤细胞(参见Bonetto等人，J Vis Exp.2016年11月30日；(117):10.3791/54893)在供应有5％胎牛血清和1％青霉素/链霉素(全部来自ThermoFisher Scientific/Gibco)并且保持在5％CO2、37℃加湿培养箱(Thermo HERA CELL150培养箱)中的Advanced RPMI 1640培养基中培养。在研究中使用具有＞90％的存活力的肿瘤细胞。将1×106个细胞再悬浮在100μl的注射用PBS中，并且皮下地注射到小鼠的右胁腹或左胁腹中。
7周龄的BALB/c雄性和雌性小鼠(来自Charles River Laboratories)被用于研究。在皮下肿瘤接种后，使动物返回至笼，并且通过每天观察和称量体重来监测可触知肿瘤的出现和恶病质发展。
从肿瘤接种之后第8天起，每天测量一次体重。从肿瘤接种之后第8天起，每三天测量一次肿瘤体积。使用下式计算肿瘤尺寸：肿瘤尺寸(mm2)＝L×W，其中，L＝长度(mm)；W＝宽度(mm)。记录每只小鼠的存活时间。收集血液样品，并且通过FACS在每个实施例中描述的特定时间点计数和分析白细胞计数和中性粒细胞/T细胞与白细胞比率。
将来自动物的血液样品处理以耗尽红细胞(RBC)，并且然后经历FACS分析以获得白细胞的数目以及被PE抗小鼠CD3抗体染色的T细胞和被PE抗小鼠Gr1/PE-Cy5抗小鼠CD11b抗体染色的中性粒细胞的比率。针对小鼠CD3、CD11b、CD4和Gr1的抗体购自BD Biosciences和BioLegend。染色的细胞通过在Guava PCA流式细胞仪上的流式细胞术来分析。每种细胞类型的百分比通过分析FACS点图的相应象限中的比率来确定。使用来自EMD Millipore的Guava ViaCount溶液，在Guava PCA流式细胞仪上对白细胞计数。
图1示出了未作过实验对象的小鼠相对于恶病质小鼠的总白细胞群体以及中性粒细胞和T细胞与白细胞比率的分析的结果。相对于未作过实验对象的小鼠(●)，恶病质小鼠(■)在平均总白细胞浓度方面示出约四倍增大(图1，图片A)。在单独的细胞类型水平，这主要与中性粒细胞的增加有关(图片B)；相对于未作过实验对象的小鼠(●)，CD3+(T细胞)比率在恶病质小鼠(■)中下降约四倍，而相对于未作过实验对象的小鼠(●)，Gr1+/CD11b+(中性粒细胞)比率在恶病质小鼠(■)中增加约八倍。因此，数据展示，恶病质下的小鼠具有显著升高的总白细胞计数，这是通过增加的Gr1+/CD11b+中性粒细胞和减小的CD3+淋巴细胞比率导致的。
实施例2.-阿糖胞苷、酮咯酸以及阿糖胞苷和酮咯酸的组合对恶病质小鼠的体重和存活的作用
对于该实施例中的所有实验，根据实施例1制备C26细胞，并且建立、监测恶病质小鼠，并且分析它们的白细胞。
测试化合物(阿糖胞苷、酮咯酸以及阿糖胞苷和酮咯酸的组合)和对照媒介物(PBS)通过皮下注射来施用。阿糖胞苷从Sigma-Aldrich获得，并且酮咯酸氨丁三醇从TokyoChemical Industry Co.,Ltd.(TCI)获得；两者均制备为注射用PBS中的溶液。
首先，评估阿糖胞苷、酮咯酸以及阿糖胞苷和酮咯酸的组合对恶病质小鼠的体重的作用。从肿瘤接种之后第7天起，每天测量小鼠体重。当小鼠体重下降超过1克(表明癌症恶病质发生)时，将在PBS中的0.3mg阿糖胞苷、在PBS中的0.1mg酮咯酸或在PBS中的组合(0.3mg阿糖胞苷+0.1mg酮咯酸)连续三天(1个循环)皮下地注射至每只小鼠。图2A和图2B示出了此单独的阿糖胞苷(A)和单独的酮咯酸(B)对个体小鼠的体重的作用(分开的线)，这证明了虽然所有小鼠在治疗之后示出初始的体重减少，但是对于所有经治疗的小鼠，体重下降最终逆转。图2C示出了这些阿糖胞苷(●，n＝7)方案、酮咯酸(▲，n＝7)方案、组合(■，n＝7)方案或无治疗(▼，n＝7)方案对恶病质小鼠的体重的作用。未经治疗的小鼠在整个观察时间段(8天)内示出进行性重量损失，而全部治疗方案最终逆转该体重减少。值得注意地，将酮咯酸添加至阿糖胞苷抵消在单独的阿糖胞苷的情况下(●)第0-5天看到的短暂的重量损失。用阿糖胞苷和酮咯酸的组合治疗的小鼠在观察时间段结束时示出最高的体重。
其次，评估阿糖胞苷、酮咯酸以及阿糖胞苷和酮咯酸的组合对恶病质小鼠的存活的作用。图3A示出了在Kaplan-Meier存活分析中，单独的阿糖胞苷治疗(●，n＝8)相对于单独的PBS媒介物(▼，n＝9)的作用；在这种情况下，当个体小鼠的体重损失超过1克时，小鼠在～50天时间段内遵循用0.3mg阿糖胞苷的另外的3天/每天一次注射的循环的治疗。存活分析指示，相对于单独的媒介物，用阿糖胞苷治疗的小鼠在存活率方面高度显著的增加(p＝0.0305)。图3B示出了这些阿糖胞苷(●，n＝8)方案、酮咯酸(▲，n＝9)方案、组合(■，n＝8)方案或连同的PBS对照(▼，n＝9)方案彼此在～50天时间段内在单独的Kaplan-Meier存活分析中的对应的作用，当小鼠体重减少超过1克第二次时，用阿糖胞苷、酮咯酸或组合的另外的3天/每天一次注射的循环进行治疗。虽然所有的治疗呈现为增加存活率，但是阿糖胞苷和酮咯酸的组合示出最大/最显著的作用(p＝0.0346相对于单独的酮咯酸)，随后接下来是单独的阿糖胞苷，并且最后是单独的酮咯酸。
实施例3.-多种阿糖胞苷：酮咯酸组合对恶病质小鼠的肿瘤尺寸和白细胞类型的作用
接下来检查阿糖胞苷：酮咯酸组合对恶病质小鼠的另外的表型的作用。对于该实施例中的所有实验，根据实施例1制备C26细胞，并且建立、监测恶病质小鼠，并且分析它们的白细胞。
首先，评估组合对C26小鼠模型中的肿瘤尺寸的作用。小鼠连续四天用6:2阿糖胞苷：酮咯酸(n＝4)或媒介物(n＝5)的注射治疗一次，并且评估以mm2计的平均肿瘤尺寸±SD。图4A示出了该实验的结果；相对于媒介物，阿糖胞苷：酮咯酸组合对肿瘤尺寸没有显著作用，这表明组合对具有肿瘤的小鼠的恶病质的作用与任一化合物的任何抗肿瘤作用不相关。
其次，如实施例1中评估不同比率的阿糖胞苷：酮咯酸对白细胞类型的作用，以评估该组合是否抵消观察为构成具有肿瘤的小鼠的恶病质的基础的免疫紊乱。恶病质下的小鼠连续3天(该实验的第1-3天)用PBS中的阿糖胞苷：酮咯酸[3:1(n＝9)，6:1(n＝9)，9:1(n＝9)]治疗。在第1天(治疗之前)和第5天(治疗之后)，如实施例5中收集并且处理外周血。图4的图片B、图片C、图片D和图片E示出了由该实验得到的总白细胞和T细胞/中性粒细胞水平的图；线代表个体小鼠。所有阿糖胞苷：酮咯酸的比示出恶病质小鼠中观察到的异常高的白细胞计数的某种抵消(参见图片B，治疗之前●相对于治疗之后■)，其中9:1比示出最强的作用，随后是6:1比，并且然后是3:1比。阿糖胞苷：酮咯酸所有比还示出异常高的(Gr1+/CD11b+)中性粒细胞水平的一些抵消[参见图片C(3:1)、图片D(6:1)和图片E(9:1)]，其中9:1比再次示出最强的作用，随后是6:1比，并且然后是3:1比。总之，数据表明阿糖胞苷：酮咯酸组合抵消在恶病质小鼠中观察到的免疫紊乱。阿糖胞苷：酮咯酸所有比还示出异常低的(CD3+)T细胞水平的一些抵消[参见图片C(3:1)、图片D(6:1)和图片E(9:1)]，同样地其中9:1比再次示出最强的作用，随后是6:1比，并且然后是3:1比。
第三，评估多种比的阿糖胞苷：酮咯酸对恶病质小鼠的存活的作用，以确定恶病质治疗的最优的阿糖胞苷：酮咯酸比。恶病质下的小鼠用以下三种固定剂量组合方案来治疗：3:1(n＝7)、6:1(n＝9)和9:1(n＝7)。给予3天/每天一次注射治疗的至少三个循环。在～30天内观察小鼠，并且进行Kaplan-Meier存活分析。Kaplan-Meier存活分析的结果在图5中示出。组合对存活的有效性示出对阿糖胞苷比的剂量依赖性：阿糖胞苷：酮咯酸的9:1比(▲)示出对存活的最大作用，随后接下来是6:1比(■)和3:1比(●)。
最后，确定白细胞比与恶病质发作、恢复和复发的相关性，以评估这些测量在什么程度上是恶病质的有用的生物标志物。恶病质下的小鼠在第1天、第2天和第3天用阿糖胞苷：酮咯酸组合[6:1或9:1]治疗。在第1天(治疗之前)、第5天(治疗之后，当小鼠体重已经返回至正常水平时)和在小鼠体重开始再次下降那一天(对于每只个体小鼠可能不同)，如实施例5中收集并且处理外周血。该实验的结果在图6的图片A、图片B和图片C中示出，其中单独的线代表个体小鼠，水平棒代表没有恶病质的小鼠中的细胞的水平，●/■代表用6:1比治疗的小鼠，并且▲/▼/◆代表用9:1比治疗的小鼠。与作为癌症恶病质的生物标志物的总白细胞群体和T细胞/中性粒细胞与白细胞比一致，所有3种表型示出直至接近正常水平(水平棒)的治疗/恢复依赖性逆转，以及远离正常水平的恶病质发作/复发依赖性偏离。
实施例4.-阿糖胞苷/酮咯酸组合的重复治疗循环对癌症恶病质的作用
进行实验以评估阿糖胞苷/酮咯酸组合的重复循环在抵消复发的恶病质方面是否是有效的。对于该实施例中的所有实验，根据实施例1和2制备C26细胞，并且建立、治疗、监测恶病质小鼠，并且分析它们的白细胞。
在治疗的第一循环(连续三天的3:1剂量的三次注射)之后，每天跟踪小鼠体重。当恶病质在治疗的第一循环之后复发时，给予治疗的第二循环。图7的图片A、图片B和图片C示出了在治疗进程期间3只代表性小鼠的体重变化的图，其中治疗施用的时间通过箭头示出。在第一轮治疗(每个图片中的最左箭头)之后，所有三只小鼠示出持续多天的体重的增加；所有三只小鼠随后示出体重下降，这与恶病质的复发一致。第二轮治疗(每个图片中的最右箭头)抵消该下降，并且所有三只小鼠的体重再次增加。总之，数据表明阿糖胞苷/酮咯酸注射在多次施用至相同受试者以治疗慢性疾病时是有效的，并且间歇性恶病质治疗可以以可选择的方式与癌症治疗组合使用。
实施例5.-(R)-酮咯酸对恶病质小鼠的体重和存活的作用
进行实验以评估对映异构体上纯的形式的酮咯酸是否具有增加的效力。对于该实施例中的所有实验，根据实施例1和2制备C26细胞，并且建立、治疗、监测恶病质小鼠，并且分析它们的白细胞。≥95％对映异构体上纯的(R)-酮咯酸从Sigma-Aldrich获得。
首先，评估(R)-酮咯酸对恶病质小鼠的体重的作用。从肿瘤接种之后第7天起，每天测量小鼠体重。当小鼠体重下降超过1克(表明癌症恶病质发生)时，将在PBS中的0.05mg(R)-酮咯酸连续三天(1个循环)口服地给予每只小鼠。图8A示出了6天/2个循环的(R)-酮咯酸治疗对(n＝5)恶病质小鼠的体重的结果。与用PBS治疗的恶病质小鼠(n＝5)相比，用(R)-酮咯酸治疗的小鼠在治疗的初始之后再增加(regain)体重，并且在治疗期间保持稳定的体重。该结果是出乎意料的，因为(S)-酮咯酸通常被认为是酮咯酸的活性对映异构体(参见例如Handley等人，J Clin Pharmacol.1998年2月；38(2增刊):25S-35S)。
其次，评估单独的(R)-酮咯酸对恶病质小鼠的存活的作用。图8B示出了在Kaplan-Meier存活分析中，单独的(R)-酮咯酸治疗(●，n＝7)相对于单独的PBS媒介物(■，n＝5)的作用；在这种情况下，当个体小鼠的体重损失超过1克时，小鼠在～40天时间段内遵循用(R)-酮咯酸的每天口服施用的两个循环的治疗。(R)-酮咯酸示出作为单一的剂增加恶病质小鼠的存活率的显著效力(p＝0.0005)。
虽然在本文中已经示出并且描述了本发明的优选的实施方案，但是对于本领域技术人员将明显的是，这样的实施方案仅通过实例的方式提供。现在本领域技术人员将想到许多变型、改变和替换，而不偏离本发明。应当理解，在实践本发明中可以采用本文描述的本发明的实施方案的多种可选择方案。意图以下权利要求界定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求的范围内的方法和结构及其等效物。

Claims (57)

1.一种用于治疗免疫紊乱的方法，所述免疫紊乱的特征在于(1)增加的白细胞量，(2)增加的中性粒细胞与白细胞比率，以及(3)减小的T细胞与白细胞比率，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。
2.一种用于治疗恶病质的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的选自由以下组成的组的剂：(i)免疫抑制剂，(ii)抗炎剂，或两者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫紊乱的特征还在于消瘦症状。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述消瘦症状包括体液校正的重量损失和至少三种或更多种选自由以下组成的组的症状：降低的肌肉强度、疲劳、厌食、低的去脂体重指数以及如通过增加的炎性标志物表现出的异常生物化学、贫血或低血清白蛋白及其任何组合。
5.如权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中所述免疫紊乱由慢性疾病诱发。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述慢性疾病选自由以下组成的组：AIDS、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多发性神经病、慢性肾疾病以及囊性纤维化。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述慢性疾病是癌症。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是嘧啶核苷抗代谢物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述核苷抗代谢物是根据式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，
Figure FDA0002562372200000021
其中：
Y是N或C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、脂肪族C2-C5-酰基、苯甲酰基以及羧基-C1-C3-烷基羰基；
R3选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的脂肪族C1-C24-酰基、苯甲酰基、羧基-C1-C3-烷基羰基、磷酸酯、烷基磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基氨基磷酸酯、2,3-二羟丙基磷酸酯和2,3-二羟丙基磷酸酯的酰基酯；并且
R4选自由以下组成的组：H、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的C1-C24烷基、任选地包含1个-2个双键的任选地被取代的脂肪族C1-C24酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、天冬酰氨酰基、苯甲酰基以及4-甲氧基苯甲酰基。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述嘧啶核苷类似物是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗炎剂是NSAID。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述NSAID是非选择性COX抑制剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述非选择性COX抑制剂是乙酸衍生物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述乙酸衍生物是吲哚美辛、双氯芬酸、托美汀、醋氯芬酸、舒林酸、萘丁美酮、依托度酸、酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述乙酸衍生物是酮咯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述乙酸衍生物是选自由以下组成的组的酮咯酸的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼合物或前药：酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯以及酮咯酸酰胺。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述乙酸衍生物是根据式III或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物
Figure FDA0002562372200000031
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基、任选地被取代的古洛糖基、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基、任选地被取代的阿洛糖基、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
20.如权利要求19所述的方法，其中根据式III的所述乙酸衍生物是式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼合物
Figure FDA0002562372200000041
其中：
X1选自由以下组成的组：H、任选地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂肪族基团、-NHC6H5、-NHC6H5OCH3、-NHCH2C6H5、-NHCH26H4OCH3、-NHCH2COOCH3、-NHCH2CH2COOC2H5、-NHCH2(CH2)2CH3、-NHC6H10、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3OCH3、-NHCH2CH＝CH2、任选地被取代的塔罗糖基、任选地被取代的半乳糖基、任选地被取代的艾杜糖基、任选地被取代的古洛糖基、任选地被取代的甘露糖基、任选地被取代的葡萄糖基、任选地被取代的阿卓糖基、任选地被取代的阿洛糖基、任选地被取代的烷基哌啶基、任选地被取代的哌嗪基、任选地被取代的烷基哌嗪基、任选地被取代的吗啉基以及任选地被取代的烷基吗啉基。
21.如权利要求20所述的方法，其中根据式V的所述乙酸衍生物是(R)-酮咯酸。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，包括向有相应需要的受试者施用有效量的免疫抑制剂和抗炎剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述免疫抑制剂是根据式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，并且所述抗炎剂是根据式III或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且所述抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且所述抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂以约20:1至约0.8:1的摩尔比被施用。
27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂在相同的组合物中被施用。
28.如权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂在分开的组合物中被施用。
29.如权利要求22所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂经由分开的施用途径被施用。
30.如权利要求22所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂彼此在24小时内被施用。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂中的一种或更多种被口服地施用。
32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂中的一种或更多种被肠胃外地施用。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述方法：
(a)将所述受试者的白细胞量有效地减少至少约10％；
(b)将所述受试者的中性粒细胞与白细胞比率有效地减小至少约10％；以及
(c)将所述受试者的T细胞与白细胞比率有效地增加至少约10％。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的体重有效地增加至少约10％。
35.一种组合物，包含治疗有效量的式I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，以及根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
36.如权利要求35所述的组合物，其中根据式III的所述抗炎剂是根据式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
37.如权利要求36所述的组合物，其中根据式V的所述抗炎剂是(R)-酮咯酸。
38.如权利要求35-37所述的组合物，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂以约20:1至约0.8:1的摩尔比存在于所述组合物中。
39.如权利要求35-38中任一项所述的组合物，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且所述抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且所述抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
41.如权利要求35-40中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含治疗上可接受的赋形剂。
42.如权利要求35-41中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
43.如权利要求35-42中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于肠胃外施用。
44.一种试剂盒，包括第一剂型和第二剂型，所述第一剂型包含治疗有效剂量的根据式I的免疫抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，所述第二剂型包含治疗有效剂量的根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
45.如权利要求40所述的试剂盒，其中根据式III的所述抗炎剂是根据式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
46.如权利要求41所述的试剂盒，其中根据式V的所述抗炎剂是(R)-酮咯酸。
47.如权利要求44所述的试剂盒，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、缬氨酰基阿糖胞苷、艾西拉滨(CP-4055)、阿糖胞苷氨基磷酸酯或Astarabine，并且所述抗炎剂是酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、半乳糖化酮咯酸、酮咯酸烷基酯、酮咯酸哌嗪基烷基酯或酮咯酸酰胺。
48.如权利要求47所述的试剂盒，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐，并且所述抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
49.如权利要求44-48中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒中的所述免疫抑制剂和所述抗炎剂的剂量比是约20:1至约0.8:1。
50.如权利要求40-49中任一项所述的试剂盒，其中所述第一剂型或所述第二剂型是口服的。
51.如权利要求40-50中任一项所述的试剂盒，其中所述第一剂型或所述第二剂型是肠胃外的。
52.一种用于治疗罹患伴随恶病质的原发性状况的受试者的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者交替地施用：(i)有效量的根据式I的免疫抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物，以及有效量的根据式III的抗炎剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物；和(ii)以用于治疗所述原发性状况的有效量的另外的剂，其中所述原发性状况是癌症。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿糖胞苷或阿糖胞苷盐酸盐，并且所述抗炎剂是酮咯酸或酮咯酸氨丁三醇。
54.如权利要求52所述的方法，其中根据式III的所述抗炎剂是式V或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或笼合物。
55.如权利要求54所述的方法，其中根据式V的所述抗炎剂是(R)-酮咯酸。
56.如权利要求45或46所述的方法，其中所述免疫抑制剂和所述抗炎剂彼此在24小时内被施用。
57.如权利要求45-48中任一项所述的方法，其中(i)和(ii)被分开至少1周的非治疗间隔。
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