CN111643472B - 一种盐酸安非他酮缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片剂。本发明所述盐酸安非他酮缓释片，每1000片中含有盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡40‑100g、羟丙甲纤维素E4M 40‑160g、聚乙二醇4000 16‑40g、微晶纤维素20‑160g、硬脂酸镁4‑12g。其中，盐酸安非他酮是以分散体的形式存在。本发明提供了一种稳定、安全、环保的盐酸安非他酮缓释片及制备方法。

Description

一种盐酸安非他酮缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片剂，具体涉及一种盐酸安非他酮缓释片的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
盐酸安非他酮是神经摄取5-羟色胺和非儿茶酚的阻滞剂，在一定程度上抑制神经对多巴胺的重摄取，临床上用于抑郁症的治疗。相关临床研究表明，盐酸安非他酮不良反应癫痫的发作，与其释放不平稳有关，当速释制剂日服剂量为450mg时，发病率可达0.4%。而使用盐酸安非他酮的缓释制剂，则可以缓慢地释放药物，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低发病率，并减少用药次数。可提高患者的顺应性。
1996年葛兰素史克公司开发的盐酸安非他酮缓释片剂在美国上市，规格：50mg、100mg、150mg、200mg，商品名：WELLBUTRIN SR，适应症：作为抗抑郁药用于治疗严重抑郁症(MDD)。
现有的盐酸安非他酮缓释片WELLBUTRIN SR含有盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、盐酸半胱氨酸、硬脂酸镁以及薄膜包衣预混剂（胃溶型）。
由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，常需加入酸性环境调节剂。美国专利5427798中用盐酸半胱氨酸作为酸性环境调节剂，美国专利6153223中用盐酸作为酸性环境调节剂。
试验发现，以上处方所制备的盐酸安非他酮缓释片，在稳定性存放过程中，存在着释放变快的问题，影响药物临床使用的安全性。分析认为可能与处方中的缓释材料羟丙甲纤维素在酸性条件下不稳定有关。
由于盐酸安非他酮在碱性环境下稳定性差，需在处方中加入酸性环境调节剂，以提高其稳定性。但酸性环境调节剂的加入带来了环境污染，设备、模具腐蚀等问题。同时，因处方中的缓释材料羟丙甲纤维素在酸性条件下不稳定，所制片剂在贮存过程中，会出现片剂释放变快的趋势，这可能会引起临床上癫痫发病率的提高。
发明内容
发明目的： 针对以上问题，发明人思考是否可以发明一种新的盐酸安非他酮缓释片以解决以上所有问题。
在本发明中，发明人在处方中引入了巴西棕榈蜡，并以水分散的方式制备巴西棕榈蜡与盐酸安非他酮的固体分散体，此方法有效的提高了盐酸安非他酮的稳定性。然而，产品质量检测发现，此方法在提高盐酸安非他酮稳定性的同时，反而会引起片剂释放的变慢，为解决该问题，申请人发现在处方中加入一定量的聚乙二醇4000能够调节片剂的释放。
至此，发明人解决了现有的盐酸安非他酮缓释片环境污染，设备腐蚀，稳定性差等问题，本发明提供了一种新的无污染，无设备腐蚀，稳定性好的盐酸安非他酮缓释片。
技术方案：
本发明的技术方案是：
一种盐酸安非他酮缓释片，每1000片中含有盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡40-100g、羟丙甲纤维素 40-160g、聚乙二醇4000 16-40g、微晶纤维素20-160g、硬脂酸镁4-12g。其中，盐酸安非他酮是以分散体的形式存在。
本发明所述盐酸安非他酮缓释片，还可以用薄膜包衣预混剂（胃溶型）包衣，每1000片中含有薄膜包衣预混剂（胃溶型）4-12g。
所述羟丙甲纤维素，其羟基丙氧基的含量为质量百分比7%~12%，羟丙甲纤维素的黏度为4000~15000cps。
优选地，本发明所述盐酸安非他酮缓释片，每1000片中含有盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡60-80g、羟丙甲纤维素60-120g、聚乙二醇4000 20-35g、微晶纤维素46-136g、硬脂酸镁5.5-10g。
本发明所述盐酸安非他酮缓释片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.制备固体分散体，包括：
（1）将处方量的巴西棕榈蜡水浴加热熔融，得蜡质相，备用。
（2）取处方量的盐酸安非他酮，加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得固体分散体。
步骤2、制备盐酸安非他酮缓释片
（1）将步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体与处方量的微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片。
有益效果：
（1）本发明所述盐酸安非他酮缓释片的生产过程，对环境无污染，对生产设备、模具无腐蚀。
（2）本发明的盐酸安非他酮缓释片具有良好的有关物质稳定性，本发明的缓释片在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，盐酸安非他酮降解缓慢。
（3）本发明的盐酸安非他酮缓释片具有良好的释放稳定性，降低了盐酸安非他酮缓释片临床风险。本发明的缓释片在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，释放度几乎没有变化。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡100g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将处方量的巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取处方量的盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体220g，微晶纤维素44g，羟丙甲纤维素100g，聚乙二醇4000 40g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
对照例1 盐酸安非他酮缓释片制备（参考原研制剂专利US5427798制备）
处方：盐酸安非他酮150g，微晶纤维素 198.5g，羟丙甲纤维素 40g，盐酸半胱氨酸7.5g，硬脂酸镁4g，纯化水（润湿剂）182.5g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）16g，纯化水（包衣溶剂）144g。
制备方法如下：
（1）混合：将盐酸安非他酮、微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素E4M混合均匀；
（2）润湿剂配制：将盐酸半胱氨酸加入处方量的纯化水中溶解；
（3）制粒、干燥：将配制好的润湿剂通过流化床喷入（1）混合好的物料中制粒，制粒完成后干燥；
（4）整粒：将（3）干燥好的颗粒通过整粒机整粒；
（5）总混：将硬脂酸镁加入至（4）整粒好的颗粒中，通过料斗混合机混合均匀；
（6）压片：将（5）混合好的颗粒进行压片；
（7）包衣：将（6）制备好的素片进行薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
有关物质检测方法及标准：依据美国药典41版检测。标准：安非他酮胺不得过0.3%；S,S,S-硫代吗啉衍生物不得过1.5%；S,R,R-硫代吗啉衍生物不得过0.4%；盐酸安非他酮杂质F不得过2.3%；盐酸安非他酮杂质C不得过0.3%；间氯苯甲酸不得过0.3%；安非他酮二酮衍生物不得过0.4%；最大未知单杂不得过0.2%；总杂质的和不得过3.3%
释放度检测方法及标准：依据中国药典2015年版四部通则0931第二法制备供试品溶液，通则0401测定释放量。本品每片在1小时、4小时和8小时时的释放量应分别为标示量的25%~45%、60%~85%和不少于80%。
试验例1. 根据实施例1、对照例1的方法制得的盐酸安非他酮缓释片，分别检测其0天释放度及有关物质，并将这些样品放置在40℃/75%条件下，进行加速试验，分别于第1、第2、第3、第6月末，取出样品，检测其释放度；并检测第6月末有关物质，结果分别记录于表1、表2。
表1 实施例1、对照例1稳定性试验质量对比结果
Figure 76865DEST_PATH_IMAGE001
表1数据说明：实施例1所得盐酸安非他酮缓释片具有良好的释放稳定性，在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，释放度几乎没有变化，而对照例1产品第6月末的释放度在第1小时、第4小时会超限度释放。说明本发明技术方案中，巴西棕榈蜡和聚乙二醇4000的引入，在释放度的稳定性方面获得了积极的效果。
表2 实施例1、对照例1稳定性试验质量对比结果
Figure 398125DEST_PATH_IMAGE002
说明：表中“—”为未检出。
表2数据说明：实施例1所得安非他酮缓释片具有良好的有关物质稳定性，在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，盐酸安非他酮降解缓慢，第6月末各项指标都符合标准要求。而对照例1 的总杂超标，给临床应用带来了隐患。说明：巴西棕榈蜡和聚乙二醇4000的引入，在稳定盐酸安非他酮缓释片，使之维护其不降解或少降解方面起到了积极的效果。
实施例2 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡40g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体190g，微晶纤维素146g，羟丙甲纤维素40g，聚乙二醇4000 16g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
实施例3 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡70g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体250g，微晶纤维素22g，羟丙甲纤维素80g，聚乙二醇4000 28g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
实施例4 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡80g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体190g，微晶纤维素30g，羟丙甲纤维素160g，聚乙二醇4000 34g，硬脂酸镁4g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
对照例2 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡70g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体220g，微晶纤维素92g，羟丙甲纤维素80g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
对照例3 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡70g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体220g，聚乙二醇4000 14g，微晶纤维素78g，羟丙甲纤维素80g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备方法如下：
（1）将处方量的步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入硬脂酸镁，进行混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片，约1000片。
对照例4 盐酸安非他酮缓释片制备
步骤1. 制备盐酸安非他酮固体分散体
处方：盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡70g，去离子水600g
制备方法如下：
（1）将巴西棕榈蜡水浴90℃加热熔融，备用。
（2）取盐酸安非他酮加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得盐酸安非他酮固体分散体。
步骤2 盐酸安非他酮缓释片的制备
处方：步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体220g，聚乙二醇4000 60g微晶纤维素32g，羟丙甲纤维素80g，硬脂酸镁8g，薄膜包衣预混剂（胃溶型）8g
制备同对照例3步骤2，制备约1000片。
试验例2. 根据实施例2、实施例3、实施例4、对照例2-4的方法制得的盐酸安非他酮缓释片，分别检测其0天释放度及有关物质，并将这些样品放置在40℃/75%条件下，进行加速试验，分别于第1、第2、第3、第6月末，取出样品，检测其释放度；并检测第6月末有关物质，结果分别记录于表3、表4、表5。
表3 实施例2、实施例3、实施例4、对照例2加速试验质量对比结果
Figure 621296DEST_PATH_IMAGE003
表3数据说明： 实施例2-4所得盐酸安非他酮缓释片具有良好的释放稳定性，在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，释放度几乎没有变化。而对照例2、对照例3所得盐酸安非他酮缓释片释放过慢，对照例4产品释放过快，释放度均不符合要求。结果表明：处方中添加适量的聚乙二醇4000可以有效的促进盐酸安非他酮缓释片的释放。
表4 实施例2、实施例3、实施例4、对照例2-4 第0天质量对比结果
Figure 951783DEST_PATH_IMAGE004
表5 实施例2、实施例3、实施例4、对照例2-4 第6月末质量对比结果
Figure 740747DEST_PATH_IMAGE005
说明：表4、表5中，“—”为未检出。
表4、表5数据说明：添加了巴西棕榈蜡的实施例2-4盐酸安非他酮缓释片与对照例2-3片剂均具有良好的有关物质稳定性，在40℃/75%RH加速条件贮存6个月，有关物质仍符合标准。说明巴西棕榈蜡的引入，对盐酸安非他酮的稳定起到了积极的效果。对照例4，因聚乙二醇4000添加量过大，反而导致盐酸安非他酮降解严重。

Claims (4)

1.一种盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，每1000片中含有盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡40-100g，羟丙甲纤维素40-160g，聚乙二醇4000 16-40g，微晶纤维素20-160g，硬脂酸镁4-12g，其中，盐酸安非他酮是以分散体的形式存在。
2.根据权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，每1000片中含有盐酸安非他酮150g，巴西棕榈蜡60-80g、羟丙甲纤维素60-120g、聚乙二醇4000 20-35g、微晶纤维素46-136g、硬脂酸镁5.5-10g。
3.根据权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片，其特征在于，每1000片中含有胃溶型薄膜包衣预混剂4-12g。
4.权利要求1所述盐酸安非他酮缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.制备固体分散体，包括：
（1）将处方量的巴西棕榈蜡水浴加热熔融，得蜡质相，备用；
（2）取处方量的盐酸安非他酮，加去离子水溶解完全，升温至90℃，加入至熔融的蜡质相中，在90℃水浴条件下搅拌均匀，混合液平铺于托盘中，在90℃减压真空干燥0.5~2小时，干燥后的分散体，过40目筛网粉碎，得固体分散体；
步骤2、制备盐酸安非他酮缓释片：
（1）将步骤1所得盐酸安非他酮固体分散体与处方量的微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000通过料斗混合机混合均匀；
（2）在上述混合物中，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
（3）压片；
（4）薄膜包衣，得到盐酸安非他酮缓释片。
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