CN111642457A - 用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型、构建方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型构建技术领域，公开了一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型、构建方法及应用，对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理；利用预处理得到的大鼠构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。利用本发明的制备方法制备的无菌大鼠模型，既可以达到实验所需的大鼠要求，又操作简便，容易制备，不需要达到无菌大鼠苛刻的环境和操作要求，不需要很强的专业知识背景即可制备操作，并达到实验要求。同时，通过本发明构建的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型，可以对甲基苯丙胺成瘾现象进行探究，研究肠道菌群‑肠‑脑轴机制，以便用于干预甲基苯丙胺成瘾的戒除。
Description
技术领域
本发明属于用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型构建技术领域，尤其涉及一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型、构建方法及应用。
背景技术
目前，甲基苯丙胺是全世界滥用的一种具有代表性的药物，滥用量超过1700万。虽然几乎所有滥用药物都会引起严重的健康问题，但甲基苯丙胺的滥用尤为突出。滥用甲基苯丙胺会引起行为障碍、嗜睡症、抑郁、肥胖和酗酒，并会威胁健康。注射甲基苯丙胺会引起心理和生理问题，包括吸毒行为、食欲减退、运动活动增加等。甲基苯丙胺通过影响人的性、呼吸、心率和体温使人产生焦虑、困惑、失眠、记忆丧失和攻击性行为，最终使一个人上瘾。随着甲基苯丙胺在全世界越来越多地滥用，人们越来越认识到甲基苯丙胺暴露的有害影响，并开始了对这种效应的生化机制的探索。甲基苯丙胺的毒性作用机制仍不清楚，长期滥用甲基苯丙胺对大脑结构和功能的损伤具有不可逆，成瘾者最终出现精神障碍症状。
运动对甲基苯丙胺成瘾的改善作用，目前研究表明，运动在减少有甲基苯丙胺接触史的药物使用量方面是有效的，可能作为一种替代的非药物疗法发挥戒毒的作用。对吸毒人员进行有效的运动干预，其甲基苯丙胺使用量出现了下降，使甲基苯丙胺成瘾得到了有效的控制。研究表明，小、中和大强度的运动有助于减少甲基苯丙胺成瘾的正反馈过程，即使目前最佳的运动强度仍不明确，但是有效可控制的运动已被证实对甲基苯丙胺成瘾起到了明显的抑制和改善作用。
人类和微生物生活在一种共同进化的关系中，体内生活着大量的微生物生态系统。所有这些微生物被称为微生物群，而它们的集体基因组被称为微生物组。据估计，成人胃肠道中含有1014种微生物，大约是人体细胞数量的10倍。这个种群主要由500-1000个不同种类的细菌组成，它们的集体基因组是人类基因组的150倍。人体功能受到肠道微生物群的重要支持，直接或间接地通过代谢产物的产生，而许多代谢物本来是生物体无法获得的。例如，肠道微生物除其他功能外，还能抑制病原体的生长，维持肠道屏障的完整性和粘膜的免疫稳态，具有营养作用。肠道上皮细胞参与异体代谢系统，合成维生素K，产生短链脂肪酸。而在近期的研究中发现，肠道菌群和中枢神经系统之间存在复杂的双向相互作用。这一认识引出了病理学上的“生态失调”的观点，即肠道菌群的异常在中枢神经系统紊乱中起着关键作用。事实上，微生物异常与神经可塑性和神经递质水平(如血清素)、认知挑战、焦虑、抑郁、自闭症、帕金森病和精神分裂症等的降低有关。这促使了肠道-脑轴的研究。有研究发现，内脏脑轴可能直接影响神经递质多巴胺。现在已经确定，大多数滥用药物通过中枢多巴胺-奖励途径影响大脑。内脏-大脑轴在多巴胺功能中发挥作用的证据来自对帕金森病患者的研究，研究发现80％的帕金森患者存在胃肠功能障碍，这比运动症状的出现早几年。此外，在帕金森氏症中也观察到明显的微生物异常，这可能是该疾病的一种内表型。虽然这些关于帕金森氏症和精神分裂症的发现是间接的，但它们仍然提供了微生物群和多巴胺功能之间的联系的证据，这可能对甲基苯丙胺成瘾有影响。
目前没有用于甲基苯丙胺成瘾戒除和肠道菌群研究的大鼠模型。现有技术有运动戒除甲基苯丙胺的大鼠模型，却没有用于运动戒除甲基苯丙胺的无菌动物模型。在研究肠道菌群与甲基苯丙胺关系的研究中，离不开用于戒除甲基苯丙胺的无菌动物模型。无菌动物是研究肠道菌群作用的模式生物。无菌大鼠模型是在无菌实验室将怀孕大鼠剖腹产手术生产无菌的仔鼠，将无菌仔鼠在无菌环境中养大成为无菌大鼠。这种无菌大鼠是最佳的研究对象，但产量非常小，不利于开展大样本量的实验研究。另外，转基因的工程大鼠生殖能力较差，数量不容易达到实验研究的需要。同时大鼠进行实验变量干预，也容易出现死亡，个体差异较大的缺点。伪无菌动物模式技术是指利用现有的非无菌动物通过抗生素干预，将肠道菌群清除的技术。这种方法比无菌动物要容易操作，产生的动物数量要更多，规模更大。因此，构建用于运动戒除甲基苯丙胺和肠道菌群研究伪无菌大鼠是研究运动戒毒肠源机制的的有效工具。
制作无菌大鼠操作繁琐复杂。无菌大鼠是不携带包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等任何外源生命形式的大鼠。普通的环境中存在大量的微生物，无菌动物必须饲养在一个完全不含有微生物的空间内，而这样的空间在自然界内是不存在的，必须人为建造。这种人自己创造的并能够保证无菌的装置命名为隔离器。而且需对隔离器进行反复且多次的消毒才可以避免细菌，真菌，病毒等等对环境的污染。除此方法外，饲养大鼠并对其进行无菌剖腹产等方法也可以制作无菌大鼠模型。但这些方法操作繁琐复杂，且对技术要求较高，需要较强的专业知识背景且操作不当容易使无菌大鼠受到感染，影响实验结果。
为探究运动戒除甲基苯丙胺的机制，了解其中肠道菌群-肠-脑轴在其过程中起的作用，本发明需建立大鼠的动物模型以此来对其进行研究。而本专利将不同于过去制作无菌大鼠模型，而是制作用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型，即用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型达到实验所需要求，又不必像建立无菌大鼠条件苛刻，以更好的进行实验。
综上所述，现有技术存在的问题是：
(1)目前没有用于甲基苯丙胺成瘾戒除和肠道菌群研究的大鼠模型。
(2)现有制作无菌大鼠操作繁琐复杂，且对技术要求较高，需要较强的专业知识背景且操作不当容易使无菌大鼠受到感染，影响实验结果。
(3)转基因的工程大鼠生殖能力较差，数量不容易达到实验研究的需要。同时大鼠进行实验变量干预，也容易出现死亡，个体差异较大的缺点。
解决上述技术问题的意义：用广谱抗生素混在饮食中清除大鼠的微生物，操作上简便。使用广谱类的抗生素制备伪无菌动物，无菌环境要求没有那么高，也不用从仔鼠开始培育，大大节约时间。可以较快速并且大量生产出用于探究运动戒除冰毒成瘾的肠源机制的大鼠。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型、构建方法及应用。
本发明是这样实现的，一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，所述用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法包括以下步骤：
步骤一，对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理。
步骤二，利用步骤一预处理得到的大鼠构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。
进一步，步骤一中，所述对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理的方法如下：
(1)选用健康雄性SD大鼠，腹腔注射10％水合氯醛380mg/kg麻醉。
(2)将SD大鼠固定于脑立体定向仪上，头顶部正中切口暴露前囟。
(3)以SD大鼠前囟和矢状缝的交点作为中点，在向后4mm，左右侧各旁开2mm处用10号针头钻孔。
(4)将微量注射器针头通过立体定位仪经孔垂直入脑4mm，置于海马CA1区，缓慢推入Aβ1-40 5μl(5μg)。
(5)静置5min后缓慢提出针头，缝合。术后20天，将这些大鼠作为用于戒除甲基苯丙胺和肠道菌群的研究大鼠。
进一步，步骤(4)中，所述缓慢推入Aβ1-40之前，需预先将Aβ1-40溶于灭菌双蒸水3nmol/μL，用前37℃下孵育1周。
进一步，步骤二中，所述用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法如下：
1)在大鼠饮用水中加入0.5g/L万古霉素、1g/L硫酸新霉素、1g/L甲硝唑和1g/L氨苄西林，自由口服28d。
2)制备移植含有甲基苯丙胺的粪便微生物。
3)取上述抗生素处理的大鼠，分成3组，每组雌雄各6只，采用灌胃针分别用不同甲基苯丙胺浓度粪便菌悬液进行灌胃，每次0.2mL，连续灌注7d。
4)接种后连续饲养21d，实验结束前称取每组大鼠的体重及采食量，用于计算甲基苯丙胺的浓度，并取大鼠粪便用于高通量测序分析。
进一步，步骤2)中，所述制备移植含有甲基苯丙胺的粪便微生物的方法为：将新鲜粪便迅速悬浮于预还原处理过的无菌生理盐水中，漩涡混匀1//tn，静置1min，快速吸取上清，盛于1.5mL灭菌处理过的离心管中于-20℃保存用于菌群移植。
进一步，所述无菌生理盐水的用量为：每克粪便加入4mL生理盐水，即稀释5倍。
本发明的另一目的在于提供一种应用所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法构建的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。
本发明的另一目的在于提供一种所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型在戒除甲基苯丙胺和肠道菌群研究中的应用，用于探究运动戒断甲基苯丙胺成瘾机制的大鼠模型。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明提供的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，用抗生素对大鼠的肠道菌群进行一个破坏，以至于建立一个用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。利用本发明的制备方法制备的无菌大鼠模型，既可以达到实验所需的大鼠要求，又操作简便，容易制备，不需要达到无菌大鼠苛刻的环境和操作要求，不需要很强的专业知识背景即可制备操作，并达到实验要求。同时，通过本发明构建的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型，可以对甲基苯丙胺成瘾现象进行探究，研究肠道菌群-肠-脑轴机制，以便用于干预甲基苯丙胺成瘾的戒除。
附图说明
图1是本发明实施例提供的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型、构建方法及应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法包括以下步骤：
S101，对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理。
S102，利用S101预处理得到的大鼠构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步描述。
本发明实施例为探究运动戒除甲基苯丙胺的机制，了解其中肠道菌群-肠-脑轴在其过程中起的作用，本发明需建立大鼠的动物模型以此来对其进行研究。而本发明将不同于过去制作无菌大鼠模型，而是制作用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型，即用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型达到实验所需要求，又不必像建立无菌大鼠条件苛刻，以更好的进行实验。
1、用于戒除甲基苯丙胺和肠道菌群研究的大鼠的预处理：
选用健康雄性(Sprague Dawley，SD)大鼠。腹腔注射10％水合氯醛380mg/kg麻醉。然后将SD大鼠固定于脑立体定向仪上。头顶部正中切口暴露前囟。以SD大鼠前囟和矢状缝的交点作为中点，在向后4mm，左右侧各旁开2mm处用10号针头钻孔，将微量注射器针头通过立体定位仪经孔垂直入脑4mm，置于海马CA1区，缓慢推入Aβ1-40 5μl(5μg)(预先将Aβ1-40溶于灭菌双蒸水3nmol/μL，用前37℃下孵育1周)。静置5min后缓慢提出针头，缝合。术后20天，将这些大鼠作为用于戒除甲基苯丙胺和肠道菌群的研究大鼠。
2、将构建的用于戒除甲基苯丙胺和肠道菌群的研究大鼠制作用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型
实验采取雌雄分养，每个笼子6只大鼠，采用广谱抗生素处理大鼠以构建无菌大鼠模型。具体方法为：
(1)在大鼠饮用水中加入0.5g/L万古霉素、1g/L硫酸新霉素、1g/L甲硝唑和1g/L氨苄西林，自由口服28d。
(2)然后再制备移植含有甲基苯丙胺的粪便微生物。具体方法为：将新鲜粪便迅速悬浮于预还原处理过的无菌生理盐水中(每克粪便加入4mL生理盐水，即稀释5倍)，漩涡混匀1//tn，静置1min，快速吸取上清，盛于1.5mL灭菌处理过的离心管中于-20℃保存用于菌群移植。
(3)取上述抗生素处理的大鼠，分成3组，每组雌雄各6只，采用灌胃针分别用不同甲基苯丙胺浓度粪便菌悬液进行灌胃，每次0.2mL，连续灌注7d。
(4)接种后连续饲养21d，实验结束前称取每组大鼠的体重及采食量，用于计算甲基苯丙胺的浓度，并取大鼠粪便用于高通量测序分析。
通过上述方法即可制备成用于戒除甲基苯丙胺和肠道菌群研究的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型，即可通过用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型来对甲基苯丙胺成瘾现象进行探究肠道菌群-肠-脑轴机制用于干预甲基苯丙胺成瘾戒除的研究。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，所述用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法包括以下步骤：
步骤一，对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理；
步骤二，利用步骤一预处理得到的大鼠构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。
2.如权利要求1所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，步骤一中，所述对用于构建用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的大鼠进行预处理的方法包括：
(1)注射10％水合氯醛380mg/kg；
(2)通过立体定位仪经孔垂直入4mm，置于海马CA1区，推入Aβ1-405μl；
(3)静置5min。
3.如权利要求2所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，所述推入Aβ1-40之前，将Aβ1-40溶于灭菌双蒸水3nmol/μL，用前37℃下孵育1周。
4.如权利要求1所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，步骤二中，所述用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法如下：
1)加入0.5g/L万古霉素、1g/L硫酸新霉素、1g/L甲硝唑和1g/L氨苄西林，口服28d；
2)制备移植含有甲基苯丙胺的粪便微生物；
3)取抗生素处理的大鼠，分成3组，每组雌雄各6只，采用灌胃针分别用不同甲基苯丙胺浓度粪便菌悬液进行灌胃，每次0.2mL，连续灌注7d；
4)接种后连续饲养21d，实验结束前称取每组大鼠的体重及采食量，用于计算甲基苯丙胺的浓度，并取大鼠粪便高通量测序分析。
5.如权利要求4所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，步骤2)中，所述制备移植含有甲基苯丙胺的粪便微生物的方法为：将新鲜粪便迅速悬浮于预还原处理过的无菌生理盐水中，漩涡混匀1//tn，静置1min，快速吸取上清，盛于1.5mL灭菌处理过的离心管中于-20℃保存用于菌群移植。
6.如权利要求5所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法，其特征在于，所述无菌生理盐水的使用量为：每克粪便加入4mL生理盐水，即稀释5倍。
7.一种应用如权利要求1～6任意一项所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型的构建方法构建的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型。
8.一种如权利要求7所述的用于甲基苯丙胺干预伪无菌大鼠模型在戒除甲基苯丙胺和肠道菌群研究中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200911 |
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