CN111631190B - 小鼠模型在评估智力水平中的应用 - Google Patents

小鼠模型在评估智力水平中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种小鼠模型在评估智力水平变化中的应用，所述小鼠模型为高智力水平小鼠模型，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分，所述评估包含实施选自以下组的试验：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。

Description

小鼠模型在评估智力水平中的应用
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种小鼠模型在评估智力水平中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD，又称老年痴呆）实验动物模型作为研究该疾病发病机理，早期诊断和药物治疗的重要工具，其科学性、准确性与多样性将是降低药物III期临床失败的重要因素。将阿尔茨海默病有关的变异基因引入动物基因系统，用来模拟阿尔茨海默病的这些病理特征和行为变化是阿尔茨海默病实验动物模型研究的起点。
然而，以上模型均出现发病晚，在临床前药效检测容易出现假阳性或假阴性等结果。这与阿尔茨海默病表型性状复杂，受多基因、环境和年龄等因素影响的特点严重背道而驰。目前还没有找到合适的动物资源作为其研究工具，这是阿尔茨海默病新药研发的痛点。
发明内容
本申请提供了一种小鼠模型在评估智力水平变化中的应用。本申请所述的高智力水平小鼠模型可以具备选自下组的至少一个有益效果：1）拥有较高的学习能力；2）拥有较高的记忆能力；3）拥有遗传多样性；4）有利于筛选和/或制备治疗智力水平相关疾病（例如阿尔茨海默病）的药物；5）有利于提高治疗智力水平相关疾病（例如阿尔茨海默病）的药物和/或治疗方案的安全性和/或有效性；以及6）有利于全面分析智力水平相关疾病的分子机制。
一方面，本申请提供了一种小鼠模型在评估智力水平变化中的应用，所述小鼠模型为高智力水平小鼠模型，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分，所述评估包含实施选自以下组的试验：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。
在某些实施方式中，所述小鼠来源于品系C57BL/6J。
在某些实施方式中，所述智力水平通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
在某些实施方式中，通过所述开场试验评价所述运动能力。
在某些实施方式中，通过所述糖水偏好试验评价所述情感状态。
在某些实施方式中，通过所述水迷宫试验评价所述学习能力和/或所述记忆能力。
在某些实施方式中，通过所述空间探查Y迷宫试验评价所述记忆能力和/或所述空间探索能力。
在某些实施方式中，通过所述主动回避Y迷宫试验评价所述记忆能力。
在某些实施方式中，通过所述疲劳悬转棒试验评价所述运动能力。
另一方面，本申请提供了一种系统，所述系统包含高智力水平小鼠模型，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分，所述系统还包含鉴别模块，所述鉴别模块评估所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平的变化，所述鉴别模块包含实施选自下组的试验所需的试剂和/或仪器：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1-图4显示的是本申请所述高智力水平小鼠的开场试验的结果。
图5显示的是本申请所述高智力水平小鼠的糖水偏好试验的结果。
图6-图8显示的是本申请所述高智力水平小鼠的水迷宫试验的结果。
图9-图10显示的是本申请所述高智力水平小鼠的空间探查Y迷宫试验的结果。
图11-图12显示的是本申请所述高智力水平小鼠的主动回避Y迷宫试验的结果。
图13显示的是本申请所述高智力水平小鼠的疲劳悬转棒试验的结果。
图14显示的是本申请所述智力水平小鼠的体重测量的结果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“小鼠模型”通常是指可以被使用的动物模型，其可以包括小鼠（Mus musculus），也可以包括细胞、组织或者从其中衍生的其他材料。
在本申请中，术语“野生型小鼠”通常是指wild-type mice（WT），其在自然种群中所具备的遗传特征的表型被认为是“正常（normal）”的类型。类似地，赋予该表型的特定基因的等位基因被认为是自然种群中“正常（normal）”的类型。例如，所述野生型小鼠可以包括从各地捕获的生长在自然状态下的小鼠。
在本申请中，术语“高智力水平”通常是指与通常情况相比，智力水平显著提高。所述智力水平可以通过韦氏成人智力量表衡量，例如，分数大于120可以被认为是高智力水平。小鼠的智力水平也可以通过实验测量，例如，可以通过开场实验、糖水偏好实验、水迷宫评价试验、空间探查Y迷宫试验和/或主动回避Y迷宫试验来测量。小鼠的智力水平的其他测量方法也是本领域技术人员所知悉的，例如可以参考Matzel, L. M. et al. Individualdifferences in the expression of a ’general’ learning ability in mice.Journal of Neuroscience, 23, 6423 - 6433, (2003).
在本申请中，术语“染色体的全部或部分”通常是指完整的染色体或其片段。所述染色体可以是指真核生物所特有的，由双股螺旋的去氧核糖核酸和组蛋白构成的构造。所述染色体可以是细胞内具有遗传性质的遗传物质深度压缩形成的聚合体。在间期，所述染色体可以以染色质的形态存在。所述小鼠可以有20对染色体。
在本申请中，术语“替换”通常是指将小鼠中的染色体取代为野生型小鼠来源的完整的染色体或其片段。例如，所述替换可以为所述小鼠包含野生型小鼠来源的完整的染色体或其片段。在此基础上，所述替换还可以为所述小鼠中的相应的原染色体被取代，和/或失去发挥的功能。所述替换的方法可以被本领域技术人员所知悉，例如，可以采用杂交和/或基因编辑的手段实现。
在本申请中，术语“基因编辑”通常是指在基因组中进行DNA插入、删除、修改或替换的一项技术。所述基因编辑可以利用锌指核酸酶（ZFNs）、转录激活样效应因子核酸酶（TALEN）或CRISPR-Cas9系统。例如，所述基因编辑可以包括敲入（knock-in）法。所述敲入的方法可以是本领域技术人员所常用的操作方法，例如可以参见“基因打靶：一个实用的方法”，Joyner编辑，牛津大学出版社有限公司，2000。
在本申请中，术语“特异性SNP位点”通常是指针对某一基因型特异性的SNP位点。所述SNP位点可以为体现单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism）的核酸的位置。在本申请中，SNP可以是指由单个核苷酸—A、T、C或G的改变而引起的DNA序列的改变。一般的SNP位点可以为两个等位基因。所述SNP位点可以位于非编码区，和/或编码区。SNP位点的检测方法可以选自下组：DNA测序、单链构象多态性（SSP）、电化学分析、变性HPLC与凝胶电泳、限制性片段长度多态性和杂交分析。
在本申请中，术语“原代细胞培养物”通常是指培养原代细胞所获得的产物。所述原代细胞可以来源于切除的动物组织。分离的原代细胞可以包括需要附着生长的贴壁细胞，以及不需要附着即可以生长的悬浮细胞。所述原代细胞培养物可以通过所述原代细胞解离后（例如通过酶处理）在体外条件下培养所获得。所述原代细胞培养可以被转化为无限次传代培养。
在本申请中，术语“运动能力”通常是指参加运动和训练所具备的能力。所述运动能力可以包括有氧运动能力、肌肉力量、身体柔韧性、平衡能力和反应能力。所述运动能力可以是身体形态、素质、技能、技能和心理能力等多种因素的综合表现。
在本申请中，术语“情感状态”通常是指一种心理-生理学结构（psycho-physiological constructs），其包括认知、意动和情感。情感状态可以沿着三个主要方面变化：效价（valence）、唤起（arousal）和动机强度（Motivational salience）（参见CurrentDirections in Psychological Science. 2013-8, 22 (4): 301–307）。在本申请中，所述情感状态可以包括抑郁、谨慎等特征。
在本申请中，术语“学习能力”通常是指个体从事学习活动所需具备的心理特征。所述学习能力可以包括想象力、注意力、感知观察能力、阅读能力、分析能力、操作能力、适应能力、归纳总结能力、解决问题能力或其组合。
在本申请中，术语“记忆能力”通常是指识记、保持、再认识和重现客观事物所反映的内容和经验的能力。所述记忆能力可以包括感觉记忆能力、短时记忆能力和长期记忆能力。
在本申请中，术语“空间探索能力”通常是指探索物体形状和/或位置的能力。所述空间探索能力包括观察、思考、想象、认识和/或摸索物体形状和/或位置。
在本申请中，术语“阿尔兹海默症”通常是指早老性痴呆、老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病。最常见的早期症状为丧失短期记忆（难以记住最近发生的事），当疾病逐渐进展，可能逐渐出现下述症状中的至少一种：语言障碍、定向障碍（例如，容易迷路）、情绪不稳、丧失动机、无法自理和行为问题。阿尔茨海默病的真正成因至今仍然不明，其进程与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积和Tau蛋白有关。目前并没有可以阻止或逆转病程的治疗，只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状。
在本申请中，术语“慢性脑病综合征”通常是指由进展缓慢的脑病变或急性脑病综合征转化而来的器质性综合症。临床主要表现为痴呆、人格改变和遗忘综合征且不伴意识障碍。可伴有慢性精神病性症状，如抑郁、类似躁狂或类精神分裂症样表现。所述慢性脑病综合征可以由慢性器质性疾病所致，或可见于急性脑病综合征迁延所致的后遗症。
在本申请中，术语“注意缺陷障碍”通常是指Attention Deficit Disorder，ADD或者attention deficit hyperactivity disorder，ADHD，其可以包括成人的注意缺陷障碍和/或儿童的注意缺陷障碍。所述注意缺陷障碍的特性可以是难以专注、过度活跃、做事不考虑后果等。除此之外，还有不合年纪的行为，有注意力缺失的个体也可能有情绪难以调节的问题。所述注意缺陷障碍可以是由于基因、环境和社会等因素相互作用而导致的。
在本申请中，术语“儿童孤独症”通常是指childhood-autism，其起病于3岁前，以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的心理发育障碍，是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病。在本申请中，所述儿童孤独症可以包括儿童孤独症、Asperge氏综合征、Rett氏综合征、童年瓦解性障碍、非典型孤独症和/或其他未特定性的广泛性发育障碍。儿童孤独症是由多种因素导致的、具有生物学基础的心理发育性障碍，是带有遗传易感性的个体在特定环境因素作用下发生的疾病。患儿在社会交往、交流等方面存在障碍，并且兴趣狭窄，倾向于重复刻板的行为方式。
在本申请中，术语“智力障碍（MR）”通常是指认识活动的持续障碍和/或整个心理活动的障碍。所述智力障碍可能是由于影响因素（例如，遗传变异、感染、中毒、头部受伤、颅脑畸形或内分泌异常）使大脑受到器质性的损害或是由于脑发育不完全从而造成的。
发明详述
高智力水平小鼠模型及其构建方法和应用
一方面，本申请提供了一种构建高智力水平小鼠模型的方法，所述方法包括将小鼠中的染色体替换为野生型小鼠来源的染色体的全部或部分，从而使所述小鼠成为高智力水平小鼠。
在本申请中，所述野生型小鼠可以来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
在本申请中，所述野生型小鼠来源的具体代号和品系名称可以如表1所示。
Figure 2209DEST_PATH_IMAGE001
例如，C57BL/6J表示美国杰克逊实验室维系的C57BL的一个亚系，其可以缩写为B6/J。
在本申请中，所述小鼠可以来源于品系C57BL/6J。
在本申请中，所述替换可以包括与所述野生型小鼠杂交。
在本申请中，所述替换可以包括以下的步骤：
a)将小鼠与所述野生型小鼠杂交，获得F1，将F1与所述小鼠回交，获得F2，筛选F2中至少一个染色体为杂合状态的小鼠；
b)将步骤a）筛选得到的染色体为杂合状态的小鼠与所述小鼠持续回交，筛选获得所述染色体为杂合状态，其余染色体为纯合所述小鼠的基因型的小鼠群体；
c)将步骤b）筛选得到的所述小鼠群体作为近交系，可以通过自交获得所述小鼠模型。
所述替换的方法可以是本领域技术人员所知悉的，例如可以参考CN 104170792B中记载的方法，获得基于所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体替换小鼠。
例如，所述替换可以包括以下的步骤：
（1）将ZZ2小鼠与小鼠C57BL/6J杂交，获得F1代，取F1代小鼠与C57BL/6J回交，获得F2代，通过基因分型筛选出整个1号染色体DNA序列为杂合状态的小鼠；
（2）F2代小鼠与C57BL/6J回交，以相同的方式回交，筛选10代后，形成1号染色体DNA序列为杂合状态，其余染色体均为纯合C57BL/6J基因型的小鼠群体；
（3）鉴定回交小鼠的基因DNA；
（4）1号染色体为ZZ2与B6杂合状态的回交小鼠经过10代回交后，育成携带ZZ2小鼠1号染色体的同源基因导入近交系，通过兄妹自交和基因鉴定筛选，即可以获得本申请所述的高智力水平小鼠（例如D000765小鼠）。
又例如，所述替换可以包括以下的步骤：
（1）将BLD小鼠与小鼠C57BL/6J杂交，获得F1代，取F1代小鼠与C57BL/6J回交，获得F2代，通过基因分型筛选出整个1号染色体DNA序列为杂合状态的小鼠；
（2）F2代小鼠与C57BL/6J回交，以相同的方式回交，筛选10代后，形成1号染色体DNA序列为杂合状态，其余染色体均为纯合C57BL/6J基因型的小鼠群体；
（3）鉴定回交小鼠的基因DNA；
（4）1号染色体为BLD与B6杂合状态的回交小鼠经过10代回交后，育成携带BLD小鼠1号染色体的同源基因导入近交系，通过兄妹自交和基因鉴定筛选，即可以获得本申请所述的高智力水平小鼠（例如D000758小鼠）。
在本申请中，所述筛选可以包括基因分型。所述基因分型可以为通过使用生物学试验检查个体的DNA序列的过程。例如，所述基因分析可以将目标序列与另一个体的序列或参考序列进行比较来确定个体的遗传构成（基因型）差异。所述基因分型的方法可以为本领域常规的方法，例如可以包括鉴定单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism）、限制性片段长度多态性（Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP）、末端限制性长度多态性（Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism, t-RFLP）、扩增片段长度多态性（Amplified fragment length polymorphisms, AFLP）和/或多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）。所述基因分析的技术手段可以为本领域常规的技术手段，例如可以包括聚合酶链反应（PCR）、DNA片段分析、寡核苷酸探针（ASO probes）、基因测序、核酸杂交和/或基因芯片技术。
在本申请中，所述筛选可以包括鉴定所述野生型小鼠的染色体的特异性SNP位点。例如，可以通过检测CN 104170792B中表2所记载的SNP位点来鉴定所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体或其片段是否被替换入了所述小鼠的基因组；和/或，可以来鉴定所述高智力水平小鼠的基因组中包含所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体或其片段。
在本申请中，所述染色体可以包括1号染色体。野生型小鼠的1号染色体的情况可以参考Michael F. Seldin等，Mammalian Genome volume 1, pagesS1–S17（1991）所记载的内容。
在本申请中，所述替换可以包括利用基因编辑的手段。例如，可以通过基因编辑（例如CRISPR-Cas）的手段，敲除（knock-out）所述小鼠原本的1号染色体或其片段；也可以通过敲入（knock-in）使所述小鼠包含所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体或其片段。例如，可以借助质粒（其可以包含编码所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体或其片段的核苷酸序列），使所述小鼠包含所述野生型小鼠（例如ZZ2小鼠）来源的1号染色体或其片段。又例如，可以借助RNAi等手段，使所述小鼠原本的1号染色体或其片段降低和/或丧失原有的功能。
在本申请中，所述高智力水平可以通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
在本申请中，所述情感状态可以包括选自下组的评价因素：是否焦虑、是否抑郁和是否谨慎。本申请所述的高智力水平小鼠可以是谨慎的，可以是不焦虑的，和/或可以是不抑郁的。
在本申请中，可以通过糖水偏好试验评价所述情感状态。如果小鼠的所述情感状态出现了问题和/或障碍，其对糖水的偏嗜度也随之降低；反之，高智力水平小鼠应维持正常水平的对糖水的偏嗜度。可以通过计算糖水偏好指数来评价小鼠对糖水的偏嗜度，进而评价小鼠的所述情感状态：糖水偏好指数% =糖水消耗量/（糖水消耗量+纯水消耗量）×100%。
在本申请中，可以通过水迷宫试验评价所述学习能力，和/或所述记忆能力。水迷宫试验（例如Morris水迷宫）可以强迫小鼠游泳，从而学习寻找隐藏在水中的平台，进而测试小鼠对空间位置感和方向感的学习能力和/或记忆能力。水迷宫试验也可包括获得性训练、探查训练、对位训练或对位探查训练。如果小鼠从进入水中到找到平台所需的时间越短，在此期间运动的距离约短，则小鼠的智力水平相应约高。水迷宫评价试验可以是评价小鼠智力水平的重要实验。
在本申请中，可以通过空间探查Y迷宫试验评价所述空间探索能力，和/或所述记忆能力。所述空间探查Y迷宫可以由三个完全相同的臂组成，每个臂尽头有食物提供装置。小鼠在迷宫中寻找食物时，可以根据迷宫周围的视觉标示，记住其已搜寻过的迷宫臂，以避免重复进入同一个臂，从而有效地获得食物。所述空间探查Y迷宫试验可以评价小鼠对新环境的识别和记忆能力。同时，如果小鼠在空间探查Y迷宫试验中的表型比较谨慎，也可以反映该小鼠的智力水平较高。
在本申请中，可以通过主动回避Y迷宫试验评价所述记忆能力。所述主动回避Y迷宫试验可以由三个臂组成，其中一些臂是相对安全的（即安全区），另一些臂可以通电从而产生足以使小鼠逃避的电流。实验时可以变换安全区，电击小鼠，以小鼠立即逃亡安全区作为一次正确反应，小鼠在训练过程中连续若干次正确反应即为“学会”。如果“学会”所需的训练次数越少，则小鼠的智力水平越高。所述主动回避Y迷宫试验可以体现小鼠对恐惧的记忆能力。
在本申请中，可以通过开场试验和/或疲劳悬转棒试验评价所述运动能力。
在本申请中，所述开场试验是评价实验动物在陌生环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种方法。如果小鼠不积极去中心地区（即所述小鼠不倾向于在陌生环境中随意探究和/或过度紧张或过度松懈），则小鼠趋于谨慎，或者可以认为所述小鼠的智力水平较高。同时，所述开场试验可以评价小鼠的所述运动能力，即可以评价所述小鼠具备正常的活动能力和反应速度。
在本申请中，所述疲劳悬转棒试验可以评价小鼠的运动能力，尤其是可以评价小鼠的动作协调性和抗疲劳特性。所述高智力水平小鼠可以通过疲劳悬转棒试验的结果反映，其运动能力并没有相对于对照组小鼠（例如C57BL/6J小鼠）存在显著差异。
另一方面，本申请提供一种通过本申请所述的方法所构建的高智力水平小鼠模型。
另一方面，本申请提供一种高智力水平小鼠模型，其中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
在本申请中，所述野生型小鼠可以来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
在本申请中，所述小鼠可以来源于下组的品系：C57BL/6J。
在本申请中，所述小鼠可以包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
在本申请中，所述高智力水平可以通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
在本申请中，可以通过糖水偏好试验评价所述情感状态。
在本申请中，可以通过水迷宫试验评价所述学习能力，和/或所述记忆能力。
在本申请中，可以通过空间探查Y迷宫试验评价所述空间探索能力，和/或所述记忆能力。
在本申请中，可以通过主动回避Y迷宫试验评价所述记忆能力。
在本申请中，可以通过开场试验和/或疲劳悬转棒试验评价所述运动能力。
在本申请中，所述的高智力水平小鼠模型中的小鼠（即可以为高智力水平小鼠），其可以与对照组小鼠（例如C57BL/6J小鼠）相比，具备更高的智力水平。例如，其中所述高智力水平小鼠可以更为谨慎，不焦虑，不抑郁，具备更佳的情感能力；可以具有更佳的学习能力，尤其是针对空间位置感和方向感的学习能力；可以具有更佳的记忆能力，所述记忆能力可以包括针对空间位置感和方向感的记忆能力，也可以包括关于恐惧的记忆能力；和/或，可以具有更佳的空间探索能力。又例如，所述高智力水平小鼠的运动能力可以与对照组小鼠（例如C57BL/6J小鼠）相比不存在显著差异。因此所述高智力水平小鼠模型中的小鼠能够在具备稳定良好的情感状态下，具有更高的智力水平。
另一方面，本申请提供了本申请所述的高智力水平小鼠模型用于制备智力水平缺陷的小鼠模型中的用途。
在本申请中，所述系统可以用于鉴别能够影响智力水平的物质。
另一方面，本申请提供了鉴别能够影响智力水平的物质的系统，所述系统包括高智力水平小鼠模型，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
在本申请中，所述野生型小鼠可以来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
在本申请中，所述小鼠可以来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
在本申请中，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠可以包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
在本申请中，所述系统可以包括鉴别模块，所述鉴别模块鉴定所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。
在本申请中，所述鉴别模块可以包括鉴定所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响的试剂和/或仪器。
在本申请中，所述鉴别模块可以包括实施选自下组的试验所需的试剂和/或仪器：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。例如，所述鉴别模块可以包括选自下组的试剂和/或仪器：观察盒、蔗糖溶液、水（包括染色的水）、水迷宫（例如包括水下隐蔽的平台）、Y迷宫（例如三等分辐射式迷路箱）、三等臂式反射箱（例如包括点击装置）和疲劳转棒仪。
在本申请中，所述鉴别模块可以测定所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的影响。
例如，所述鉴别模块可以包括能够测定所述智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的试剂和/或仪器。在本申请中，所述鉴别模块可以包括测定所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达水平的影响的试剂和/或仪器。
在本申请中，所述鉴别模块可以包括能够特异性识别智力水平相关蛋白质的试剂（例如，所述试剂可以包括与所述智力水平相关蛋白质特异性结合的抗体和/或配体），和/或能够测定智力水平相关蛋白质活性的物质（例如，所述物质可以为活性与所述智力水平相关蛋白质的活性相关的酶，和/或活性与所述智力水平相关蛋白质的上下游反应通路相关的蛋白质和/或转录因子）。
在本申请中，所述鉴别模块可以包括测定所述物质对编码智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达水平的影响的试剂和/或仪器。
例如，所述鉴别模块可以包括能够测定编码所述智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达的试剂和/或仪器。在本申请中，所述鉴别模块可以包括能够特异性扩增编码智力水平相关蛋白质的核酸的引物，和/或能够特异性识别编码智力水平相关蛋白质的核酸的探针（例如，所述探针可以为DNA双链探针、DNA单链探针、适体或RNAi）。
另一方面，本申请提供了评估物质对智力水平的影响的方法，所述方法可以包括向高智力水平小鼠模型施用候选的物质，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
在本申请中，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠可以包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
在本申请中，所述野生型小鼠可以来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
在本申请中，所述小鼠可以来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
在本申请中，所述施用可以包括注射、口服和/或外用。
在本申请中，所述物质可以为预防和/或治疗智力水平相关疾病的候选药物。例如，所述智力水平相关的疾病可以包括：阿尔兹海默症、慢性脑病综合征、注意缺陷障碍、儿童孤独症和智力障碍（MR）。
在本申请中，所述方法可以包括以下的步骤：评估所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。
在本申请中，所述智力水平可以通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。例如，所述智力水平可以通过实施选自下组的试验而确定：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。
在本申请中，所述评估可以包括评估所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。例如，如果所述物质被施用后，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平下降明显，则可以认为所述物质会降低和/或伤害所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平。又例如，如果所述物质被施用后，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平没有显著的改变和/或下降，则可以认为所述物质不会降低和/或伤害所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平。所述物质也可以被认为在智力水平领域对小鼠是安全的。又例如，如果所述物质被施用后，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平有显著的提高，则可以认为所述物质可以提高所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的智力水平。
本申请所述的系统和/或本申请所述的方法可以被用来筛选和/或评估所述物质是否会对智力水平产生负面影响；也可以被用于进行安全性检测。
在本申请中，所述评估可以包括评估所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的影响。
例如，可以通过使用能够特异性识别智力水平相关蛋白质的试剂（例如，该试剂可以包括与所述智力水平相关蛋白质特异性结合的抗体和/或配体），和/或能够测定智力水平相关蛋白质活性的物质（例如，所述物质可以为活性与所述智力水平相关蛋白质的活性相关的酶，和/或活性与所述智力水平相关蛋白质的上下游反应通路相关的蛋白质和/或转录因子）评估所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的影响。
在本申请中，所述评估可以包括评估所述物质对编码智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达的影响。
例如，可以通过使用能够测定编码所述智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达的试剂和/或仪器来评估所述物质对编码智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达的影响。例如，所述试剂可以包括能够特异性扩增编码智力水平相关蛋白质的核酸的引物，和/或能够特异性识别编码智力水平相关蛋白质的核酸的探针（例如，所述探针可以为DNA双链探针、DNA单链探针、适体或RNAi）。
本申请还涉及以下的实施方式：
1.一种构建高智力水平小鼠模型的方法，所述方法包括将小鼠中的染色体替换为野生型小鼠来源的染色体的全部或部分，从而使所述小鼠成为高智力水平小鼠。
2.根据实施方式1所述的方法，其中所述野生型小鼠来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
3.根据实施方式1-2中任一项所述的方法，其中所述小鼠来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
4.根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中所述替换包括与所述野生型小鼠杂交。
5.根据实施方式1-4中任一项所述的方法，其中所述替换包括利用基因编辑的手段。
6.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中所述替换包括以下的步骤：
a)将小鼠与所述野生型小鼠杂交，获得F1，将F1与所述小鼠回交，获得F2，筛选F2中至少一个染色体为杂合状态的小鼠；
b)将步骤a）筛选得到的染色体为杂合状态的小鼠与所述小鼠持续回交，筛选获得所述染色体为杂合状态，其余染色体为纯合所述小鼠的基因型的小鼠群体；
c)将步骤b）筛选得到的所述小鼠群体作为近交系，通过自交获得所述小鼠模型。
7.根据实施方式6所述的方法，其中所述筛选包括基因分型。
8.根据实施方式6-7中任一项所述的方法，其中所述筛选包括鉴定所述野生型小鼠的染色体的特异性SNP位点。
9.根据实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述染色体包括1号染色体。
10.根据实施方式1-9中任一项所述的方法，其中所述高智力水平通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
11.根据实施方式10所述的方法，其中通过糖水偏好试验评价所述情感状态。
12.根据实施方式10-11中任一项所述的方法，其中通过水迷宫试验评价所述学习能力，和/或所述记忆能力。
13.根据实施方式10-12中任一项所述的方法，其中通过空间探查Y迷宫试验评价所述空间探索能力，和/或所述记忆能力。
14.根据实施方式10-13中任一项所述的方法，其中通过主动回避Y迷宫试验评价所述记忆能力。
15.根据实施方式10-14中任一项所述的方法，其中通过开场试验和/或疲劳悬转棒试验评价所述运动能力。
16.通过实施方式1-15中任一项所述的方法所构建的高智力水平小鼠模型。
17.高智力水平小鼠模型，其中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
18.根据实施方式17所述的高智力水平小鼠模型，其中所述野生型小鼠来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
19.根据实施方式17-18中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中所述小鼠来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
20.根据实施方式17-19中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中的小鼠包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
21.根据实施方式17-20中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中所述高智力水平通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
22.根据实施方式21所述的方法，其中通过糖水偏好试验评价所述情感状态。
23.根据实施方式21-22中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中通过水迷宫试验评价所述学习能力，和/或所述记忆能力。
24.根据实施方式21-23中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中通过水迷宫评价试验所述学习能力，和/或所述记忆能力。
25.根据实施方式21-24中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中通过空间探查Y迷宫试验评价所述空间探索能力，和/或所述记忆能力。
26.根据实施方式21-25中任一项所述的高智力水平小鼠模型，其中通过主动回避Y迷宫试验评价所述记忆能力。
27.根据实施方式21-26中任一项所述的高智力水平小鼠模型法，其中通过开场试验和/或疲劳悬转棒试验评价所述运动能力。
28.实施方式17-27中任一项所述的高智力水平小鼠模型用于制备智力水平缺陷的小鼠模型中的用途。
29.实施方式17-27中任一项所述的高智力水平小鼠模型用于制备系统中的用途，所述系统用于鉴别能够影响智力水平的物质。
30.鉴别能够影响智力水平的物质的系统，所述系统包括高智力水平小鼠模型，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
31.根据实施方式30所述的系统，所述野生型小鼠来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
32.根据实施方式30-31中任一项所述的系统，其中所述小鼠来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
33.根据实施方式30-32中任一项所述的系统，其中所述高智力水平小鼠模型中的小鼠包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
34.根据实施方式30-33中任一项所述的系统，其中所述系统包括鉴别模块，所述鉴别模块鉴定所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。
35.根据实施方式34所述的系统，其中所述鉴别模块包括鉴定所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响的试剂和/或仪器。
36.根据实施方式34-35中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块包括实施选自下组的试验所需的试剂和/或仪器：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。
37.根据实施方式34-36中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块测定所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的影响。
38.根据实施方式34-37中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块包括测定所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达水平的影响的试剂和/或仪器。
39.根据实施方式34-38中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块包括能够特异性识别智力水平相关蛋白质的试剂，和/或能够测定智力水平相关蛋白质活性的物质。
40.根据实施方式34-39中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块包括测定所述物质对编码智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达水平的影响的试剂和/或仪器。
41.根据实施方式34-40中任一项所述的系统，其中所述鉴别模块包括能够特异性扩增编码智力水平相关蛋白质的核酸的引物，和/或能够特异性识别编码智力水平相关蛋白质的核酸的探针。
42.评估物质对智力水平的影响的方法，所述方法包括向高智力水平小鼠模型施用候选的物质，所述高智力水平小鼠模型中的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的染色体的全部或部分。
43.根据实施方式42所述的方法，所述野生型小鼠来源于选自下组的品系：BLD、CM、DX、FX、HZ、JD、KM、PD、QP、SMX、SY、TW、TZ、YP、YX、ZC、ZZ1和ZZ2。
44.根据实施方式42-43中任一项所述的方法，其中所述小鼠来源于选自下组的品系：C57BL/6J。
45.根据实施方式42-44中任一项所述的方法，其中所述高智力水平小鼠模型中的小鼠包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
46.根据实施方式42-45中任一项所述的方法，其中所述施用包括注射、口服和/或外用。
47.根据实施方式42-46中任一项所述的方法，其包括以下的步骤：评估所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。
48.根据实施方式47所述的方法，其中所述评估包括评估所述物质对所述高智力水平小鼠模型的智力水平的影响。
49.根据实施方式47-48中任一项所述的方法，其中所述评估包括实施选自下组的试验：开场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验、空间探查Y迷宫试验、主动回避Y迷宫试验和疲劳悬转棒试验。
50.根据实施方式47-49中任一项所述的方法，其中所述评估包括评估所述物质对智力水平相关蛋白质的活性和/或表达的影响。
51.根据实施方式47-50中任一项所述的方法，其中所述评估包括评估所述物质对编码智力水平相关蛋白质的核酸的活性和/或表达的影响。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1 小鼠准备和小鼠饲养工作
获得如表2A和表2B所示的高智力水平小鼠（基因型B6/J-Chr1BLD（jhxiao）/Gpt；或者B6/J-Chr12-ZZ2（jhxiao）/Gpt）和野生型小鼠（基因型B6/J），其中野生型小鼠作为对照组。
Figure 388191DEST_PATH_IMAGE002
Figure 167928DEST_PATH_IMAGE003
饲养条件
动物房室温21 -25℃，湿度40%-70%，12小时明暗交替。
动物饲养在IVC笼架上或者隔离包塑料盒内。饲养盒规格：长×宽×高＝300mm×190mm×130 mm，每盒最多饲养同性别动物5只。
动物房地面每天消毒1次，5种不同的消毒液更替使用，避免微生物产生耐药性，墙面、笼架和天花板每周至少消毒擦拭1次。
动物自由摄食和饮水每周更换一次，底盒、垫料每两周至少更换1次，出现水瓶漏水、大量尿液等导致的垫料过于潮湿等情况时，随时更换饲养盒，所有笼盒使用前均经过清洗并采用高压蒸汽灭菌。
采用标准SPF级辐照实验鼠转基因饲料，购于江苏协同医药生物有限责任公司。每批饲料由生产单位提供饲料质量合格证，每年提供第三方的检测报告；检测标准参照国家标准GB 14924.3-2010《实验动物配合饲料营养成分》和GB14924.2-2001《实验动物配合饲料通用卫生标准》。
自来水经反渗透过滤后高压蒸汽灭菌加酸后使用。外观和细菌指标每月检测一次，在本公司内检测，每年提供本区自来水公司检测报告，参照国家标准GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》。
整个实验期间，动物均采用耳号标记法，每个动物具有唯一动物编号。
小鼠（9周龄）开始进行开场等试验。
实施例2开场
试验步骤：
1.将小鼠转移到检测室，检测前保持非打扰状态至少30分钟。
2.确保光照条件符合要求（150-200 lux），仪器运行正常。
3.打开电脑，关闭房间日常照明灯，运行视频录制软件，点击录制按钮同时开始计时，在15s、30s、45s、60s、75s、、90s、105s、120s的时候分别将鼠放入1号，2号，3号，4号，5号，6号，7号，8号开场空间，确保每只小鼠刚刚放入时即开始记录数据，以保证原始数据的一致性；放入位置为一侧边缘区中点面向壁的方向，任其自如探索开场空间，放完小鼠后实验人员离开检测室（离开小鼠视线范围）。
4.20分钟后，将小鼠取出，记录每个空间对应的小鼠编号，放回原笼中，若原笼中有尚未检测的小鼠，则放入备用笼中，带全部测完再放入原笼。
5.清除开场区的排泄物并将所有区域擦干净晾干，继续下一批小鼠的检测。
6.分析记录的数据，计算小鼠在不同区域中每5分钟间隔内的活动情况。
7.检测后分析，每个开场空间分为中央区与边缘区，边缘区宽为距壁8cm，中央区占总面积的40%。
试验结果：
试验结果如表3A-3B所示：
Figure 563137DEST_PATH_IMAGE004
Figure 970985DEST_PATH_IMAGE005
试验结果如图1-图4所示。其中图1-图4分别显示D000758雄鼠、D000758雌鼠、D000765雄鼠和D000765雌鼠的开场试验情况，每个图中分别与对照小鼠（B6，均位于柱状图的左侧）相比较。结果发现：
D000758雄鼠与对照鼠相比，在所有区域的运动距离和运动速度无显著性变化；D000758雌鼠与对照鼠相比，在所有区域的运动距离和运动速度均显著低于对照组，存在显著性差异（ * P<0.05）。
D000765雄鼠，在所有区域和中心区域的运动距离和运动速度与对照鼠相比均显著性降低；D000765雌鼠与对照鼠相比，在所有区域的运动距离和运动速度均显著低于对照组，存在显著性差异（*P<0.05），在中心区域的距离显著低于对照组雌鼠。
实施例3 糖水偏好试验
试验步骤：
蔗糖准备：用蒸馏水配置浓度为8%的蔗糖水。
糖水偏好实验：包括两个部分，分别为适应训练部分和测试部分：
适应训练：造模前进行适应训练。在训练中，将实验用小鼠暴露于1瓶清水与1瓶8%浓度蔗糖水的代谢笼中，适应2h，进行1h后将两瓶水更换位置，连续适应3天。
测试：禁水不禁食12h，测试前，将1瓶清水和1瓶8%浓度蔗糖溶液进行称重；在测试中，实验用小鼠暴露于1瓶清水与1瓶8%浓度蔗糖水的代谢笼中，期间不用更换两个水瓶的位置，2h后取走水瓶并称重，记录清水与蔗糖水的消耗量。
计算糖水消耗率：糖水偏好指数% =糖水消耗量/（糖水消耗量+纯水消耗量）×100%。
试验结果：
试验结果如表4A-4B所示：
Figure 793447DEST_PATH_IMAGE006
Figure 60481DEST_PATH_IMAGE007
试验结果如图5所示。其中柱状图从左侧起依次为B6雄鼠、D000758雄鼠、B6雌鼠和D000758雌鼠，或者从左侧起依次为B6雄鼠、D000765雄鼠、B6雌鼠和D000765雌鼠。
结果说明，D000758雄、雌鼠与对照鼠相比，糖水偏好无显著性差异。D000765雄、雌鼠与对照鼠相比，糖水偏好无显著性差异。
实施例4 水迷宫试验
试验步骤：
将小鼠转移到检测室，检测前保持非打扰状态至少30分钟。
确保光照条件符合要求，仪器运行正常，环境温度26℃，水温20-22℃，水池染
色，使用白色染料突出黑色小鼠，水池四周贴上不同颜色及形状彩纸便于小鼠识别。
打开电脑，关闭房间日常照明灯，运行视频录制软件，将小鼠放入水池同时开始录制视频，确保每只小鼠放入时即开始记录数据，以保证原始数据的一致性；放入位置为任意象限中点面向壁的方向，放完小鼠后实验人员离开检测室，任其自如探索水池内平台（离开小鼠视线范围）。
如小鼠可顺利找到平台，则让其在平台停留30s（增加其记忆时长），如小鼠在90s后仍然未找到平台，则使用引导棒将小鼠引至平台并停留30s，完成后记录小鼠编号，将小鼠擦干放回原笼中，若原笼中有尚未检测的小鼠，则放入备用笼中，带全部测完再放入原笼。
水池内四个象限重复步骤4中操作，每只小鼠两次入水时间间隔控制在30min左右，持续4天获得性训练。
获得性训练4天后，于第5天进行探测实验，将平台撤除，将小鼠从原先平台的对侧放入，记录小鼠进入目的象限的时间及次数，以此作为空间记忆的检测指标。
分析记录的数据，计算小鼠在不同区域中每5分钟间隔内的活动情况。
试验结果：
试验结果如表5A-5B所示：
Figure 728222DEST_PATH_IMAGE008
Figure 397101DEST_PATH_IMAGE009
试验结果如图6所示。结果显示，在获得性训练期间，D000758雄、雌鼠与对照鼠的Latency of platform（平台延迟）均无显著性差异；在获得性训练期间，D000765雄、雌鼠的平台延迟均显著低于对照鼠。
试验结果如图7-图8所示。其中对照鼠（B6）均位于柱状图的左侧栏。结果显示D000758♂与对照雄鼠相比，在距离、速度、时间和第二象限的百分比均无显著性差异；D000758♀在时间和探查实验中第二象限的百分比均显著高于对照雌鼠。D000765♂距离、速度均显著高与对照雄鼠；D000765♀距离显著高于对照雌鼠。
实施例5 空间探查Y迷宫试验
试验步骤：
实验当天将小鼠转移到检测室，检测前保持非打扰状态至少30分钟。
关闭Ⅲ区，将小鼠从笼子中取出，使其头朝向0区，轻轻放于I区，运行视频录制软件，点击录制按钮同时计时；同时实验者远离检测区，以致于小鼠看不见实验者。
让小鼠在其余两区自由探索3分钟。
小鼠自由探索结束，间隔2小时进行回忆实验。
回忆实验：打开所有区，小鼠自由探索3分钟。
记录小鼠回忆实验中各个区进入的次数、在各个区探索的时间和路程。
出现清晰的左心室M-mode图后，按Frame Store键保存至少4张图。
每只小鼠结束实验后，需清除箱内的排泄物并用75%酒精擦干净晾干，再继续下一只小鼠的检测。
试验结果：
试验结果如表6A-6B所示：
Figure 390465DEST_PATH_IMAGE010
Figure 144794DEST_PATH_IMAGE011
试验结果如图9-图10所示。其中对照鼠（B6）均位于柱状图的左侧栏。结果发现，D000758雄性的持续比例显著高于对照雄鼠；D000758雌鼠的距离和次数显著低于对照雌鼠。D000765雄、雌鼠的距离和次数显著低于对照雄、雌鼠。
实施例6 主动回避Y迷宫
试验步骤：
将Y迷宫下臂（Ⅰ区）定为起始区，左侧（Ⅱ区）为安全区，右侧（Ⅲ区）为电击区，三臂相交处为隔离区（0区）。
实验当天将小鼠转移到检测室，检测前保持非打扰状态至少30分钟。
实验小鼠放入迷宫适应三个臂5分钟，小鼠允许进入迷宫的任何一个臂。
对小鼠进行连续循环训练试验，如下：在每个训练试验开始时，动物放置在起始区，起始区门被打开后5秒后电击迷宫中安全区外的所有部位，每5秒间隔有1次2秒电击。进入安全区后，每只老鼠被限制在目标手臂30秒。动物在起始区门被打开后5秒内到达安全区认定为正确。
连续训练直到达到连续7次正确的标准；当场记录达到标准时训练的次数。
训练结束后用70%乙醇溶液清洗迷宫，开始训练下一只。
24小时后以同样方法进行测试10次，统计回避错误和识别错误，以及错误总次数。5秒内没有离开起始区为回避错误，5秒内离开起始区但进入了电击区为识别错误。
试验结果：
试验结果如表7A-7B所示：
Figure 475281DEST_PATH_IMAGE012
Figure 998667DEST_PATH_IMAGE013
试验结果如图11-图12所示。其中对照鼠（B6）均位于柱状图的左侧栏。结果发现，D000758雄鼠回避错误率显著低于对照雄鼠；D000758雌鼠回避错误率显著低于对照雌鼠；识别错误率、正确率方面，D000758雄、雌鼠与对照雄、雌相比均无显著性差异。D000765雄、雌鼠在进入各臂总次数、回避错误率、识别错误率、正确率方面，与对照雄、雌相比均无显著性差异。
实施例7 疲劳悬转棒试验
试验步骤：
实验所需小鼠每次实验前，需在实验房间里适应30min。
训练：实验所需小鼠需在正式检测前连续3天进行训练，每天进行3次，间隔30min，以适应仪器。小鼠放在转棒仪上10s后，训练速度先以1 rpm/min转30s，再每隔30s速度加1rpm，加到速度为10rpm/min停止训练。
测试：
a)连接电源，打开仪器开关。
b)设置速度为0rpm/min，按通道顺序轻轻将小鼠放到转棒上，最后一只放好后，开始计时。
c)从0 rpm开始，每隔10s，速度加1 rpm。
d)中间记录小鼠掉落的时间及掉落时的转棒转速。
e)清理实验仪器，间隔30min后，再重复b-d步骤两次。
f)分别取3次掉落时间（s）及转棒转速均值，即为当天检测结果。
g)实验结束后，关闭仪器电源，用75%乙醇清理仪器，并整理好桌面。
试验结果：
试验结果如表8A-8B所示：
Figure 428511DEST_PATH_IMAGE014
Figure 670137DEST_PATH_IMAGE015
试验结果如图13所示。其中对照鼠（B6）均位于柱状图的左侧栏。结果发现，D000758雄、雌鼠转棒时间均显著低于对照雄、雌鼠。D000765雄鼠转棒时间均显著低于对照雄鼠。
实施例8 体重测量
试验步骤：
将实施例1的小鼠每周称量一次体重
试验结果：
试验结果如图14所示。结果发现，普通饲养，小鼠35W，进行终点取材，体重无显著性差异。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (8)

1.一种高智力水平小鼠模型在制备鉴别预防和/或治疗智力水平相关的疾病的候选药物的系统中的应用，所述高智力水平小鼠模型中来源于品系C57BL/6J的小鼠的染色体至少包含野生型小鼠来源的1号染色体的全部或部分。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述智力水平通过评价下组的一种或多种状况而确定：运动能力、情感状态、学习能力、记忆能力和空间探索能力。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述运动能力通过开场试验评价。
4.根据权利要求2所述的应用，其中所述情感状态通过糖水偏好试验评价。
5.根据权利要求2所述的应用，其中所述学习能力和/或所述记忆能力通过水迷宫试验评价。
6.根据权利要求2所述的应用，其中所述记忆能力和/或所述空间探索能力通过空间探查Y迷宫试验评价。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述记忆能力通过主动回避Y迷宫试验评价。
8.根据权利要求2所述的应用，其中所述运动能力通过疲劳悬转棒试验评价。
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