CN111629788A

CN111629788A - 用拮抗性抗-pd-1抗体治疗癌症的方法

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Publication number: CN111629788A
Application number: CN201980009617.0A
Authority: CN
Inventors: E·F·阿提耶; K·贝; J·G·格力; 谢洪; C·L·迈耶
Original assignee: Janssen Biotech Inc
Current assignee: Janssen Biotech Inc
Priority date: 2018-01-22
Filing date: 2019-01-19
Publication date: 2020-09-04
Also published as: JP2021511341A; MX2020007748A; EP3743159A2; US20190225689A1; JOP20200177A1; KR20200112867A; IL275897A; WO2019142149A3; MA51677A; CA3089174A1; PH12020500576A1; AU2019208537A1; SG11202006422PA; WO2019142149A2; ZA202005223B; BR112020014618A2

Abstract

本发明涉及用拮抗性抗‑PD‑1抗体治疗癌症的方法、该拮抗性抗‑PD‑1抗体的制剂和该抗‑PD‑1抗体的药物产品。

Description

用拮抗性抗-PD-1抗体治疗癌症的方法

技术领域

本发明涉及用拮抗性抗-PD-1抗体治疗癌症的方法、拮抗性抗-PD-1抗体的制剂和抗-PD-1抗体的药物产品。

序列表

本申请包含经由EFS-Web提交的序列表，其全部内容以引用方式并入本文。2019年1月18日创建的ASCII文本文件命名为JBI5152WOPCT1_ST25.txt，并且大小为12千字节。

背景技术

免疫系统受共刺激和共抑制配体和受体的网络的严格控制。这些分子提供T细胞活化的次级信号，并提供正负信号的平衡网络以最大化针对感染和肿瘤的免疫应答，同时限制对自身的免疫(Wang等人，(2011年3月7日电子版)J Exp Med 208(3):577-92；Lepenies等人，(2008)Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 8:279-288)。免疫检查点疗法在T细胞中靶定共抑制途径来促进抗肿瘤免疫应答，已经在癌症患者临床护理中取得了进展。

PD-1是一种在肿瘤微环境(TME)中抑制CD4⁺和CD8⁺T细胞功能的阴性免疫检查点分子。PD-1与其配体(PD-L1和PD-L2)的接合通过抑制T细胞受体信号转导的多个途径下游而驱动肿瘤内T细胞无反应性和衰竭，从而导致T细胞存活率、生长和增殖降低，效应子功能受损并且新陈代谢改变。临床前研究示出PD-1途径阻断可逆转T细胞衰竭并且刺激抗肿瘤免疫性。

虽然抗-PD-1/PD-L1抗体在患有多发性实体瘤的患者中表现出令人鼓舞的临床应答，但是应答率仍然相当低，在经预处理的患者中为约15％至20％(Swaika等人，(2015)MolImmunol doi:10.1016/j.molimm.2015.02.009)。

因此，需要抑制检查点抑制剂诸如PD-1的免疫抑制活性的新治疗剂以用于癌症免疫疗法。

发明内容

本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向诊断患有癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含介于约10mg/ml和约30mg/ml之间的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

约10mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

冻干制剂，该冻干制剂包含介于约90mg和约240mg之间的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；

冻干制剂，该冻干制剂包含约90mg的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；或者

冻干制剂，该冻干制剂包含约240mg的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供了一种药物产品，该药物产品包含介于约10mg/ml和约30mg/ml之间的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物产品，该药物产品包含介于约10mg/ml和约30mg/ml之间的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

附图说明

图1示出了如所指出，在每两周一次(q2w)或每四周一次(q4w)给药80mg、240mg、460mg、480mg或800mg的受试者中，随时间推移JNJ-63723283(cetrelimab)的平均血清浓度(μg/ml)。给药的患者人数(n)在括号中示出。

图2示出了在给药240mg cetrelimab q2w的受试者中，随时间推移JNJ-63723283(cetrelimab)在CD3⁺循环T细胞上的PD-1受体占用率百分比(％)(如通过施用的给药方案1-39所指出的)。Pre：给药之前；EOI+2H：输注结束加上2小时。EOI+1H：输注结束加上1小时。EOT：治疗结束。

图3示出了在给药480mg cetrelimab q4w的受试者中，随时间推移JNJ-63723283(cetrelimab)在CD3⁺循环T细胞上的PD-1受体占用率百分比(％)(如通过施用的给药方案1-14所指出的)。Pre：给药之前；EOI+2H：输注结束加上2小时。EOI+1H：输注结束加上1小时。EOT：治疗结束。

图4示出了在每两周一次(Q2W)接受240mg(实线)或每四周一次(Q4W)接受480mg(虚线)JNJ-63723283(cetrelimab)的患者中T细胞活化的时间进程。比率1表示最大T细胞活化。D＝剂量；EOT＝治疗结束(时间点随患者而变化)；FU＝追踪观察；Pre＝输注前；Q2W＝每2周一次；Q4W＝每4周一次；SEB＝葡萄球菌肠毒素B。

具体实施方式

本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请均以引用方式并入本文，如同在本文中完整给出。

应当理解，本文所用的术语只是为了描述实施方案的目的，并非旨在进行限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任意方法和材料都可以用于检验本发明的实践中，然而本文中描述示例性材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。

如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等等。

过渡术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在暗示它们在专利用语中的公认含义；即，(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且不排除附加的、未列出的要素或方法步骤；(ii)“由……组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分；以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤”。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案，如以“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的那些实施方案。

“拮抗剂”或“拮抗性”是指在与PD-1结合时抑制由PD-1配体PD-L1或PD-L2介导的至少一种生物活性的抗-PD1抗体。当由PD-L1或PD-L2介导的至少一种生物活性被抑制超过在不存在拮抗剂情况下(例如阴性对照)的至少约20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％时或当与不存在拮抗剂情况下的抑制相比抑制具有统计意义上的显著性时，抗-PD-1抗体为拮抗剂。由PD-L1或PD-L2与PD-1结合介导的典型生物活性是对抗原特异性CD4⁺和/或CD8⁺T细胞的抑制。因此，拮抗性抗体缓解PD-L1介导的抑制，从而增强免疫应答。

“PD-1”是指人程序性细胞死亡蛋白1，即PD-1。PD-1也称为CD279或PDCD1。成熟的人PD-1(无信号序列)的氨基酸序列示于SEQ ID NO:11中。胞外域跨越SEQ ID NO:11的残基1-150，跨膜域跨越残基151-171，并且胞质域跨越残基172-268。

SEQ ID NO:11

PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL

“抗体”广义上是指并包括属于任何类别IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或亚类别IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4并且包括卡帕(κ)和兰布达(λ)轻链的免疫球蛋白分子。抗体包括单克隆抗体，全长抗体，抗原结合片段，双特异性或多特异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体，域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合片段的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”由通过二硫键互连的两条重链(HC)和两条轻链(LC)构成。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH和VL可进一步细分为称作互补决定区(CDR)的超变区，间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，其从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。抗体包括使用各种技术产生的抗体，包括如本文所述由免疫小鼠或大鼠产生的抗体或者从噬菌体或哺乳动物展示文库中鉴定的抗体。

“互补决定区(CDR)”是结合抗原的抗体区域。VH中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且VL中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。CDR可使用各种描绘来定义，诸如Kabat(Wu等人，(1970)J Exp Med 132:211-50)(Kabat等人，“Sequences of ProteinsofImmunological Interest”，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1991)、Chothia(Chothia等人，(1987)J Mol Biol 196:901-17)、IMGT(Lefranc等人，(2003)Dev Comp Immunol 27:55-77)和AbM(Martin和Thornton，(1996)J Bmol Biol263:800-15)。描述了各种描绘和可变区编号之间的对应关系(参见例如Lefranc等人，(2003)Dev Comp Immunol 27:55-77；Honegger和Pluckthun，(2001)JMolBiol 309:657-70；国际免疫遗传学(IMGT)数据库；Web资源，http://www_imgt_org)。可用程序(诸如UCL Business PLC的abYsis)可用于描绘CDR。除非说明书中另有明确地说明，否则如本文所用，术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia、IMGT或AbM)定义的CDR。

“抗原结合片段”是指免疫球蛋白分子的保留亲本全长抗体的抗原结合特性的部分。示例性的抗原结合片段为重链互补决定区(HCDR)1、2和/或3，轻链互补决定区(LCDR)1、2和/或3，VH，VL，VH和VL，Fab，F(ab')2，Fd和Fv片段，以及由一个VH域或一个VL域组成的域抗体(dAb)。VH和VL域可经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH域和VL域由单独链表达的情况下，VH/VL域在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、国际专利公布WO1988/01649；国际专利公布WO1994/13804；国际专利公布WO1992/01047中所描述的。

“人源化抗体”是指其中CDR序列来源于非人物种并且框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。其中至少一个CDR来源于非人物种并且至少一个框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体是人源化抗体。人源化抗体在框架中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。

“人抗体”是指当施用于人受试者时被优化以具有最小限度的免疫应答的抗体。人抗体的可变区来源于人种系免疫球蛋白序列。如果抗体包含恒定区或恒定区的一部分，则该恒定区也来源于人种系免疫球蛋白序列。

如果人抗体的可变区来源于使用人种系免疫球蛋白基因的系统，则人抗体包含“来源于”人种系免疫球蛋白序列的重链可变区或轻链可变区。此类示例性系统为在噬菌体或哺乳动物细胞上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带人免疫球蛋白基因座的小鼠、大鼠或鸡。由于用于获得抗体和人免疫球蛋白基因座的系统之间的差异，天然存在的体细胞突变的引入，有意将取代引入框架或CDR中，因此“人抗体”与在人中表达的免疫球蛋白相比通常包含氨基酸差异。“人抗体”的氨基酸序列与由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸序列通常具有约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含来源于人框架序列分析的共有框架序列，例如，如(Knappik等人，(2000)JMol Biol 296:57-86)中所述；或结合到在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3，例如，如(Shi等人，(2010)JMolBiol 397:385-96)和国际专利公布WO2009/085462中所述。“人抗体”的定义中不包括CDR来源于非人物种的抗体。

“单克隆抗体”是指在每条抗体链中具有单一氨基酸组成的抗体群，除了可能的熟知改变诸如从抗体重链中除去C末端赖氨酸，或者归因于氨基酸的翻译后修饰的改变诸如甲硫氨酸氧化或天冬酰胺或谷氨酰胺的脱酰胺之外。单克隆抗体通常特异性结合一个抗原表位，而双特异性或多特异性单克隆抗体特异性结合两个或更多个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，或者是单价的、二价的或多价的。术语“单克隆抗体”中包括双特异性抗体。

“分离的”是指已经与分子产生于其中的系统(诸如重组细胞)中的其他组分基本上分离和/或从其中纯化出来的分子(诸如合成的多核苷酸或蛋白质，诸如抗体)的同质群体，以及已经受至少一个纯化或分离步骤的蛋白质。“分离的抗体”是指基本上不含其他细胞材料和/或化学物质的抗体，并且涵盖分离至更高纯度，诸如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度的抗体。

“癌细胞”或“肿瘤细胞”是指在体内、离体或组织培养物中的癌性、癌前或转化的细胞，其具有自发或诱导的表型变化。这些变化未必涉及新遗传物质的摄取。然而转化可由感染转化病毒以及结合新基因组核酸、摄取外源核酸而发生，或者其也可自发地发生或在暴露于致癌物之后发生，从而使内源基因突变。转化/癌症示例为合适的动物宿主(诸如裸小鼠等)中体外、体内和离体的形态变化、细胞永生、异常生长控制、病灶形成、增殖、恶性肿瘤、肿瘤特异性标记物水平调节、侵入、肿瘤生长(Freshney,Culture ofAnimal Cells:AManual ofBasic Technique(第3版，1994))。

“癌症”是指广泛的各种疾病，其特征在于身体中异常细胞的不受控制的生长。未受控制的细胞分裂和生长导致形成侵入相邻组织的恶性肿瘤，并且还可通过淋巴系统或血流转移到身体的远侧部分。“癌症”或“癌症组织”可包括肿瘤。

“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内、或多至5％的范围(无论哪个更大)。

“受试者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

“治疗”或“处理”是指治疗性处理以及预防性或防御性措施两者，其中目标是防止或减缓(减轻)不期望的生理变化或障碍，诸如肿瘤细胞的生长和/或扩散。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、肿瘤尺寸的收缩、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(不论是部分缓解还是完全缓解)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与受检者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的个体包括已患有病症或障碍的个体以及易患病症或障碍的个体或者要预防病症或障碍的个体。

“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效的治疗剂或治疗剂的组合的示例性指标包括例如改善患者的健康。

“抗-PD-1抗体”是指特异性结合PD-1的抗体。

“特异性地结合”、“特异性结合”或“结合”是指抗体以比针对其他抗原更高的亲和力结合至抗原(例如PD-1)或抗原内的表位。通常，抗体以约1×10^-8M或更小(例如约1×10^- ⁹M或更小、约1×10^-10M或更小、约1×10^-11M或更小、或者约1×10^-12M或更小)的平衡解离常数(K_D)结合至抗原或抗原内的表位，通常K_D为该抗体结合至非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)的K_D的至少百分之一。可使用标准程序来测量K_D。然而，特异性结合至抗原或抗原内的表位的抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus,cyno)、黑猩猩(Pan troglodytes)(chimpanzee,chimp))或狨猴(Callithrixjacchus)(common marmoset,marmoset)的相同抗原具有交叉反应性。

“给药方案”是指受试者要服用的治疗剂的量和受试者要服用的治疗剂的次数的频率的信息。

“剂量”是指每次要服用的治疗剂的量或用量。

“复发”是指在先前用治疗剂治疗之后改善一段时间之后疾病或疾病的迹象和症状的再现。

“难治性”是指对治疗无反应的疾病。难治性疾病可在治疗之前或开始时对治疗具有抗性，或者难治性疾病可在治疗期间变得具有抗性。

“药物物质”或“DS”是指旨在用于制造药物(医学)产品的任何物质或物质混合物，并且当用于药物生产时，该任何物质或物质混合物变成药物产品的活性成分。此类物质旨在提供在疾病的诊断、治愈、缓和、治疗或预防中的药理学活性或其他直接效应，或者影响身体的结构或功能。

“药物产品”或“DP”是指包含活性药物成分(例如药物物质)的成品剂型，例如片剂、胶囊或溶液，其通常但不一定与非活性成分相关联。

“野生型BRAF”是指具有UniProt登录号P15056所示的氨基酸序列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf。

“突变型”是指因一处或多处修饰(例如，一个或多个取代、插入或缺失)而不同于参考多肽或参考多核苷酸的多肽或多核苷酸。例如，参考BRAF多肽是野生型BRAF。使用熟知的编号系统指示突变，例如V600E是指谷氨酸在第600位处取代缬氨酸。

“免疫病症”或“免疫障碍”涵盖例如病理性炎症、炎性障碍和自身免疫性障碍或疾病。“免疫病症”也指感染、持续性感染和增殖性病症，诸如癌症、肿瘤和血管生成，包括感染、肿瘤和抵抗免疫系统根除的癌症。

本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括提供拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，用于以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用给诊断患有癌症的受试者，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ IDNO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ IDNO:6的LCDR3；以及将拮抗性抗-PD-1抗体施用给诊断患有癌症的受试者。

本发明还提供了一种治疗免疫病症的方法，该方法包括提供拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，用于以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用给诊断患有免疫病症的受试者，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及将拮抗性抗-PD-1抗体施用给诊断患有癌症的受试者。

在一些实施方案中，免疫病症为癌症。

在一些实施方案中，免疫病症为病毒感染、持续性病毒感染、炎症、炎性障碍或者自身免疫性障碍或疾病。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约80mg、约160mg、约240mg、约320mg、约400mg、约480mg、约560mg、约720mg、约800mg、约880mg或约960mg的剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向诊断患有癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

本发明还提供了一种治疗免疫病症的方法，该方法包括向诊断患有免疫病症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ IDNO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每两周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每三周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每四周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每五周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每六周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每两周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每三周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每四周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每五周施用一次。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约480mg的剂量每六周施用一次。

癌症的诊断和分期由肿瘤医生使用已建立的诊断标准进行。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期实体瘤。“晚期实体瘤”是指转移性、不可切除的III期或IV期实体瘤。

在一些实施方案中，癌症选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、膀胱癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合。

在一些实施方案中，癌症选自胸腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、胃癌、食管癌或结肠直肠癌(CRC)。

在一些实施方案中，癌症是肺癌。

在一些实施方案中，癌症是NSCLC

在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。

在一些实施方案中，癌症是头颈癌。

在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。

在一些实施方案中，癌症是胃肠癌。

在一些实施方案中，癌症是胃癌。

在一些实施方案中，癌症是胃食管结合部癌。

在一些实施方案中，癌症是食管癌。

在一些实施方案中，癌症是肝癌。

在一些实施方案中，癌症是CRC。

在一些实施方案中，癌症是结肠癌。

在一些实施方案中，癌症是胆囊癌。

在一些实施方案中，癌症是胆道癌。

在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。

在一些实施方案中，癌症是输卵管癌。

在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。

在一些实施方案中，癌症是腹膜癌。

在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。

在一些实施方案中，癌症是SCLC。

在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。

在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。

在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌。

在一些实施方案中，癌症是Merkel细胞癌。

在一些实施方案中，癌症是PMBCL。

在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症是DLBLC。

在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，癌症是尿道上皮癌。

在一些实施方案中，癌症是唾液腺癌。

在一些实施方案中，癌症是间皮瘤。

在一些实施方案中，癌症是肛门癌。

在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。

在一些实施方案中，癌症是腺癌。

在一些实施方案中，前列腺癌是转移性前列腺癌。

在一些实施方案中，前列腺癌已转移到直肠、淋巴结或骨、或它们的任何组合。

在一些实施方案中，前列腺癌是复发性或难治性前列腺癌。

在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。

在一些实施方案中，前列腺癌对雄激素阻断疗法敏感。

在一些实施方案中，前列腺癌对雄激素阻断疗法不敏感。

在一些实施方案中，癌症是CSCC。

在一些实施方案中，癌症是基底细胞癌。

在一些实施方案中，癌症是胸腺癌。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有癌症的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者未接受过PD-1轴治疗。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向诊断患有癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者未接受过PD-1轴治疗。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有癌症的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者未接受过PD-1轴治疗并且已接受用来治疗癌症的至少一种先前的治疗剂。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向诊断患有癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者已接受用来治疗癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向诊断患有癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者未接受过PD-1轴治疗并且已接受用来治疗癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂。

“未接受过PD-1轴治疗”是指未用PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗剂治疗的受试者。示例性PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗剂是纳武利尤单抗

派姆单抗

西米普利单抗

信迪利单抗、替雷利珠单抗、tripolibamab、度伐利尤单抗

阿特珠单抗

阿维鲁单抗

或envafolimab，或者任何其他PD-1、PD-L1或PD-L2拮抗剂。附加的此类拮抗剂是已知的，并且包括例如在Citeline PharmaIntelligence网站处列出的那些拮抗剂。

在一些实施方案中，癌症是PD-L1阳性的。

在一些实施方案中，癌症是高PD-L1的。

在一些实施方案中，PD-L1在癌症中的表达是未确定的。

“PD-L1阳性的”是指其中获自肿瘤的样品(诸如石蜡包埋的福尔马林固定的肿瘤组织样品)中至少约1％的细胞由对于PD-L1表面表达染色呈阳性的肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎性细胞构成的肿瘤。

“高PD-L1的”是指其中获自肿瘤的样品(诸如石蜡包埋的福尔马林固定的肿瘤组织样品)中至少50％的肿瘤细胞或肿瘤浸润性炎性细胞对于PD-L1表面表达染色呈阳性的肿瘤。来自例如Ventana、DAKO或PharmDx的商业试剂盒可用于评估PD-L1阳性或高PD-L1状态。在这些测定中，使用抗-PD-L1抗体诸如28-8、22C3、SP142、SP263和73-10评价PD-L1在肿瘤细胞膜上的表达，并且计算指示PD-L1阳性肿瘤细胞百分比的肿瘤比例评分(TPS)。

“PD-L1在癌症中的表达是未确定的”是指其中尚未评估PD-L1表面表达的肿瘤。

在一些实施方案中，癌症表达突变型BRAF。

在一些实施方案中，突变型BRAF包括V600E突变。

在一些实施方案中，癌症表达野生型BRAF。

在一些实施方案中，突变型BRAF包括选自下列的一种或多种突变：V600E、V600L、R462I、1463S、G464E、G464R、G464V、G466A、G469A、N581 S、E586K、F595L、L597Q、L597R、L597S、L597V、A598V、T599E、V600R、K601E、S602D和A728V、以及它们的任何组合(参见例如国际专利公布WO2018/213302)。

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)或RAS/RAF/MEK/ERK信号转导涉及参与增殖、分化和凋亡控制的若干细胞信号转导途径。丝氨酸-苏氨酸激酶BRAF基因的激活突变是黑素瘤中最常见的基因改变；在约50％的皮肤黑素瘤和约10％-20％的粘膜黑素瘤病例中观察到BRAF突变(MacKiewicz和Mackiewicz，Contem Oncol 22:68-72,2018)。用BRAF抑制剂(诸如维莫非尼、达拉菲尼和康奈非尼)治疗携带BRAF突变的患者与对治疗的获得性抗性有关联，并且因此MEK抑制剂诸如考比替尼、曲美替尼或比美替尼可与治疗方案组合。MEK抑制剂也已在BRAF突变的受试者中作为单一疗法进行测试。

可使用已知的方法诸如测序，例如从肿瘤活检样品评估BRAF状态。

在一些实施方案中，受试者已接受或无法接受用来治疗癌症的至少一种先前的治疗剂。

在一些实施方案中，受试者已接受用来治疗癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂。

用来治疗各种癌症的治疗剂是已知的，并且包括外科手术、放射疗法、化学疗法、激素疗法、免疫疗法、靶向疗法或它们的任何组合。

用来治疗肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)的治疗剂包括甲氨蝶呤、紫杉醇

阿法替尼

依维莫司

艾乐替尼

培美曲塞二钠

贝伐单抗

卡铂、色瑞替尼

克里唑蒂尼

雷莫芦单抗

多西他赛、依维莫司

吉非替尼

盐酸吉西他滨

派姆单抗

盐酸氮芥

酒石酸长春瑞滨

耐昔妥珠单抗

纳武利尤单抗

卡铂、培美曲塞二钠、雷莫芦单抗

奥希替尼

抗-CTLA4抗体、BRAF/MEK抑制剂或干扰素α。示例性抗-CTLA4抗体为伊匹单抗

示例性BRAF/MEK抑制剂是维莫非尼

达拉菲尼、恩可非尼、考比替尼

曲美替尼

和比美替尼。

用来治疗黑素瘤的治疗剂包括阿地白介素、考比替尼

达拉菲尼

达卡巴嗪(DTIC-

)、talimogene laherparepvec

伊匹单抗

派姆单抗

曲美替尼

纳武利尤单抗

聚乙二醇干扰素α-2b

重组干扰素α-2b和维莫非尼

用来治疗膀胱癌的治疗剂包括外科手术、化学疗法(诸如顺铂、吉西他滨、卡铂、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星或它们的任何组合)、免疫疗法(诸如弱化细菌卡介苗(BCG)、干扰素、阿特珠单抗

纳武利尤单抗

度伐利尤单抗

阿维鲁单抗

或派姆单抗

)或放射疗法。用来治疗肾癌的治疗剂包括依维莫司

阿地白介素、贝伐单抗

阿西替尼

卡博替尼-S-苹果酸盐

阿地白介素

甲磺酸乐伐替尼

甲苯磺酸索拉非尼

纳武利尤单抗

盐酸帕唑帕尼、甲苯磺酸索拉非尼、舒尼替尼

西罗莫司脂化物

和盐酸帕唑帕尼

用来治疗胃癌的治疗剂包括外科手术或化学疗法(诸如5-氟尿嘧啶或卡培他滨、伊立替康、多西他赛或紫杉醇、或它们的任何组合)。用来治疗食管癌的治疗剂包括外科手术、内窥镜式疗法、放射疗法、化学疗法或靶向免疫疗法。

用来治疗结肠直肠癌(CRC)的治疗剂包括5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，卡培他滨

伊立替康

西妥昔单抗

帕尼单抗

瑞戈非尼

三氟尿苷和替吡嘧啶

的化疗方案，FOLFOX：甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂

的化疗方案，FOLFIRI：甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康

的化疗方案，CapeOX：卡培他滨

和奥沙利铂

的化疗方案，FOLFOXIRI：甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂

和伊立替康

的化疗方案，或者上述单种药剂或化疗方案中的任一种药剂或化疗方案彼此组合或与靶向VEGF的药物(诸如贝伐单抗

阿柏西普

或雷莫芦单抗

)组合。

用来治疗胸腺癌的治疗剂包括外科手术、放射疗法、化学疗法(诸如卡铂、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、异环磷酰胺、奥曲肽、紫杉醇或培美曲塞、或它们的任何组合)或激素疗法(诸如皮质类固醇)。

放射疗法包括外照射、调强放射疗法(IMRT)、聚焦放射、和任何形式的放射外科手术，包括伽玛刀、射波刀、直线加速器和组织间放射(例如，植入放射性粒子、GliaSite球囊)和/或与外科手术联合。

可使用的聚焦放射方法包括立体定向放射外科手术、分次立体定向放射外科手术、和调强放射疗法(IMRT)。显而易见的是，立体定向放射外科手术涉及将放射精确递送至肿瘤组织，同时避开周围的非肿瘤正常组织。使用立体定向放射外科手术施加的放射剂量可变化，通常从1Gy至约30Gy，并且可涵盖中间范围，包括例如1Gy至5Gy、10Gy、15Gy、20Gy、25Gy、至多30Gy的剂量。因为有无创固定装置，立体定向放射不需要在单次治疗中递送。治疗计划可每天可靠地重复，从而允许递送多个分次放射剂量。当用于随时间治疗肿瘤时，放射外科手术称为“分次立体定向放射外科手术”或FSR。相比之下，立体定向放射外科手术是指一次性治疗。分次立体定向放射外科手术可导致高治疗比，即，高比率的肿瘤细胞杀灭和对正常组织的低影响。肿瘤和正常组织对单次高放射剂量和多次较小放射剂量的响应不同。与若干次较小放射剂量相比，单次大放射剂量可杀伤更多正常组织。因此，多次较小放射剂量能够杀伤更多肿瘤细胞，同时避开正常组织。使用分次立体定向放射施加的放射剂量可变化，范围为从1Gy至约50Gy，并且可涵盖中间范围，包括例如1Gy至5Gy、10Gy、15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、40Gy、至多50Gy的少分次剂量。也可使用调强放射疗法(IMRT)。IMRT是一种先进的高精度三维适形放射疗法(3DCRT)方式，其使用计算机控制的线性加速器将精确的放射剂量递送至恶性肿瘤或肿瘤内的特定区域，使用多叶准直器(MLC)，每个放射束的轮廓被成形为从射束的视角(BEV)配合靶的轮廓，从而产生多个射束。IMRT允许通过调节在多个小区中的放射束的强度，使放射剂量较精确地适配于肿瘤的三维(3-D)形状。因此，IMRT允许较高的放射剂量集中到肿瘤内的区域，同时最小化周围的正常关键结构的剂量。IMRT改善适配治疗区与凹肿瘤形状的能力，例如当肿瘤围绕易受伤害的结构时，诸如脊髓或主要器官或血管。用作细胞调节剂的合适辐射源包括固体和液体两者。

在一些实施方案中，用来治疗癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂是抗-CTLA4抗体、伊匹单抗

BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合。

“BRAF/MEK抑制剂”是指抑制由BRAF和/或MEK介导的至少一种生物活性的分子，诸如小分子。在不存在抑制剂的情况(例如阴性对照)下，或当与对照相比抑制具有统计意义上的显著性时，抑制可超过至少约20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。由BRAF和/或MEK介导的典型生物活性是蛋白质磷酸化、细胞增殖、细胞存活和细胞凋亡，其可使用标准方法测量。

示例性BRAF抑制剂是维莫非尼

帕唑帕尼、达拉菲尼和恩可非尼。

示例性MEK抑制剂是考比替尼

曲美替尼

和比美替尼。

在一些实施方案中，受试者对用来治疗癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂、或它们的任何组合具有抗性、具有难治性或具有抗性和难治性。

在一些实施方案中，受试者对抗-CTLA4抗体、伊匹单抗、BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合具有抗性、具有难治性或具有抗性和难治性。

可以使用各种定性和/或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能与复发或抗性相关联的症状为例如患者的健康状况下降或平稳、或与实体瘤相关联的各种症状的重建或恶化、和/或体内癌细胞从一个部位扩散到其他器官、组织或细胞。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含约10mg/ml至约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的赋形剂”是指生理上相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，诸如盐、缓冲液、抗氧化剂、糖类、水性或非水性载体、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂、或它们的组合。

可使用的示例性缓冲液为乙酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、苹果酸、天冬氨酸、组氨酸、硼酸、Tris缓冲液、HEPPSO和HEPES。

可使用的示例性抗氧化剂为抗坏血酸、甲硫氨酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、卵磷脂、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇和酒石酸。

可使用的示例性氨基酸为组氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、L-亮氨酸、三亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、L-苏氨酸和2-苯丙氨酸。

可使用的示例性表面活性剂为聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80)；泊洛沙姆(polyoxamers)(例如泊洛沙姆188)；Triton；辛基糖苷钠；月桂基-、十四烷基-、亚油基-、或硬脂基-磺基甜菜碱；月桂基-、十四烷基-、亚油基-或硬脂基-肌氨酸；亚油基-、十四烷基-、或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰氨基丙基-、椰油酰氨基丙基-、亚油酰氨基丙基-、肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基(palmidopropyl)-、或异硬脂酰氨基丙基-甜菜碱(例如月桂酰氨基丙基)；肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基-、或异硬脂酰氨基丙基-二甲胺；甲基椰油基牛磺酸钠、或甲基油烯基牛磺酸二钠；以及MONAQUA^TM系列(MonaIndustries,Inc.,Paterson,N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇、以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如PLURONICS^TM、PF68等)。

可使用的示例性防腐剂为苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、硝酸苯基汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、烷基苄基二甲基氯化铵、氯化苄乙氧铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或其混合物。

可使用的示例性糖类为单糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、还原糖、非还原糖如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡聚糖、甘油、葡聚糖、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、sylitol、山梨糖醇、甘露醇、蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水苏糖、麦芽糖、乳果糖、麦芽酮糖、葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇异麦芽酮糖。

可使用的示例性盐为酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括衍生自无毒无机酸的那些，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，以及衍生自无毒有机酸的那些，诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。碱加成盐包括衍生自碱土金属的那些，诸如钠、钾、镁、钙等，以及衍生自无毒有机胺的那些，诸如N,N'-二苄基乙二胺、N-甲葡糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等。示例性盐为氯化钠。

药物组合物中的药学上可接受的载体的量可基于载体活性和所需制剂特征(例如稳定性和/或最低氧化)来通过实验确定。

在一些实施方案中，药物组合物包含组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mM至约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约30mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约20mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约15mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约10mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约26mM、约27mM、约28mM、约29mM、约30mM、约31mM、约32mM、约33mM、约34mM、约35mM、约36mM、约37mM、约38mM、约39mM、约40mM、约41mM、约42mM、约43mM、约44mM、约45mM、约46mM、约47mM、约48mM、约49mM或约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1％(w/v)至约20％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2％(w/v)至约18％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约4％(w/v)至约16％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约6％(w/v)至约14％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约6％(w/v)至约12％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约6％(w/v)至约10％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1％(w/v)、约2％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)、约5％(w/v)、约6％(w/v)、约7％(w/v)、约8％(w/v)、约9％(w/v)、约10％(w/v)、约11％(w/v)、约12％(w/v)、约13％(w/v)、约14％(w/v)、约15％(w/v)、约16％(w/v)、约17％(w/v)、约18％(w/v)、约19％(w/v)或约20％(w/v)的蔗糖，在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约8％(w/v)的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含聚山梨醇酯-20。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.06％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)或约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1μg/ml至约50μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5μg/ml至约50μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5μg/ml至约30μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5μg/ml至约20μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5μg/ml至约15μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5μg/ml至约10μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1μg/ml、约2μg/ml、约3μg/ml、约4μg/ml、约5μg/ml、约6μg/ml、约7μg/ml、约8μg/ml、约9μg/ml、约10μg/ml、约11μg/ml、约12μg/ml、约13μg/ml、约14μg/ml、约15μg/ml、约16μg/ml、约17μg/ml、约18μg/ml、约19μg/ml、约20μg/ml、约21μg/ml、约22μg/ml、约23μg/ml、约24μg/ml、约25μg/ml、约26μg/ml、约27μg/ml、约28μg/ml、约29μg/ml、约30μg/ml、约31μg/ml、约32μg/ml、约33μg/ml、约34μg/ml、约35μg/ml、约36μg/ml、约37μg/ml、约38μg/ml、约39μg/ml、约40μg/ml、约41μg/ml、约42μg/ml、约43μg/ml、约44μg/ml、约45μg/ml、约46μg/ml、约47μg/ml、约48μg/ml、约49μg/ml或约50μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20μg/ml的EDTA。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含约10mg/ml至约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯-20和EDTA。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含约10mg/ml至约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含约10mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段提供用于作为冻干制剂施用，该冻干制剂包含介于约90mg和约240mg之间的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段提供用于作为冻干制剂施用，该冻干制剂包含约90mg的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段提供用于作为冻干制剂施用，该冻干制剂包含约240mg的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，药物组合物为液体。

在一些实施方案中，药物组合物为冷冻液体。

在一些实施方案中，药物组合物为冻干粉末。

在一些实施方案中，药物组合物以约1ml至约20ml的体积提供。

在一些实施方案中，药物组合物以约1ml、约2ml、约3ml、约4ml、约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml、约11ml、约12ml、约13ml、约14ml、约15ml、约16ml、约17ml、约18ml、约19ml或约20ml的体积提供。

在一些实施方案中，药物组合物以约3ml的体积提供或重构。

在一些实施方案中，药物组合物以约3.3ml的体积提供或重构。

在一些实施方案中，药物组合物以约8ml的体积提供或重构。

在一些实施方案中，药物组合物以约8.6ml的体积提供或重构。

在一些实施方案中，药物组合物以约8.8ml的体积提供或重构。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，该药物组合物包含体积为约3.3ml的约10mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体是cetrelimab。Cetrelimab是IgG4/κ抗体，其特征在于以下氨基酸序列：SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2、SEQ ID NO:6的LCDR6、SEQ ID NO:7的VH、SEQ ID NO:8的VL、SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段作为冻干制剂施用或提供用于作为冻干制剂施用，该冻干制剂包含约90mg的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该冻干制剂在重构成约3.3ml时包含约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体是cetrelimab。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段作为冻干制剂施用或提供用于作为冻干制剂施用，该冻干制剂包含约240mg的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该冻干制剂在重构成约8.6ml时包含约30mg/ml的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体是cetrelimab。

“冻干”、“冻干的”和“冷冻干燥的”是指首先将待干燥的材料冷冻，并且然后通过在真空环境中升华来除去冰或冷冻溶剂的过程。赋形剂可包含在预冻干制剂中，以增强冻干产品在储存时的稳定性。

“重构”或“重构的”是指将冻干制剂溶解在稀释剂中，使得冻干制剂中的蛋白质分散在重构制剂中。重构制剂适用于施用(例如肠胃外施用)，并且可任选地适用于皮下施用。在一些实施方案中，稀释剂是无菌注射水(sWFI)。

“药物组合物”、“药物制剂”或“制剂”是指活性成分(例如抗-PD-1抗体)与液体或固体(例如冻干)形式的一种或多种赋形剂的组合。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注施用。

在一些实施方案中，在施用之前，将拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段稀释成介于约100ml和1000ml之间的体积。

在一些实施方案中，静脉内输注的持续时间介于约20分钟和约80分钟之间。

在一些实施方案中，静脉内输注的持续时间为约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟或约80分钟。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过一次或多次皮下注射施用。

本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有癌症的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中受试者未接受过PD-1轴治疗，已接受和/或无法接受用于治疗癌症的至少一种先前的治疗剂，或它们的任何组合。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有癌症的一组受试者中实现至少15％的总体应答率(ORR)。ORR被定义为实现部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的受试者的百分比。ORR可根据实体肿瘤中的应答评价标准(RECIST)v1.1或根据患有选定晚期实体肿瘤的受试者中的irRC(irRC＝–IRRC＝Wolchok等人，(2009)Clin CancerRes 15:7412-20中的免疫相关应答标准)来评估。

在一些实施方案中，在约1个半月或更长的中位数治疗持续时间之后实现至少约15％的ORR。

在一些实施方案中，在约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个月或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长、或者约12个月或更长的中位数治疗持续时间之后实现至少约15％的ORR。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有癌症的一组受试者中实现至少约19％的ORR。

在一些实施方案中，癌症是NSCLC。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的一组受试者中实现至少约30％的ORR，或者在PD-L1在癌症中的表达是未确定的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的一组受试者中实现至少约35％的ORR。

在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有黑素瘤的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

在一些实施方案中，黑素瘤是非葡萄膜黑素瘤。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有非葡萄膜黑素瘤的一组受试者中实现至少约30％的ORR。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有MSI-H CRC的一组受试者中实现至少约35％的ORR。

在一些实施方案中，该方法在诊断患有dMMR CRC的一组受试者中实现至少约35％的ORR。

本发明还提供了一种治疗结肠直肠癌(CRC)的方法，该方法包括向诊断患有CRC的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段足以治疗CRC的时间，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

本发明还提供了一种治疗错配修复缺陷(dMMR)结肠直肠癌(CRC)或高水平微卫星不稳定性(MSI-H)CRC的方法，该方法包括向诊断患有dMMR CRC或MSI-H CRC的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段足以治疗dMMR CRC或MSI-H CRC的时间，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

大约15％的结肠直肠癌(CRC)具有DNA错配修复缺陷(dMMR)，其特征在于肿瘤中的微卫星不稳定性(MSI)。具有dMMR/MSI的肿瘤通常由MMR基因之一中的种系突变或相同途径的体细胞失活产生。dMMR/MSI肿瘤包括遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)(也称为Lynch综合征)和零星MSI-H CRC。Lynch综合征由MMR基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中的种系突变，或者MSH2的表观遗传失活引起。零星MSI-H CRC通常由MLH1启动子的甲基化引起。MSI-H肿瘤的子集在MMR基因本身中没有改变，而是过表达可使MMR基因沉默的各种miRNA。例如，发现在MSI-H CRC中过表达的miRNA-21靶向MSH2和MSH6 mRNA。

可使用检测微卫星标记物稳定性的肿瘤组织样品的聚合酶链反应(PCR)来检测MSI-H CRC。如果评价至少5个标记物并且在30％或更多的微卫星标记物中显示不稳定性，则CRC被归类为MSI-H。国家癌症研究所(National Cancer Institute)已推荐一组5个用于MSI筛选的微卫星：BAT25和BAT26(单核苷酸重复序列)、D2S123、D5S346和D17S250(二核苷酸重复序列)。dMMR可使用肿瘤组织的免疫组织化学来检测。如果在肿瘤组织中检测到至少一种MMR基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2的丢失，则CRC被归类为dMMR。

在一些实施方案中，CRC是II期CRC或III期CRC。CRC分期是已知的，例如使用美国癌症联合委员会(AJCC)TNM系统并由肿瘤医生诊断。

在一些实施方案中，诊断患有CRC的受试者难以用氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康、或它们的任何组合进行治疗。

在一些实施方案中，诊断患有CRC的受试者在用氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康、或它们的任何组合进行治疗之后患有复发性肿瘤。

可以使用各种定性和/或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能与复发性或难治性疾病相关联的症状为例如患者的健康状况下降或平稳、或与肿瘤相关联的各种症状的重建或恶化和/或体内癌细胞从一个部位扩散到其他器官、组织或细胞。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段足以治疗胸腺癌的时间，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段足以治疗胸腺癌的时间，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体足以治疗胸腺癌的时间，该拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约80mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约160mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约240mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约320mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约400mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约480mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约560mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约720mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约800mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约880mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

本发明还提供了一种治疗胸腺癌的方法，该方法包括以约960mg的剂量每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次向诊断患有胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体，该拮抗性抗-PD1抗体包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。

在一些实施方案中，胸腺癌是胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺瘤是A型胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺瘤是AB型胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺瘤是B1型胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺瘤是B2型胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺瘤是B3型胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺癌是恶性胸腺瘤。

在一些实施方案中，恶性胸腺瘤是低度恶性胸腺瘤。

在一些实施方案中，恶性胸腺瘤是高度恶性胸腺瘤。

在一些实施方案中，胸腺癌是转移性胸腺癌。

在一些实施方案中，胸腺癌已转移到肺、淋巴结、心脏或骨。

在一些实施方案中，受试者已用外科手术、放射疗法、化学疗法或激素疗法进行治疗。

在一些实施方案中，受试者已用卡铂、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、异环磷酰胺、奥曲肽、紫杉醇或培美曲塞、或它们的任何组合进行治疗。

胸腺癌可例如根据美国临床肿瘤学会(ASCO)分期系统来分期。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段是IgG1、IgG2和IgG3或IgG4同种型。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段是IgG4同种型。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段是IgG4同种型，并且在第228位处包含脯氨酸，残基根据EU索引进行编号。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体是nG4m(a)同种异型。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段在Fc区中具有至少一个取代以调节抗体效应子功能或抗体半衰期。

在一些实施方案中，拮抗性抗-PD-1抗体包含SEQ ID NO:9的重链和SEQ ID NO:10的轻链。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml的包含SEQ IDNO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC的拮抗性抗-PD-1抗体、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

SEQ ID NO:1

SYAIS

SEQ ID NO:2

GIIPIFDTANYAQKFQG

SEQ ID NO:3

PGLAAAYDTGSLDY

SEQ ID NO:4

RASQSVRSYLA

SEQ ID NO:5

DASNRAT

SEQ ID NO:6

QQRNYWPLT

SEQ ID NO:7

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLAAAYDTGSLDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:8

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRNYWPLTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:9

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARPGLAAAYDTGSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO:10

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRNYWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含介于约10mg/ml和约30mg/ml之间的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；约10mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

在一些实施方案中，冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，冻干制剂被重构到无菌注射水中(sWFI)。

本发明还提供了一种药物产品，该药物产品包含体积为约3.3ml的约10mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

本发明还提供了一种药物产品，该药物产品包含冻干制剂，该冻干制剂包含约90mg的cetrelimab，该冻干制剂在重构成约3.3ml时包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

本发明还提供了一种药物产品，该药物产品包含冻干制剂，该冻干制剂包含约240mg的cetrelimab，该冻干制剂在重构成约8.6ml时包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

在一些实施方案中，提供了用于治疗肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合的药物产品。

在一些实施方案中，提供了用于治疗NSCLC、黑素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、SLCL、CRC、胃癌、前列腺癌或食管癌的药物产品。

在一些实施方案中，提供了用于治疗高PD-L1的NSCLC的药物产品。

在一些实施方案中，提供了用于治疗MSI-H CRC或dMMR CRC的药物产品。

在一些实施方案中，提供了用于治疗非葡萄膜黑素瘤的药物产品。

在一些实施方案中，药物产品

以约240mg的剂量每两周施用一次；

以约480mg的剂量每四周施用一次；或者

初始剂量为约240mg，接着在初始剂量六周之后施用约480mg的第二剂量，并且然后以约480mg的剂量每四周施用一次；或者

初始剂量为约240mg，接着在初始剂量六周之后施用约480mg的第二剂量，并且然后以约240mg的剂量每两周施用一次。

在一些实施方案中，药物产品通过静脉内施用或通过皮下施用或它们的组合来施用。

用于本发明方法中的抗体的生成

可使用各种技术来生成用于本发明方法中的拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段。例如，可使用Kohler和Milstein所述的杂交瘤方法来生成单克隆抗体。在杂交瘤方法中，用人和/或cyno PD-1抗原(诸如PD-1的胞外域)来免疫小鼠或其他宿主动物(诸如仓鼠、大鼠或猴)，之后使用标准方法将来自免疫动物的脾细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞。可筛选出由单个永生化杂交瘤细胞产生的菌落，用以制备具有所需特性(诸如结合特异性、交叉反应性或缺乏结合特异性、缺乏交叉反应性、抗原的亲和力、以及功能诸如拮抗性活性)的抗体。

包括选择人受体框架的示例性人源化技术包括CDR接枝(美国专利5,225,539)、SDR接枝(美国专利6,818,749)、表面重塑(Padlan,(1991)Mol Immunol 28:489-499)、特异性决定残基表面重塑(美国专利公布2010/0261620)、人框架改型(美国专利8,748,356)或超人源化(美国专利7,709,226)。在这些方法中，亲本抗体的CDR或CDR残基的子集被转移到人框架上，该人框架可基于其与亲本框架的总体同源性，基于CDR长度的相似性或规范结构同一性，或它们的组合进行选择。

可通过如下过程进一步优化人源化抗体以改善其对所需抗原的选择性或亲和力：通过采用诸如国际专利公布WO1090/007861和WO1992/22653中所述的技术，引入修改的框架支持残基来保持结合亲和力(回复突变)，或者通过在任何CDR处引入变体例如来改善抗体的亲和力。

基因组中携带人免疫球蛋白(Ig)基因座的转基因动物(诸如小鼠或大鼠)可用于生成抗PD-1的抗体，并且在例如美国专利6,150,584、国际专利公布WO1999/45962、国际专利公布WO2002/066630、WO2002/43478、WO2002/043478和WO1990/04036中有所描述。可破坏此类动物中的内源性免疫球蛋白基因座或使该基因座缺失，并且可使用转染色体或微小基因，通过同源或非同源重组将至少一种完整或部分的人免疫球蛋白基因座插入动物的基因组中。可邀请诸如Regeneron(http://_www_regeneron_com)、Harbour Antibodies(http://_www_harbourantibodies_com)、Open Monoclonal Technology,Inc.(OMT)(http://_www_omtinc_net)、KyMab(http://_www_kymab_com)、Trianni(http://_www.trianni_com)和Ablexis(http://_www_ablexis_com)等公司使用上述技术以提供抗选定抗原的人抗体。

抗体可选自噬菌体展示文库，其中噬菌体被工程化以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体(scFv)或者未配对或配对抗体可变区。可例如用噬菌体pIX外壳蛋白从将抗体重链和轻链可变区表达为融合蛋白的噬菌体展示文库中分离出本发明的抗体，如Shi等人，(2010)J Mol Biol 397:385-96和国际专利公布WO09/085462中所述。可从文库中筛选结合到人和/或cyno PD-1的噬菌体，并可进一步表征所获得的阳性克隆，从克隆裂解物中分离Fab，并将其表达为全长IgG。

可将抗体的CDR接枝在任何人框架上，并可测试所得抗体的功能。例如，抗体JNJ-63723283包含来源于人种系基因IGHV1-69和IGKV3-11的框架。另选地，可将JNJ-63723283HCDR接枝到其他IGHV1种系基因子组框架，并可将LCDR接枝到其他IGKV3种系基因子组框架，并测试所得抗体的所需功能。人种系基因序列是熟知的，并且可例如从ImMunoGeneTics Information

检索。

免疫源性抗原的制备以及单克隆抗体的产生可用任何合适的技术诸如重组蛋白产生来进行。免疫原性抗原可以纯化蛋白质或蛋白质混合物(包括全细胞或细胞提取物或组织提取物)的形式施用于动物，或抗原可在动物体内由编码所述抗原或其部分的核酸从头形成。

产生抗体的方法

大规模产生抗体的方法是已知的。抗体可例如在使用已知方法培养的CHO细胞中产生。作为纯化过程中的第一步，可通过离心或过滤除去固体来从培养基中分离和/或纯化抗体。抗体可通过标准方法或通过用于纯化抗体的任何其他可用技术进一步纯化，该标准方法包括色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和色谱法、尺寸排阻色谱法和羟基磷灰石色谱法)、凝胶过滤、离心或差别性溶解度、乙醇沉淀法。可在任何或所有阶段加入蛋白酶抑制剂诸如苯基甲基磺酰氟(PMSF)、亮抑酶肽、胃酶抑素或抑肽酶，以减少或消除纯化过程期间抗体的降解。本领域的普通技术人员将会知道，确切的纯化技术将根据待纯化的多肽或蛋白质的特性、表达多肽或蛋白质的细胞的特性以及细胞在其中生长的培养基的组成而变化。

本发明的其他实施方案

下文根据本文别处的公开内容陈述了本发明的某些其他实施方案。上文陈述为与本文所公开的发明相关的本发明的实施方案的特征还涉及所有这些其他带编号的实施方案中的每一者。

1)一种用于治疗患有癌症的受试者的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ IDNO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体以介于约240mg和约480mg之间的剂量施用。

2)根据实施方案1使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

3)根据实施方案1或2使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段

a)以约240mg的剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次；

b)以约240mg的剂量每两周施用一次；

c)以约240mg的剂量每三周施用一次；

d)以约240mg的剂量每四周施用一次；

e)以约240mg的剂量每五周施用一次；

f)以约240mg的剂量每六周施用一次；

g)以约480mg的剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次；

h)以约480mg的剂量每两周施用一次；

i)以约480mg的剂量每三周施用一次；

j)以约480mg的剂量每四周施用一次；

k)以约480mg的剂量每五周施用一次；或者

l)以约480mg的剂量每六周施用一次。

4)根据实施方案1或2使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症为实体瘤。

5)根据实施方案1-4中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述实体瘤为晚期实体瘤。

6)根据实施方案1-5中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合。

7)根据实施方案1-6中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗。

8)根据实施方案1-7中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者已接受用来治疗所述癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂。

9)根据实施方案1-8中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂为抗-CTLA4抗体、伊匹单抗、BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合。

10)根据实施方案1-9中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者对用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂、或它们的任何组合具有抗性、具有难治性或具有抗性和难治性。

11)根据实施方案1-10中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂为抗-CTLA4抗体、伊匹单抗、BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合。

12)根据实施方案1-11中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症为PD-L1阳性的。

13)根据实施方案1-12中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症为高PD-L1的。

14)根据实施方案1-13中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中PD-L1在所述癌症中的表达是未确定的。

15)根据实施方案1-14中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症表达突变型BRAF。

16)根据实施方案1-15中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述突变型BRAF包括V600E突变。

17)根据实施方案1-16中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症表达野生型BRAF。

18)根据实施方案1-17中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段

a)以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含约10mg/ml至约30mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

b)以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含约10mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

c)以药物组合物形式施用或提供用于以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含约30mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

d)提供用于作为冻干制剂施用，所述冻干制剂包含介于约90mg和约240mg之间的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；

e)提供用于作为冻干制剂施用，所述冻干制剂包含约90mg的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；或者

f)提供用于作为冻干制剂施用，所述冻干制剂包含约240mg的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

19)根据实施方案1-18中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

20)根据实施方案1-19中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注施用。

21)根据实施方案1-20中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过皮下注射施用。

22)根据实施方案1-21中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有所述癌症的一组受试者中实现至少约15％的总体应答率(ORR)。

23)根据实施方案22使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中在约1个半月或更长的中位数治疗持续时间之后实现至少约15％的所述ORR。

24)根据实施方案22或23使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有所述癌症的所述一组受试者中实现至少约19％的ORR。

25)根据实施方案6使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症为所述非小细胞肺癌(NSCLC)。

26)根据实施方案25使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的一组受试者中实现至少约30％的ORR，或者在PD-L1在所述癌症中的表达是未确定的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

27)根据实施方案25或26使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的所述一组受试者中实现至少约35％的ORR。

28)根据实施方案6使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述癌症为所述黑素瘤。

29)根据实施方案28使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有所述黑素瘤的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

30)根据实施方案28或29使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述黑素瘤为非葡萄膜黑素瘤。

31)根据实施方案30使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述方法在诊断患有所述非葡萄膜黑素瘤的一组受试者中实现至少约30％的ORR。

32)根据实施方案31使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述CRC为高微卫星不稳定性(MSI-H)CRC或错配修复缺陷(dMMR)CRC、或它们的组合。

33)根据实施方案32使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述CRC为II期CRC或III期CRC。

34)根据实施方案1-33中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

35)根据实施方案1-34中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。

36)根据实施方案1-35中任一项使用的所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体包含SEQ ID NO:9的重链和SEQ ID NO:10的轻链。

37)一种药物组合物，所述药物组合物包含

a)介于约10mg/ml和约30mg/ml之间的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

b)约10mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

c)约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5；

d)冻干制剂，所述冻干制剂包含介于约90mg和约240mg之间的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；

e)冻干制剂，所述冻干制剂包含约90mg的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；或者

f)冻干制剂，所述冻干制剂包含约240mg的cetrelimab以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

38)根据实施方案37所述的药物组合物，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

39)一种药物产品，所述药物产品包含

40)根据实施方案39所述的药物产品，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

41)一种用于治疗患有癌症的受试者的药物产品，所述药物产品包含

42)根据实施方案41所述的药物产品，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

43)根据实施方案41所述的药物产品，其中所述癌症为肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合。

44)根据实施方案43所述的药物产品，其中

a)所述NSCLC为高PD-L1的NSCLC；

b)所述CRC为MSI-H CRC或dMMR CRC；或者

c)所述黑素瘤为非葡萄膜黑素瘤；或它们的任何组合。

45)根据实施方案41所述的药物产品，其中所述药物产品

a)以约240mg的剂量每两周施用一次；

b)以约480mg的剂量每四周施用一次；或者

c)初始剂量为约240mg，接着在所述初始剂量六周之后施用约480mg的第二剂量，并且然后以约480mg的剂量每四周施用一次；或者

d)初始剂量为约240mg，接着在所述初始剂量六周之后施用约480mg的第二剂量，并且然后以约240mg的剂量每两周施用一次。

46)根据实施方案41所述的药物产品，其中所述药物产品通过静脉内施用或通过皮下施用或它们的组合来施用。

47)一种治疗癌症的方法，所述方法包括向诊断患有所述癌症的受试者施用剂量介于约80mg和约1000mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3，每2、3、4、5或6周施用一次。

48)根据实施方案47所述的方法，所述方法包括提供拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，用于以介于约80mg和约1000mg之间的剂量每2、3、4、5或6周一次施用给诊断患有所述癌症的受试者，所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及将所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段施用给诊断患有所述癌症的所述受试者。

49)根据实施方案48所述的方法，其中所述癌症为晚期实体瘤。

50)根据实施方案47-49中任一项所述的方法，其中所述受试者已接受或无法接受用来治疗所述癌症的至少一种先前的治疗剂。

51)根据实施方案47-50中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约80mg、约160mg、约240mg、约320mg、约400mg、约480mg、约560mg、约720mg、约800mg、约880mg或约960mg的剂量每2、3、4、5或6周施用一次。

52)根据实施方案47-51中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以约240mg的剂量每2周施用一次或以约480mg的剂量每4周施用一次。

53)根据实施方案47-52中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式提供，所述药物组合物包含约10mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

54)根据实施方案47-53中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注施用。

55)根据实施方案47-54中任一项所述的方法，其中在施用之前，将所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段稀释成介于约100ml和1000ml之间的体积。

56)根据实施方案47-55中任一项所述的方法，其中所述静脉内输注的持续时间介于约20分钟和约80分钟之间。

57)根据实施方案47-56中任一项所述的方法，其中所述静脉内输注的持续时间为约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟或约80分钟。

58)根据实施方案47-57中任一项所述的方法，其中所述癌症选自胸腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、胃癌、食管癌和结肠直肠癌(CRC)。

59)根据实施方案47-58中任一项所述的方法，其中所述胸腺癌为胸腺瘤、恶性胸腺瘤或转移性胸腺癌、或它们的任何组合。

60)根据实施方案47-59中任一项所述的方法，其中所述胸腺瘤为A型胸腺瘤、AB型胸腺瘤、B1型胸腺瘤、B2型胸腺瘤或B3型胸腺瘤。

61)根据实施方案47-60中任一项所述的方法，其中所述恶性胸腺瘤为低度恶性胸腺瘤或高度恶性胸腺瘤。

62)根据实施方案47-61中任一项所述的方法，其中所述胸腺癌已转移到肺、淋巴结、心脏或骨。

63)根据实施方案47-62中任一项所述的方法，其中所述受试者已用外科手术、放射疗法、化学疗法或激素疗法治疗。

64)根据实施方案47-63中任一项所述的方法，其中所述化学疗法为卡铂、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、异环磷酰胺、奥曲肽、紫杉醇或培美曲塞、或它们的任何组合。

65)根据实施方案47-64中任一项所述的方法，其中所述CRC为高微卫星不稳定性(MSI-H)CRC或错配修复缺陷(dMMR)CRC、或它们的组合。

66)根据实施方案47-65中任一项所述的方法，其中所述CRC为II期CRC或III期CRC。

67)根据实施方案47-66中任一项所述的方法，其中所述受试者难以用氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康、或它们的任何组合治疗或在用氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康、或它们的任何组合治疗之后具有复发的CRC。

68)根据实施方案47-67中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗。

69)根据实施方案47-68中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗，并且已接受用来治疗所述癌症的至少一种先前的治疗剂。

70)根据实施方案47-69中任一项所述的方法，其中所述癌症为PD-L1阳性的。

71)根据实施方案47-70中任一项所述的方法，其中所述癌症为高PD-L1的。

72)根据实施方案47-71中任一项所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述癌症的一组受试者中实现至少15％的总体应答率(ORR)。

73)根据实施方案47-72中任一项所述的方法，其中所述方法在诊断患有MSI-HCRC的一组受试者中实现至少约35％的ORR、在诊断患有dMMR CRC的一组受试者中实现至少约35％的ORR、在诊断患有高PD-L1的NSCLC的一组受试者中实现至少约30％的ORR、或在诊断患有黑素瘤的一组受试者中实现至少约25％的ORR、或它们的任何组合。

74)根据实施方案47-73中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

75)根据实施方案47-74中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2和IgG3或IgG4同种型。

76)根据实施方案47-75中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体包含SEQ ID NO:9的重链和SEQ ID NO:10的轻链。

77)一种药物组合物，所述药物组合物包含约10mg/ml的包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)的拮抗性抗-PD-1抗体、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

78)一种治疗胸腺癌的方法，所述方法包括向诊断患有所述胸腺癌的受试者施用拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段足以治疗所述胸腺癌的时间，所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。

79)根据任一项实施方案78所述的方法，其中所述胸腺癌为胸腺瘤、恶性胸腺瘤或转移性胸腺癌、或它们的任何组合。

80)根据任一项实施方案78或79所述的方法，其中所述胸腺瘤为A型胸腺瘤、AB型胸腺瘤、B1型胸腺瘤、B2型胸腺瘤或B3型胸腺瘤。

81)根据实施方案78-80中任一项所述的方法，其中所述恶性胸腺瘤为低度恶性胸腺瘤或高度恶性胸腺瘤。

82)根据实施方案78-81中任一项所述的方法，其中所述胸腺癌已转移到肺、淋巴结、心脏或骨。

83)根据实施方案78-82中任一项所述的方法，其中所述受试者已用或将用外科手术、放射疗法、化学疗法或激素疗法、或它们的任何组合治疗。

84)根据实施方案78-83中任一项所述的方法，其中所述化学疗法为卡铂、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、异环磷酰胺、奥曲肽、紫杉醇或培美曲塞、或它们的任何组合。

85)根据实施方案78-84中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗，已接受和/或无法接受用来治疗所述癌症的至少一种先前的治疗剂，或它们的任何组合。

86)根据实施方案78-85中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗，并且已接受用来治疗所述癌症的至少一种先前的治疗剂。

87)根据实施方案78-86中任一项所述的方法，其中所述癌症为PD-L1阳性的。

88)根据实施方案78-87中任一项所述的方法，其中所述癌症为高PD-L1的。

89)根据实施方案78-88中任一项所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述癌症的一组受试者中实现至少15％的总体应答率(ORR)。

90)根据实施方案78-89中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

91)根据实施方案78-90中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体为IgG1、IgG2和IgG3或IgG4同种型。

92)根据实施方案78-91中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体包含SEQ ID NO:9的重链和SEQ ID NO:10的轻链。

93)根据实施方案78-92中任一项所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段以药物组合物形式提供，所述药物组合物包含约10mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

本发明现将结合以下具体的、非限制性实施例进行描述。

实施例1：在患有晚期癌症的受试者(NCT02908906)中评价JNJ-63723283 (cetrelimab)抗-PD-1单克隆抗体的安全性、药代动力学、药效动力学和临床活性的首次人体开放标签1/2期研究

这是首次人体(FIH)1/2期开放标签多中心研究以在第1部分中建立JNJ-63723283的RP2D并在第2部分中评价RP2D的安全性和疗效。第1部分将由剂量递增组群和药代动力学/药效动力学组群组成。在第2部分中，将在选定实体瘤类型(包括NSCLC、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、小细胞肺癌(SCLC)、胃/食管癌、MSI-H或dMMR CRC和胸腺瘤(包括恶性胸腺瘤))中评价第1部分中确定的1个或多个RP2D。JNJ-63723283的总体安全性将由安全性评价小组(SET)评估。受试者将继续接受JNJ-63723283，直到疾病进展、毒性不可接受、同意停药或研究结束为止。

主要目标：

·为了鉴别JNJ-63723283的推荐2期剂量(RP2D)(第1部分)

·为了评估RP2D下JNJ-63723283在患有选定晚期癌症的受试者中的抗肿瘤活性，该选定晚期癌症包括NSCLC、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、SCLC、胃/食管癌、高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结肠直肠癌(CRC)和胸腺瘤(第2部分)

次要目标：

·为了表征JNJ-63723283在患有晚期实体瘤的受试者中的安全性

·为了表征静脉内施用的JNJ-63723283的药代动力学

·为了评估JNJ-63723283的免疫原性

·为了评估JNJ-63723283的临床活性

主要终点

·剂量限制性毒性(DLT)的频率和严重性

·患有选定晚期实体瘤的受试者中根据实体瘤中应答评价标准(RECIST)v1.1的总体应答率(ORR)

次要终点

·JNJ-63723283的安全性特性(安全性参数包括但不限于不良事件[AE]和免疫相关AE[irAE]的频率和严重性、生命体征测量、临床实验室值和心电图[ECG])

·血清JNJ-63723283药代动力学参数，包括但不限于观察到的最大血清浓度(Cmax)、2个限定取样点t1和t2之间的浓度-时间曲线下的面积(AUCt1-t2)、半衰期(T1/2)、IV施用之后药物的总全身清除率(CL)、稳态下的分布体积(Vss)和累积比(R)

·抗-JNJ-63723283抗体的存在以及对血清JNJ-63723283浓度的影响

·根据免疫相关应答标准(irRC)的ORR、应答持续时间(DOR)、临床受益率(CBR)、和通过RECIST v.1.1和irRC两者的无进展生存，以及OS

探索性：

·为了表征JNJ-63723283的药效动力学，包括定量外周T细胞上的JNJ-63723283受体占用率和细胞因子对外周T细胞的体外刺激的应答

·为了研究JNJ-63723283的药代动力学、药效动力学、AE特性和临床活性之间的关系

受试者群体

受试者必须是≥18岁并且具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态得分。所有受试者将患有组织学上或细胞学上确认的实体瘤(淋巴瘤除外)，该实体瘤为转移性的或不可切除的，并且先前已接受或无法接受标准治疗方案。此外，受试者将先前未接受用抗-PD-1或抗-PD-L1抗体治疗(即，未接受过抗-PD-1和抗-PD-L1治疗)。在第2部分中，受试者将患有以下选定肿瘤类型中的一种：高PD-L1的NSCLC、膀胱癌、胃/食管癌、黑素瘤、肾癌、SCLC、MSI-H或dMMR CRC。

剂量和施用

研究药物最初将经由IV输注每2周施用一次。剂量递增将从80mg的起始剂量开始，并可从160mg、240mg、320mg、400mg、480mg、560mg、640mg、720mg和800mg的剂量继续。施用计划表和输注持续时间可基于新的安全性、药代动力学和药效动力学/生物标记物数据而改变，并且如由SET所证实。在第1部分中，可研究另选的剂量和计划表(例如，每3周或每4周施用一次)。在第2部分中可评价JNJ-63723283的一个或多个RP2D。

安全性评价

安全性将通过身体检查、ECOG体能状态、临床实验室测试、生命体征、心电图、AE监测和伴随药物使用来评估。将在筛选时评估超声波心动图或多门控采集扫描；如果临床上指示，则将进行后续的评价。AE的严重性将使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE，版本4)来评估。

疗效评价

研究人员将根据RECIST v1.1和irRC评估对治疗的应答。疗效评价将包括如下评价：计算机断层扫描(CT)和/或磁共振成像(MRI)、身体检查以及其他必要的程序。

统计方法

第1部分的目的是鉴别患有晚期实体瘤的受试者中的RP2D。剂量递增将由基于统计模型贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)以及控制过量用药的剂量递增(EWOC)原理的改进的连续重新评估方法(mCRM)支持。治疗的受试者总数将取决于所研究的剂量水平的数量和在每个剂量水平下参加的受试者的人数。

在第2部分中，假设根据RECIST v1.1在RP2D下施用的JNJ-63723283的ORR在患有选定实体瘤的受试者中为至少15％。也假设以下：在患有MSI-H/dMMR CRC的受试者中ORR为35％，在患有高PD-L1的NSCLC的受试者中ORR为30％，以及在患有黑素瘤的受试者中ORR为25％。胸腺瘤的ORR用于假设产生的研究。将进行疗效的临时监测。

药代动力学和免疫原性采样的基本原理

将收集血清样品并在第1部分和第2部分中分析JNJ-63723283浓度，并将从该浓度-时间数据对基本药代动力学参数进行评估。药代动力学将相对于可用的临床安全性、药效动力学和疗效数据，以及相对于在非临床或竞争研究中观察到的任何有效浓度阈值来评估。药代动力学或药代动力学/药效动力学分析和建模将用于帮助选择用于第2部分的RP2D方案。将评价免疫原性(即，ADA)对药代动力学和安全性的影响。还将表征JNJ-63723283的血清糖型特性。

药效动力学和生物标记物采样的基本原理

预期JNJ-63723283将诱导与外周血和肿瘤组织中的T细胞活化一致的表型变化。药效动力学评价将基于对外周血中T细胞的活化和增殖标记物以及细胞因子特性的评估。外周血样品也将用于在体外刺激测定中定量免疫细胞的应答。由于PD-1多态性可影响抗-PD-1抗体的效应，因此可评价PD-1多态性与临床活性的可能相关性。预期JNJ-63723283显示在施用给人受试者后与循环免疫细胞上的PD-1结合。将使用流式细胞术来测量JNJ-63723283在循环CD3+T细胞上的PD-1受体占用率。在可行的情况下，将评估包括剂量依赖性、峰值占用率、平台期占用率和平台期占用率持续时间的特征。

第2部分的PD-L1测试的基本原理

PD-L1(PD-1的配体)的表达与多种肿瘤类型(包括NSCLC癌症)中增强的临床活性相关联。在第2部分中，所有肿瘤类型都将需要用于PD-L1测试的肿瘤组织。这对于将临床应答与肿瘤组织上PD-L1的表达相关联是必要的。

第2部分的MSI或dMMR测试的基本原理

与其他肿瘤相比，MSI-H和dMMR CRC具有更高的DNA突变频率和更高水平的免疫浸润，并因此更易受PD-1阻断疗法的影响。对于第2部分中的CRC组，需要对MSI-H或dMMR进行预筛。

给药

JNJ-63723283的推荐FIH起始剂量方案为作为IV输注每2周施用80mg。除了每2周给药外，还可在第1部分中研究附加的给药间隔诸如每3周、每4周或每6周给药，以进一步表征JNJ-63723283药理学。最大施用剂量计划为800mg，但根据新数据可能更低或更高。初始在60(±10)分钟输注内静脉内施用。在不存在输注相关反应的情况下，可在30(-5/+10)分钟内静脉内施用后续输注。如果由于安全性考虑需要暂停或减慢输注，则可出现更长的输注时间。另外，不推荐在超过30(-5/+10)分钟的时间内施用≥100mL的稀释药物产品，或在超过60(±10)分钟的时间内施用≥250mL的稀释药物产品。

纳入标准

每个潜在受试者必须满足以下所有标准以参加研究：

1.≥18岁

2.患有可评价的疾病，

2a.对于第2部分，可通过CT(或在禁用CT的情况下磁共振成像[MRI])在基线处准确评估并且适用于根据RECIST v1.1重复评估的至少1种可测量病变

3.2.癌症类型：

研究的第1部分：

患有任何类型的晚期或难治性实体瘤恶性肿瘤(淋巴瘤除外)，该实体瘤恶性肿瘤为转移性或不可切除的，并且先前接受或不适于包括适当的分子靶向疗法(例如，患有表皮生长因子受体[EGFR]突变型NSCLC或患有具有间变性淋巴瘤酪氨酸激酶[ALK]重排的NSCLC的受试者)的标准治疗选项。

研究的第2部分：

组织学上或细胞学上确认诊断出以下不可切除的III期或IV期实体瘤恶性肿瘤中的1例，并且先前已接受或不适于包括适当的分子靶向疗法的标准治疗选项(例如，患有EGFR突变型NSCLC或患有具有ALK重排的NSCLC的受试者)：

·NSCLC

ο通过由当地实验室或由主办单位指定的中心实验室进行的PD-L1免疫组织化学(IHC)测试的高PD-L1的肿瘤样品(≥50％肿瘤细胞对于PD-L1染色呈阳性)

ο对于晚期/转移性NSCLC，在先前用含铂化学疗法治疗至少1次时或之后有记录的疾病进展

ο采用不超过3种用于治疗晚期NSCLC的先前全身方案，并且在上次先前治疗时或之后具有疾病进展(基于RECIST v1.1)

·膀胱癌(尿道上皮癌)

·肾细胞癌

·胃/食管癌

·黑素瘤

·SCLC

·MSI-H或dMMR CRC

ο通过由当地实验室或由主办单位指定的中心实验室进行的聚合酶链反应(PCR)、下一代测序或IHC测试的MSI-H或dMMR

ο在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后有进展

4.具有0或1的东部肿瘤协作组[ECOG]体能状态得分

5.2.在没有血液产品支持的情况下，具有如下器官和骨髓功能：

血红蛋白≥8.5g/dL，ANC≥1.5×109/L，血小板≥75.0×109/L，AST和ALT≤3×ULN(或对于肝脏中存在肿瘤的受试者≤4×ULN)，总胆红素≤1.5×ULNa，血清肌酸酐≤1.5×ULN或计算的GFR≥50mL/min/1.73mm2，左心室射血分数在正常机制限度内；基于间隔5(±3)分钟进行的三次重复评估的平均值，校正的QT间期(QTcF或QTcB)≤480毫秒

6.1.具有在正常范围内的甲状腺功能实验室值。注意：如果甲状腺刺激激素(TSH)不在正常限度内，但如果T3(总的或游离的)和游离的T4在正常限度内，则受试者可能仍然是合格的。

7.育龄女性必须在筛查时进行高度敏感妊娠测试并呈阴性血清妊娠测试结果。

8.愿意在研究期间和之后使用符合参与临床研究的受试者的当地法规的避孕方法，直到最后一次投配研究药物之后5个月。

a.育龄女性必须同意使用符合当地法规的2种高度有效的避孕方法(当持续且正确地使用时，每年的失败率<1％)。

b.与育龄女性性行为活跃并且尚未接受输精管切除术的男性必须同意使用避孕措施。

c.在研究期间和研究之后，直到最后一次投配研究药物之后5个月，女性和男性必须同意分别不捐献精子或卵子(卵细胞、卵母细胞)。

9.愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款。

10.每个受试者(或其法定代理人)必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需程序并且愿意参与该研究。在开始不属于受试者疾病护理标准的任何与研究相关的测试或程序之前，应获得同意。

11.参加第2部分的受试者必须具有可用于相关研究的肿瘤组织。优选新鲜肿瘤活检。归档组织必须满足以下标准：已在黑暗中在2℃至8℃下保存的在切分4个月内的归档部分，或在收集5年内的归档肿瘤块。不具有满足上述归档组织标准的组织的受试者必须进行新鲜活检。

排除标准

任何满足以下标准中的任一者的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：

1.患有不受控制的间发性疾病，包括但不限于需要IV抗生素的持续或有效感染、症状性充血性心力衰竭(纽约心脏协会III-IV类)、不稳定心绞痛、心律失常、控制不良的高血压或糖尿病或有限符合研究要求的精神疾病/社会情况

2.先前已用抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-PD-L2抗体进行过治疗

3.在开始施用研究药物之前14天或4个半衰期(以较长者为准)内最长至28天的最大清除期，用任何局部或全身性抗肿瘤疗法、放射疗法(不包括有限的姑息性放射疗法)或研究性抗癌剂治疗。

4.根据修正2修改的标准

4.1.患有脑或柔脑膜转移(除非无症状)，已接受治疗，已稳定>4周，如由放射摄影成像所记录的，在脑部病变中没有成洞或出血迹象，并且不需要长时间(>2周)的全身性皮质类固醇治疗。不允许受试者接受酶诱导的抗癫痫药物。

5.在治疗分配时，除脱发、与先前抗癌治疗相关的周围神经病变和稳定贫血(即，未输血Hb≥8.5g/dL而在筛选的2周内不需要支持性输血)之外，AE尚未痊愈(即，≤1级或基线水平)

6.根据修正2修改的标准

6.1.患有活动性自身免疫疾病或有记录的需要全身性类固醇或免疫抑制剂的自身免疫疾病史。

注意：患有白癜风或消退的儿童期哮喘/特应症的受试者不适用这个规则。需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不被排除在本研究之外。采用激素替代治疗的甲状腺功能减退稳定的受试者将不被排除在本研究之外。具有在治疗病原体后消退的急性感染性疾病(例如，急性莱姆关节炎)的瞬时自身免疫表现病史的受试者将不被排除在本研究之外。

7.由于先前用免疫疗法治疗引起的3级或更高级毒性效应

8.对基于蛋白质疗法的已知变态反应、超敏反应或耐受不良，或者具有任何显著药物变态反应(诸如过敏症、肝细胞毒性或免疫介导的血小板减少症或贫血)的病史，或对JNJ-63723283赋形剂的已知变态反应、超敏反应或耐受不良(参见研究者手册)

9.在计划第一次投配研究药物之前2周内已服用免疫抑制剂量的全身性药物，诸如皮质类固醇(剂量>10mg/天泼尼松或等同物)

10.孕期或哺乳期女性，或计划在参加本研究期间或在最后一次投配研究药物之后5个月内怀孕的女性

11.计划在参加本研究期间或在最后一次投配研究药物之后5个月内生育后代的男性。

12.患有研究者认为参与本研究不符合受试者的最佳利益(例如，损害健康)或者可能阻止、限制或混淆方案指定的评估的任何病症

13.在给药之前4周内接受了大手术(例如，需要全身麻醉)，或者尚未从手术中完全恢复，或者计划在预期受试者参与研究期间或在最后一剂研究药物施用之后4周内进行手术。

注意：计划以局部麻醉的方式进行外科手术的受试者可参与

14.根据修正2修改的标准

14.1.在筛选时由乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎抗体(抗HCV)阳性确定的活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎疾病。如果呈阳性，则需要进一步测试定量水平以排除活动性感染。

15.具有人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性的病史，或在筛查时检测HIV阳性

16.根据修正2修改的标准

16.1.在第一次投配研究药物之前的28天内接种有活疫苗。

允许接种每年的灭活流行性感冒疫苗。

注意：研究者应确保在筛选时已满足所有研究纳入标准。

如果受试者的临床状态在筛选之后但在给予第一剂量的研究药物之前发生变化(包括任何可用的实验室结果或接收到附加的医疗记录)，使得他或她不再满足所有合格标准，则受试者应被排除在参与本研究之外。

允许的药物

在整个研究中，研究人员可开具伴随药物或治疗(包括营养支持、代谢紊乱的校正、最佳症状控制和疼痛管理)，这些伴随药物或治疗被认为是提供足够的支持护理所必需的。受试者可继续使用针对骨疾病的双膦酸酯或狄诺塞麦。同时使用针对非癌症相关病症的激素(例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法)是可接受的。研究人员认为提供足够的IRR预防和管理所必需的伴随药物(例如对乙酰氨基酚/醋氨酚或苯海拉明)是允许的。

此外，可在研究期间施用以下药物：

·根据制度性规范并如研究人员认为有必要的，如临床上指出的标准支持护理疗法(止吐药、止泻药、抗胆碱能剂、抗痉挛药、退热剂、抗组胺药、止痛药、抗生素和其他抗微生物剂、组胺受体[H2]拮抗剂或质子泵抑制剂，以及旨在治疗疾病症状或迹象的其他药物)。

·有记录的感染性并发症应当用口服或IV抗生素或如治疗研究人员根据标准制度实践认为针对给定感染性病症的合适的其他抗感染剂来治疗。

·用于管理治疗引发的血液毒性的生长因子支持，如根据美国国立综合癌症网络/欧洲癌症研究和治疗组织(NCCN/EORTC)指南所推荐的。

生物标记

基线水平的肿瘤组织

第1部分中的所有受试者都将要求并且第2部分中的所有受试者都将要求来自同意受试者的可用(归档或新鲜)肿瘤组织，用于由主办单位或主办单位的指定人通过IHC对PD-L1表达进行生物标记物分析。第2部分中的NSCLC受试者将需要预筛PD-L1测试，并且可由当地实验室或由主办单位指定的中心实验室进行预筛PD-L1测试。对于所有CRC受试者，也将需要由本地实验室或由主办单位指定的中心实验室进行预筛MSI或dMMR测试。当地测试结果将由主办单位的指定实验室集中确认。在当地实验室结果和中心实验室结果之间不一致的情况下，中心实验室结果将用于分析。最近肿瘤活检中的肿瘤组织应为在过去5年(优选)内收集的福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织块，或在参与研究之前不超过4个月内处理并且在黑暗中在2℃至8℃下保存的最少15个未染色的载玻片。将从CRC患者收集附加的5个载玻片，以支持MSI-H分析。如果部位不具有足够的材料，则第2部分中的受试者将需要新鲜的肿瘤活检。将从CRC患者收集全血，以支持肿瘤组织MSI和dMMR测试。该血液收集可能由于用于MSI/dMMR测试的测定平台的发展而停止。

研究药物的物理描述

药物产品1(DP1)：为本研究提供的JNJ-63723283DP1研究材料是8R玻璃小瓶中的无菌冷冻液体，该小瓶具有血清塞和带掀盖的铝密封件。JNJ-63723283临床研究材料的每个小瓶填充有3.3mL的10mg/mL JNJ-63723283溶液(包含10％过量，溶于10mM的组氨酸、8.0％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨醇酯20、20μg/ml的EDTA中，pH为6.5，例如30mg/小瓶的可递送量)。

药物产品2(DP2)：为本研究提供的JNJ-63723283DP2研究材料是8R玻璃小瓶中的无菌冻干制剂，该小瓶具有血清塞和带掀盖的铝密封件。JNJ-63723283临床研究材料的每个小瓶盛有90mg/小瓶，其在重构之后为30mg/mL的JNJ-63723283溶于10mM的组氨酸、8.0％(w/v)的蔗糖、0.04％的聚山梨醇酯20(w/v)、20μg/ml的EDTA中的溶液，pH为6.5。

DP3：JNJ-63723283也可作为无菌冻干制剂在具有血清塞和带掀盖的铝密封件的30mL玻璃小瓶中提供。JNJ-63723283临床研究材料的每个小瓶盛有240mg/小瓶，其在重构之后为30mg/mL的JNJ-63723283溶于10mM的组氨酸、8.0％(w/v)的蔗糖、0.04％的聚山梨醇酯20(w/v)、20μg/ml的EDTA中的溶液，pH为6.5。

实施例2：在患有晚期癌症的患者(NCT02908906)中JNJ-63723283的1/2期研究的期中结果

在2017年12月11日临床数据截止时，在研究的第1部分中，用80mg、240mg、460mg或800mg的研究药物每2周一次(Q2W)或用480mg的研究药物每4周一次(Q4W)治疗38名患者。第1部分的患者人口统计和基线疾病特征在表1中示出。12名(32％)患者仍接受治疗，26名(68％)患者已停止研究治疗(表2)。中位数治疗持续时间为51天(范围为1-297天)。

表1.

表2.

安全性

·剂量限制性毒性(DLT)

-240mg Q2W：患有NSCLC的患者中出现3级胸膜积液，在研究的第26天需要胸膜固定术，由于与研究药物施用的时间关系，因此研究人员认为这可能与研究药物相关。

-800mg Q2W：在接受单剂量研究药物之后14天，患有继发于重症肌无力的胸腺瘤的患者中出现5级呼吸困难。

·最常见的AE是贫血、疲劳和呕吐(各26％；表3)；最常见的3-4级AE是胸膜积液、低钠血、贫血和高血压(各8％)。

·所观察到的严重AE包括胸膜积液(10％)和呼吸困难(8％)。

-在37％的患者中报告了免疫相关AE(irAE)；最常见的irAE为皮疹、甲状腺功能减退和呼吸困难(各5％)。

-由于可能/很有可能(possible/probable)的3级治疗相关肺炎、肌病和丙氨酸转氨酶增加，3名患者停止治疗。

表3.

初步疗效

240mg Q2W剂量的4名患者(NSCLC、胃癌、胸腺瘤和微卫星不稳定结肠癌)和480mgQ4W剂量的1名患者(胃癌)实现部分缓解(PR)。患有胸腺瘤的患者在停止研究之后2个月由于免疫介导的肝炎而具有延迟的应答。18名(55％)可评价应答的患者实现基于RECISTv1.1的稳定疾病(SD)或更好的状态(表4示出了研究人员评估的最佳总体应答)。

表4.

药代动力学和受体占用率

在给药的受试者中JNJ-63723283的血清浓度与线性和剂量比例PK一致。表5示出了在第一次给药之后给药80mg、240mg和480mg的JNJ-63723283的患者中JNJ-63723283的初步PK参数。图1示出了JNJ-63723283的平均血清浓度-时间曲线。在第一次给药之后证明了PD-1受体在循环CD3⁺T细胞上的饱和，并且在整个给药间隔内在所有剂量水平(在80mg至480mg范围内)和所有频率(在Q2W至Q4W范围内)下保持饱和。循环CD3⁺T细胞上PD-1受体的饱和百分比(％)示于图2中。循环CD3⁺T细胞上PD-1受体的饱和百分比(％)示于图3中。

表5.

经治疗患者中的T细胞功能

来自经治疗患者的PBMC在体外SEB刺激测定中在测试的所有剂量和时间点显示接近最大的T细胞活化。图4示出了在接受240mg Q2W或480mg Q4Q抗体的患者中，在剂量1之前和在剂量1之后2小时(D1-Pre，D1-2hr)、在剂量1之后随访(D1-FU)、在剂量2之前(D2-Pre)、在剂量3之前(D3-Pre)以及在治疗结束(EOT)时响应于SEB的T细胞活化。

方法：通过评价治疗前和治疗后的体外SEB(葡萄球菌肠毒素B)刺激的全血样品中的IL-2表达(作为T细胞活化的量度)来表征JNJ-63723283药效动力学调节。简而言之，将血液样品用RPMI 1640培养基按1:10稀释，然后与100ng/ml SEB加上10μg/ml的JNJ-63723283或同种型对照一起温育4天，分别代表IL-2表达的最大水平和内源水平。然后计算同种型与JNJ-63723283体外治疗的血液样品之间的IL-2表达水平的比率，以评估PD调节的程度，其中比率1表示最大T细胞活化。

结论

·JNJ-63723283显示与其他抗-PD-1抗体相当的安全性特性。

·在2期中评价240mg Q2W的RP2D；RP2D可以480mg Q4W的另选方案施用，以实现在各种临床环境中的灵活性。

·在先前接受晚期癌症治疗的患者中观察到初步抗肿瘤活性，其中5名患者(15％)实现PR，并且13名患者(39％)实现SD。

·JNJ-63723283在所评价的剂量范围内表现出线性和剂量比例PK。

·JNJ-63723283在体外SEB刺激测定中在所有剂量水平和测试的所有给药频率下表现出饱和的PD-1RO和增强的T细胞活性。

·可研究附加的剂量水平和给药频率。

·试验正在进行以进一步表征JNJ-63723283的安全性、PK和临床活性。

实施例3：在患有晚期癌症的患者(NCT02908906)中JNJ-63723283的1/2期研究的期中结果

在2018年12月4日临床数据截止时，在研究的第1/2部分中，用80mg、240mg、460mg或800mg的研究药物DP1每2周一次(Q2W)或用480mg的研究药物DP1或DP2每4周一次(Q4W)治疗198名患者。第1部分和第2部分受试者的患者人口统计和基线疾病特征在表6中示出。

表6.

表7示出了第2部分中黑素瘤患者的突变状态、先前疗法的数量和类型。表8示出了第2部分中NSCLC患者的PD-L1状态、先前疗法的数量和类型。表9示出了CRC中的MSI(微卫星不稳定性)状态(中心测试结果)。

表7.

表8.

表9.

安全性

·所报告的最常见TE-AE(治疗引发的不良事件)为无力(22.2％)、疲劳(19.2％)、腹泻(18.2％)、呼吸困难(18.2％)、发热(17.7％)、食欲降低(16.7％)、贫血(16.7％)、恶心(15.7％)、背痛(14.1％)、ALT增加(12.6％)、咳嗽(12.1％)、呕吐(11.6％)、AST增加(11.6％)、腹痛(10.1％)、便秘(10.1％)。

·所报告的最常见的3-4级TE-AE是贫血(6.6％)、呼吸困难(5.1％)、胸膜积液(2.5％)、发热(5.1％)、低钠血(3.0％)、高淀粉酶血症(2.5％)、腹痛(2.5％)、肠梗阻(2.5％)、疲劳(2.5％)、总体身体健康状况恶化(2.5％)、ALT增加(3.0％)、AST增加(3.0％)、GGT增加(3.0％)和高血压(3.0％)。

·在几乎50％的受试者中观察到严重的TEAE。最常见的TE SAE为呼吸困难(5.1％)、胸膜积液(3.5％)、肠梗阻(3.5％)、总体身体健康状况恶化(3.0％)和发热(3.0％)。

·在35.9％的患者中报告了免疫相关AE(irAE)。

·在所有受试者的14.1％中并且在接受240mg Q2W剂量的受试者的13.6％中报告了输注相关反应(IRR)。除2个IRR外，所有IRR均为1/2级CTCAE。由于3级高血压事件的IRR，仅1名受试者未完成输注。

表10示出了在第1/2部分中报告的不良事件的汇总。表11示出了在>10％受试者中出现的不良事件。

表10.

表11.

在第2部分受试者中观察到的初步疗效。

在240mg Q2W剂量下的140名患者(NSCLC、黑素瘤和MSI-H/dMMR CRC)可基于2018年12月4日数据集评价应答评价。4名(2.9％)患者实现完全缓解(CR)，并且23名(16.4％)患者实现部分缓解(PR)。73名(52.1％)可评价响应的患者基于RECIST v1.1实现稳定疾病(SD)或更好的状态。通过组织学亚型观察到以下ORR：PDL1+≥50％NSCLC患者中为37.5％，非葡萄膜黑素瘤患者中为32.6％，并且MSI-H/dMMR CRC患者中为12.5％。在患有经中心实验室确认的MSI-H CRC的患者中，ORR增加至16.7％。(表12示出了研究人员评估的最佳总体应答和相关联的80％置信区间。)

表12.

结论

·在免疫敏感性晚期癌症患者中JNJ-63723283显示与其他抗-PD-1抗体相当的安全性特性。

·JNJ-63723283在所评价的剂量范围内表现出线性和剂量比例PK。

·可研究附加的剂量水平、施用途径(皮下注射)和给药频率。

·患有晚期癌症的患者实现总体19％的ORR；通过组织学亚型，观察到的ORR为：PDL1+NSCLC患者中为37.5％，非葡萄膜黑素瘤患者中为32.6％，并且MSI-H/dMMR患者中为13％。

·对经中心实验室确认的MSI-H CRC组群正在进行追踪观察

·试验正在进行以进一步表征JNJ-63723283在240mg Q2W的RP2D下的安全性、PK和临床活性。

Claims

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向诊断患有所述癌症的受试者施用剂量介于约240mg和约480mg之间的拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段，所述拮抗性抗-PD1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ IDNO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ IDNO:6的LCDR3。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次或每六周施用一次。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段

b)以约240mg的剂量每两周施用一次；

c)以约240mg的剂量每三周施用一次；

d)以约240mg的剂量每四周施用一次；

e)以约240mg的剂量每五周施用一次；

f)以约240mg的剂量每六周施用一次；

h)以约480mg的剂量每两周施用一次；

i)以约480mg的剂量每三周施用一次；

j)以约480mg的剂量每四周施用一次；

k)以约480mg的剂量每五周施用一次；或者

l)以约480mg的剂量每六周施用一次。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述实体瘤为晚期实体瘤。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者未接受过PD-1轴治疗。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者已接受用来治疗所述癌症的一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂为抗-CTLA4抗体、伊匹单抗、BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者对用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂、或它们的任何组合具有抗性、具有难治性或具有抗性和难治性。

11.根据权利要求10所述的方法，其中用来治疗所述癌症的所述一种、两种、三种或更多种先前的治疗剂为抗-CTLA4抗体、伊匹单抗、BRAF/MEK抑制剂、化学疗法或干扰素α、或它们的任何组合。

12.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症为PD-L1阳性的。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为高PD-L1的。

14.根据权利要求6所述的方法，其中PD-L1在所述癌症中的表达是未确定的。

15.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症表达突变型BRAF。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述突变型BRAF包括V600E突变。

17.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症表达野生型BRAF。

18.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段

19.根据权利要求18所述的方法，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

20.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注施用。

21.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段通过皮下注射施用。

22.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述癌症的一组受试者中实现至少约15％的总体应答率(ORR)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在约1个半月或更长的中位数治疗持续时间之后实现至少约15％的所述ORR。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述癌症的所述一组受试者中实现至少约19％的ORR。

25.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症为所述非小细胞肺癌(NSCLC)。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的一组受试者中实现至少约30％的ORR，或者在PD-L1在所述癌症中的表达是未确定的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法在诊断患有高PD-L1的NSCLC的所述一组受试者中实现至少约35％的ORR。

28.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症为所述黑素瘤。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述黑素瘤的一组受试者中实现至少约25％的ORR。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述黑素瘤为非葡萄膜黑素瘤。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法在诊断患有所述非葡萄膜黑素瘤的一组受试者中实现至少约30％的ORR。

32.根据权利要求6所述的方法，其中所述CRC为高微卫星不稳定性(MSI-H)CRC或错配修复缺陷(dMMR)CRC、或它们的组合。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述CRC为II期CRC或III期CRC。

34.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述拮抗性抗-PD-1抗体包含SEQ ID NO:9的重链和SEQ ID NO:10的轻链。

37.一种药物组合物，所述药物组合物包含

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

39.一种药物产品，所述药物产品包含

40.根据权利要求39所述的药物产品，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

41.一种用于治疗癌症的药物产品，所述药物产品包含

42.根据权利要求41所述的药物产品，其中d)、e)和/或f)的所述冻干制剂在重构之后包含约30mg/ml的cetrelimab、约10mM的组氨酸、约8.0％(w/v)的蔗糖、约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和约20μg/ml的EDTA，pH为6.5。

43.根据权利要求41所述的药物产品，其中所述癌症为肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌、胃肠癌、胃癌、胃食管结合部癌、食管癌、肝癌、结肠直肠癌(CRC)、结肠癌、胆囊癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、腹膜癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝癌、Merkel细胞癌、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、尿道上皮癌、唾液腺癌、间皮瘤、肛门癌、前列腺癌、基底细胞癌和晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、或它们的任何组合。

44.根据权利要求43所述的药物产品，其中

a)所述NSCLC为高PD-L1的NSCLC；

b)所述CRC为MSI-H CRC或dMMR CRC；或者

c)所述黑素瘤为非葡萄膜黑素瘤；或它们的任何组合。

45.根据权利要求41所述的药物产品，其中所述药物产品

a)以约240mg的剂量两周施用一次；

b)以约480mg的剂量四周施用一次；或者

c)初始剂量为约240mg，接着在所述初始剂量之后六周施用约480mg的第二剂量，并且然后以约480mg的剂量四周施用一次；或者

d)初始剂量为约240mg，接着在所述初始剂量之后六周施用约480mg的第二剂量，并且然后以约240mg的剂量两周施用一次。

46.根据权利要求41所述的药物产品，其中所述药物产品通过静脉内施用或通过皮下施用或它们的组合来施用。