CN111613327A - 利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用。本发明所保护的一个技术方案是包括识别性别和检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统在制备筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用。本发明的实施例中通过对所构建诊断模型进行验证发现，该诊断模型的ROC曲线下面积为0.995，灵敏度为0.956，特异度为0.981，说明诊断模型的诊断结果具有较高的准确度和灵敏度。本发明所开发的系统所需指标简单易得，灵敏度高，能无创、高效、准确的区分多发性骨髓瘤患者与健康人群，适宜推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学领域中的一种利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞性恶性肿瘤，它是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，其特征是骨髓中浆细胞的克隆增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，伴有广泛的骨溶解或骨质疏松、贫血、感染、肾功能损害等临床表现。由于MM发病隐匿，临床症状多样，可能导致误诊、漏诊，很多患者往往是在疾病的晚期才被诊断出来，这可能会使患者错过最佳的治疗机会。尽管近年来MM的治疗取得了一些进展，但其预后较差，其遗传和分子机制尚不清楚。
标准筛查工作包括骨髓活检、血清和尿液蛋白电泳、免疫固定电泳、血清或尿液中免疫球蛋白的定量、常规实验室检测和骨影像学检查。由于目前对MM诊断的实验室检测普遍具有检测时间较长，费用较高，且某些项目检测具有侵入性。因此，迫切的需要开发一种非侵入性、经济、简便、高特异性和敏感性的多发性骨髓瘤评估或筛查方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何筛查多发性骨髓瘤患者或如何改良多发性骨髓瘤的诊断技术。
为了解决上述技术问题，本发明首先提供了M1或M2在制备筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用；所述M2为M21或M22，所述M21包括识别性别和检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M22包括识别性别和检测白蛋白含量的系统；所述M1为M11或M12，所述M11包括检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M12包括检测白蛋白含量的系统。
上述应用中，所述M11包括白蛋白和血红蛋白，所述M12包括白蛋白，所述M21包括白蛋白和血红蛋白，所述M22包括白蛋白。所述白蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光谱、色谱或/和质谱检测白蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测白蛋白含量方法中的标准品)。所述血红蛋白可作为定量检测的标准品(如作为光谱、色谱或/和质谱检测血红蛋白含量方法中的标准品或作为酶联免疫反应检测血红蛋白含量方法中的标准品)。
上述应用中，所述M21可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物质，如阴离子染料或抗白蛋白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)和血红蛋白的特异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性剂或抗血红蛋白的抗体与血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)；所述M11可包括白蛋白的特异性结合物(能与白蛋白特异结合的物质，如阴离子染料或抗白蛋白的抗体或与白蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)和血红蛋白的特异性结合物(能与血红蛋白特异结合的物质，如阴离子表面活性剂或抗血红蛋白的抗体与血红蛋白特异结合的适配体(Aptamer)或其它特异结合分子)。
上述应用中，所述阴离子染料具体可为溴甲酚绿(BCG)，所述阴离子表面活性剂具体可为硫酸月桂脂钠(SLS)。
上述应用中，所述M21可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统；所述M11可包括检测白蛋白含量的系统和检测血红蛋白含量的系统。所述检测白蛋白含量的系统可为检测ALB含量所需的试剂和/或仪器；所述检测血红蛋白含量的系统可为检测HB含量所需的试剂和/或仪器。
上述应用中，所述检测白蛋白的试剂和/或仪器具体可为白蛋白测定试剂盒(溴甲酚绿法)和/或SIEMENS ADVIA 2400仪器；所述检测血红蛋白的试剂和/或仪器具体可为血细胞分析用溶血剂试剂盒所需的试剂和/或SYSMEX XE-2100仪器。
上述应用中，所述M21还包括数据处理装置，所述数据处理装置用于根据待测对象的性别、白蛋白含量和血红蛋白含量确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者。
上述数据处理装置根据式I给出MM index值，并根据所述MM index确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者，所述式I为
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index为多发性骨髓瘤诊断指数。上述应用中，所述M21还包括可读性载体，所述可读性载体记载式I或给出所述式I，所述式I为
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index为多发性骨髓瘤诊断指数。
当所述可读性载体记载式I时，所述可读性载体为产品说明书；当所述可读性载体给出式I时，所述可读性载体为计算机可读载体。
上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测样本为全血和/或血清。所述检测样本可来自黄种人。所述全血和/或血清可来自外周静脉血。
上述应用中，所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测对象包括全血中血红蛋白含量和/或血清中白蛋白含量。
上文中，所述系统可为产品和/或试剂盒。
为解决上述技术问题，本发明还提供了下述P1-P9任意一种应用：
P1、白蛋白和血红蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P2、白蛋白在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P3、白蛋白、血红蛋白和上文中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P4、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P5、白蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P6、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物和上文中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P7、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P8、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物、血红蛋白的特异性结合物和上文中所述的可读性载体在制备上文中所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P9、性别、血红蛋白含量和白蛋白含量作为多发性骨髓瘤标志物在筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者中的应用。
在实际应用中，当MM index≤28时，提示受试者患有多发性骨髓瘤，当MM index>28，提示受试者患有多发性骨髓瘤的诊断不成立。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明首先采用回归系数确定回归方程的方法建立多发性骨髓瘤诊断模型，首先采用全自动生化分析仪和血细胞分析仪对各血液样品进行临床常规实验室指标检测分析，通过对多发性骨髓瘤患者与健康对照者一般临床资料和常规实验室指标的差异性进行比较，结合非参数检验和二元Logistic逐步回归分析法最终确定性别、白蛋白和血红蛋白为多发性骨髓瘤的3种显著性影响因素，并基于这3种显著性影响因素建立多发性骨髓瘤诊断模型：
本发明只需获得待检测者的性别和对白蛋白和血红蛋白进行检测分析即可检出多发性骨髓瘤，提高了多发性骨髓瘤诊断的准确性和特异性，避免了对患者的侵袭性操作伤害，有利于多发性骨髓瘤的及时诊出。
2、本发明多发性骨髓瘤诊断模型中MM index的截断值为28时，该诊断模型具有最佳的诊断效能，能够高效、准确的区分出多发性骨髓瘤患者与健康人群。
3、本发明以临床样本作为研究对象，通过经典的统计方法构建多发性骨髓瘤诊断模型，并结合实际临床病例对该诊断模型的诊断效能进行了验证。由此得到的基于性别和血液中白蛋白、血红蛋白三种影响因素建立的诊断模型贴近临床实际，具有较好的应用价值和前景。
4、本发明首次发现性别和血清中白蛋白、全血中血红蛋白水平变化与多发性骨髓瘤发病密切相关，并在该发现基础上构建多发性骨髓瘤诊断模型，该模型应用过程中只需要采集患者外周血样进行分析检测即可完成诊断，检查结果不依赖主观判断，客观可靠，避免了检查者主观经验造成的漏诊和误诊。因此，本发明的多发性骨髓瘤诊断模型应用时取材简单易得，且灵敏度高，能够无创、高效、准确的区分多发性骨髓瘤患者与健康人群，适宜推广使用。
附图说明
图1为血液中标志物白蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)和作为诊断模型效能评价指标的MM index的两组人群水平比较，其中，MM代表多发性骨髓瘤患者人群，Non-MM代表健康人群。
图2为多发性骨髓瘤诊断模型的受试者工作特征曲线图。
图3为多发性骨髓瘤诊断模型的验证人群的受试者工作特征曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线反映了灵敏度与特异度间的平衡，ROC曲线下面积(AUC)是重要的试验准确度指标，ROC曲线下面积越大，试验的诊断价值越大。
灵敏度(真阳性率)：实际有病而按试验标准被正确判断为有病的百分率，灵敏度越大越好，理想灵敏度为100％。
特异性(真阴性率)：实际无病而按试验标准被正确判断为无病的百分率，特异性越大越好，理想特异性为100％。
下述实施例的研究对象是选取2016-2018年在北京朝阳医院首次诊断为多发性骨髓瘤的住院患者和同期体检中心的表观健康体检人群，纳入人群要求实验室常规检测指标结果(生化系列和血常规)在参考区间范围内。纳入研究人群561人，其中MM初诊患者273人，男性144人,年龄中位数及四分位数间距为61(53，67)；健康体检对照人群288人，男性170人，年龄中位数及四分位数间距为58(52，65)。将总人群分为建模组和验证组数据集，其中，建模组344人(MM组160人，健康对照组184人)，验证组217人(MM组113人，健康对照组104人)。
实施例1多发性骨髓瘤诊断模型的建立方法包括以下步骤：
1、两组人群血液样本的收集
收集病例组多发性骨髓瘤初诊患者和健康对照者两组人群的全血和血清。多发性骨髓瘤初诊患者入组标准为根据DS分期临床诊断为初诊的多发性骨髓瘤住院患者；患者排除标准有(1)患者经过化疗等治疗，(2)临床数据不完整，(3)门诊患者。
健康人的诊断标准：来自体检中心进行健康体检的表观健康人群，常规实验室检测指标结果(生化系列和血常规)在参考区间范围内。
2、两组人群血样液本的分析
采用全自动血细胞分析仪和生化分析仪即时检测上述两组人群的血液常规和生化7种常规指标，包括白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酐(CR)、血钙(CA)、血红蛋白(Hb)和血小板计数(PLT)。
其中，使用SIEMENS ADVIA 2400仪器和溴甲酚绿比色法试剂盒(均为德国西门子公司生产：Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)进行测定验证群体受试者的血清中白蛋白ALB的含量，数据结果见表5。其中试剂盒的主要成分为溴甲酚绿(浓度为0.2mmol/L)和叠氮钠(浓度为0.02％)，具体原理为溴甲酚绿(BCG)溶液染色结合法：血清中白蛋白ALB与结合染料溴甲酚绿溶液(BCG)可以定量结合，形成在596/694nm波长下以终点反应进行检测的白蛋白-BCG复合物。然后根据标准曲线计算白蛋白浓度。该标准曲线是以人白蛋白为标准品制作的曲线。
使用SYSMEX XE-2100仪器和血细胞分析用溶血剂试剂盒(均为日本SYSMEX公司生产)进行硫酸月桂脂钠(SLS)血红蛋白检测法测定验证群体受试者的全血中血红蛋白(Hb)的含量，数据结果见表5。其中试剂盒的主要成分为硫酸月桂脂钠(SLS)(1.7g/L)，具体原理为：硫酸月桂脂钠-血红蛋白(SLS-Hb)测定法：SLS为阴离子表面活性剂，主要功能是溶解红细胞膜，释放出血红蛋白，随后可以和Hb形成稳定的SLS-Hb复合物用作比色分析，该复合物吸收峰在535nm。然后根据标准曲线计算血红蛋白浓度。该标准曲线是以人血红蛋白为标准品制作的曲线。
病例组多发性骨髓瘤患者(MM)和健康对照组的一般信息和实验室常规指标如下表1所示：
表1多发性骨髓瘤患者组与健康对照组临床特征及血液参数的差异
注：年龄、白蛋白、球蛋白、乳酸脱氢酶、钙离子、血红蛋白和血小板行，括号内的数值为四分位数间距，即25％和75％，括号外的数值为中位数。
病例组和健康对照组血清中白蛋白含量、球蛋白含量、乳酸脱氢酶含量、钙离子含量和全血中血红蛋白含量和血小板含量如表1所示。从表1可以看出，7种常规临床检验指标球蛋白和肌酐在MM病例组血清中的含量水平明显高于健康对照组，而白蛋白、乳酸脱氢酶、钙离子、血红蛋白和血小板在MM病例组血清中的含量水平中明显低于健康对照者。遴选出几种血清标志物并建立诊断模型。
3、两组人群病例资料的采集
记录健康对照人群和MM病例组人群的年龄、性别等一般人口学资料，其中，MM病例组还需采集并确定是否为初次诊断人群，用于建立诊断模型。
4、数据处理及统计分析遴选血清标志物
将2中实验室常规检测指标数据采用SPSS19.0和GraphPad Prism6.0进行统计分析。对符合正态分布的数据用均值±标准差描述，对不符合正态分布的数据用四分位数描述；比较两组数据差异采用Mann-Whitney U非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
对2中的人口学参数及实验室指标使用二元Logistic回归分析多发性骨髓瘤的危险因素，P<0.05认为具有该危险因素具有统计学意义，得到性别(gender中1代表男性，2代表女性)为独立危险因素、白蛋白(ALB)和血红蛋白(HB)为独立保护因素，如表2所示。
表2多发性骨髓瘤相关危险因素的多元logistic回归分析
5、诊断模型的建立
采用Logistic逐步回归分析得到的回归系数建立基于多发性骨髓瘤独立危险因素的诊断模型；根据上一步骤得到的三个影响因素和相应的回归系数建立的诊断模型，得到如下模型：
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为血清中血红蛋白含量，单位为g/L。
其中MM index为多发性骨髓瘤诊断指数，代表基于该独立影响因素组合的多发性骨髓瘤诊断效能，描述两组人群的MM index水平(四分位数)。
6、诊断模型的效能分析
通过受试者工作特征曲线对所述多发性骨髓瘤诊断模型进行诊断效能分析，步骤为将2所得数据导入SPSS19.0软件，选择菜单栏中的“Analyze”选项中的“ROC curve”项绘制得到ROC曲线。
式1的诊断模型的界值为28，当MM index≤28时，提示受试者患有多发性骨髓瘤，当MM index>28，提示受试者患有多发性骨髓瘤的诊断不成立。
如图2所示多发性骨髓瘤诊断模型的受试者工作特征曲线图，式1的诊断模型的受试者工作特征曲线下面积为0.982，灵敏度为0.956，特异度为0.967，表明该诊断模型在界值为28时诊断效能最高。
血液中标志物白蛋白、血红蛋白和作为诊断模型效能评价指标的MM index的两组人群水平比较如图1所示，疾病组和对照组的MM index分别为22(20-25)和30(29-31)，且两组间有显著差异；且疾病组白蛋白和血红蛋白的水平显著低于对照组，表明这3个指标均可有作为区别多发性骨髓瘤和健康人群的标志物潜力。
表3为使用ROC曲线评估3个MM的影响因素的诊断效能的各项参数。白蛋白、血红蛋白和MM index的曲线下面积分别为0.944(0.918,0.971)、0.960(0.939,0.982)和0.982(0.968,0.997)。其中，当诊断界值设为28时，MM index表现出最佳的诊断效能(特异性和灵敏度分别为96.7％和95.6％)，效果优于白蛋白和血红蛋白单独的诊断效能。因此，MMindex被选为MM的诊断模型。
表3建模模型中多发性骨髓瘤患者和健康对照组的ROC曲线参数
注：表中，白蛋白表示白蛋白单独作为多发性骨髓瘤诊断标志物的效果，血红蛋白表示血红蛋白单独作为多发性骨髓瘤诊断标志物的效果，MM index表示式1的诊断效果。
实施例2验证多发性骨髓瘤诊断模型。
研究对象
研究对象是首都医科大学附属北京朝阳医院检验科从该院LIS和病例系统于2018年1月至2018年12月获得的验证集数据，由217人组成；年龄34-83岁，平均(61±10)岁。该受试者群体中有113人为多发性骨髓瘤初诊患者，104人为健康人(表4)。
多发性骨髓瘤初诊患者(MM)和健康对照的诊断标准同实施例1。
1、验证集病例资料和模型中检验指标数据的采集
从检验科LIS系统记录受试者(217人)的年龄、性别；从病例系统记录诊断信息。结果如表4和表5所示。
其中，使用SIEMENS ADVIA 2400仪器和溴甲酚绿比色法试剂盒(均为德国西门子公司生产：Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)进行测定验证群体受试者的血清中白蛋白ALB的含量，数据结果见表5。其中试剂盒的主要成分为溴甲酚绿(浓度为0.2mmol/L)和叠氮钠(浓度为0.02％)，具体原理为溴甲酚绿溶液(BCG)染色结合法：血清中白蛋白ALB与结合染料溴甲酚绿溶液(BCG)可以定量结合，形成在596/694nm波长下以终点反应进行检测的白蛋白-BCG复合物。然后根据标准曲线计算白蛋白浓度。该标准曲线是以人白蛋白为标准品制作的曲线。
使用SYSMEX XE-2100仪器和血细胞分析用溶血剂试剂盒(均为日本SYSMEX公司生产)进行硫酸月桂脂钠(SLS)血红蛋白检测法测定验证群体受试者的全血中血红蛋白(Hb)的含量，数据结果见表5。其中试剂盒的主要成分为硫酸月桂脂钠(SLS)(1.7g/L)，具体原理为：硫酸月桂脂钠-血红蛋白(SLS-Hb)测定法：SLS为阴离子表面活性剂，主要功能是溶解红细胞膜，释放出血红蛋白，随后可以和Hb形成稳定的SLS-Hb复合物用作比色分析，该复合物吸收峰在535nm。然后根据标准曲线计算血红蛋白浓度。该标准曲线是以人血红蛋白为标准品制作的曲线。
2、使用多发性骨髓瘤诊断模型得到诊断结果
将1中所获得的受试者的性别(gender)、白蛋白(ALB)和血红蛋白(Hb)的含量结果带入实施例1所得到的由性别、白蛋白和血红蛋白三种独立影响因素组成的多发性骨髓瘤诊断模型：
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L。
计算MM index值。所有受试者MM index值的计算结果如表5所示。当MM index≤28时，提示受试者患有多发性骨髓瘤，当MM index>28，提示受试者患有多发性骨髓瘤的诊断不成立。
表4标志物验证集中多发性骨髓瘤患者和健康对照者的一般临床信息和血液参数特征
注：年龄、白蛋白、球蛋白、乳酸脱氢酶、钙离子、血红蛋白和血小板行，括号内的数值为上下限数值，括号外的数值为平均值。
3.诊断模型结果的验证
217名验证组受试者的临床确诊结果如表5所示。同时将217名受试者的临床确诊结果和gender、ALB和HB数据结果，使用SPSS19.0软件绘制受试者工作特征曲线，以对本实施例诊断模型的诊断结果和诊断界值28进行验证。以对本实施例诊断模型的诊断结果和诊断界值28进行验证。结果如图3所示，该模型的受试者工作特征曲线下面积为0.995,灵敏度为0.956，特异度为0.981，说明本发明的诊断模型对多发性骨髓瘤与健康对照的区分诊断具有较高的准确度和灵敏度。
表5诊断模型结果的验证
注：临床诊断和模型诊断结果中：“0”代表不符合MM诊断，“1”代表符合MM诊断；性别取值：“1”代表男性，“2”代表女性。
Claims (10)
1.M1或M2在制备筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用；所述M2为M21或M22，所述M21包括识别性别和检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M22包括识别性别和检测白蛋白含量的系统；所述M1为M11或M12，所述M11包括检测白蛋白含量和血红蛋白含量的系统，所述M12包括检测白蛋白含量的系统。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述M11包括白蛋白和血红蛋白，所述M12包括白蛋白，所述M21包括白蛋白和血红蛋白，所述M22包括白蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述M21包括白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物；所述M11包括白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于：所述M21还包括数据处理装置，所述数据处理装置用于根据待测对象的性别、白蛋白含量和血红蛋白含量确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述数据处理装置根据式I给出MM index并根据所述MM index确定所述待测对象是否为多发性骨髓瘤患者，所述式I为
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index为多发性骨髓瘤诊断指数。
6.根据权利要求1-5中任一所述的应用，其特征在于：所述M21还包括可读性载体，所述可读性载体记载式I或给出所述式I，
所述式I为
式1中，gender为性别取值，性别为男时，gender取值为1；性别为女时，gender取值为2；ALB为血清中白蛋白含量，单位为g/L；HB为全血中血红蛋白含量，单位为g/L，MM index为多发性骨髓瘤诊断指数。
7.根据权利要求1-6中任一所述的应用，其特征在于：所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测样本为全血和/或血清。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品的检测对象包括全血中血红蛋白含量和血清中白蛋白含量。
9.下述任一种应用：
P1、白蛋白和血红蛋白在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P2、白蛋白在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P3、白蛋白、血红蛋白和权利要求6中所述的可读性载体在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P4、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P5、白蛋白的特异性结合物在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P6、白蛋白的特异性结合物和血红蛋白的特异性结合物和权利要求6中所述的可读性载体在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P7、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物和、血红蛋白的特异性结合物在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P8、白蛋白、血红蛋白、白蛋白的特异性结合物、血红蛋白的特异性结合物和权利要求6中所述的可读性载体在制备权利要求1-6任一所述应用中的所述筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者产品中的应用，
P9、性别、血红蛋白含量和白蛋白含量作为多发性骨髓瘤标志物在筛查或辅助筛查多发性骨髓瘤患者中的应用。
10.权利要求1-8中任一所述的M2或M1。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108025013A (zh) * | 2015-08-12 | 2018-05-11 | 博尔托拉制药公司 | 用于治疗骨髓瘤的赛度替尼 |
| CN110232974A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-09-13 | 福建医科大学附属第一医院 | 一种新型多发性骨髓瘤综合风险评分方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108025013A (zh) * | 2015-08-12 | 2018-05-11 | 博尔托拉制药公司 | 用于治疗骨髓瘤的赛度替尼 |
| EP3948286A1 (en) * | 2019-03-28 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer prognosis |
| CN110232974A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-09-13 | 福建医科大学附属第一医院 | 一种新型多发性骨髓瘤综合风险评分方法 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| CUI R, ET AL: "Establishment of Multiple Myeloma Diagnostic Model Based on Logistic Regression in Clinical Laboratory" * |
| TAO ZF, ET AL: "Prognostic factors and staging systems of multiple myeloma" * |
| 万唐;章敏;龚金莲;王小刚;黄广萍;: "血清蛋白电泳对多发性骨髓瘤诊断的临床应用" * |
| 林晓燕;邵根阵;姚弘;金宏伟;: "Hb和血清白/球比值、hsCRP在多发性骨髓瘤的临床意义" * |
| 苏倩倩;周志刚;童来根;黄文娟;陈思思;吴文忠;: "血清游离轻链κ/λ比率对多发性骨髓瘤的诊断价值" * |
| 辛小海;: "46例多发性骨髓瘤患者临床特点分析" * |
| 邵雯,周晓霜: "合并肾功能损害的多发性骨髓瘤患者临床特征分析" * |
| 陈洁,等: "轻链型多发性骨髓瘤的N-糖谱特征及临床意义" * |
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