CN111593120B - 一种引发溶血性输血反应的ab血型变异型的snp位点 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种用于检测ABO血型系统AB型变异型引发的急性溶血性输血反应的SNP位点，为新的AB型变异型基因编码区域由起始密码子起第538位碱基。本发明提供了AB型变异型基因的新的用途，从而提供了一种有效的对能够引发的急性血管内溶血性输血反应的快速基因诊断、基因筛查及遗传咨询的途径，应用效果表明本发明所提供的基因的新突变位点及检测引物可以有效的用于临床患者外周血进行新的A型变异型基因突变位点的快速检测。
Description
技术领域
本发明属于基因诊断制品技术领域，具体涉及一种可引发急性或迟发性溶血性输血反应ABO血型系统AB型变异型的SNP位点，并建立快速检测方法。
发明背景
ABO血型是人类血型系统中最复杂、最具有多态性的血型系统之一，大多数人有着正常的表型，但也有部分人抗原表达减弱，这往往与ABO基因的点突变、插入、缺失和重组等有关，例如AB血型变异型会导致红细胞上B抗原表达比正常B型弱，血浆中存在抗-B抗体，一旦输入正常AB型血液，极易发生溶血性输血反应。
溶血性输血反应分为急性和迟发性两类，急性溶血性输血反应是给已存在抗体的患者输注红细胞发生反应而产生的，通常在输血中或输血后数小时内发生，具有致死性危险。大多数致命病例都与天然存在的针对ABO不相容输血的抗体反应有关。据估计致命的ABO不相容输血危险超过输血感染人类免疫缺陷病毒以及乙肝和丙肝病毒感染的综合风险，因此必须对AB血型变异型的高危人群进行预防性检测就非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种ABO血型系统AB型变异型血型基因引发的急性溶血性输血反应的SNP位点，从而弥补现有技术的不足。
申请人对一个AB型变异型血型基因的患者进行了测序，找到了该患者AB型变异型基因存在遗传上的致病突变，该突变造成了B抗原数量和质量的改变，并且通过免疫刺激产生抗-B抗体，携带有该突变的个体一旦发生错误血型的输注(输注AB型血)，很有可能发生致命的危害。
本发明首先提供一种ABO血型系统AB型变异型血型基因的突变位点，该突变位点能引发急性溶血性输血反应，该突变位点为ABO血型基因编码区域c.538C>T的突变；
本发明还提供用于检测上述突变位点的制剂；
所述的制剂，为PCR扩增及测序引物或单倍型扩增及测序引物；
其中用于检测上述新突变位点的直接扩增及测序引物信息如下：
ABOnt538-F:5'-CACCGTGTCCACTACTATGTCTTCA-3'SEQ ID NO:1
ABOnt538-R:5'-GGGGATGTAGGCCTGGGA-3'SEQ ID NO:2
用于检测上述新突变位点单倍型扩增及测序引物信息如下：
ABO-E6mo：5'-CGGGATCCATGTGGGTGGCACCCTGCCA-3'SEQ ID NO:3
ABO-E7mo：5'-GGGCCTAGGCTTCAGTTACTC-3'SEQ ID NO:4。
本发明提供了一种新发现的可引发急性或迟发性溶血性输血反应ABO血型AB变异型的新突变位点，并建立快速检测方法，从而提供了一种有效的避免急性溶血性输血反应发生的基因诊断、产前基因筛查及遗传咨询的途径，应用效果表明本发明所提供的基因的新突变位点及检测引物可以有效的用于临床患者外周血进行ABO血型AB型变异型基因突变位点的快速检测。
附图说明
图1：ABO血型AB型变异型基因先证者基因突变位点测序图，正常AB型参考序列，参比序列来源于BGMUT(国际血型基因突变库)；
图2：先证者直接测序图；
图3：先证者克隆测序图，先证者ABO基因编码区域由起始密码子起第538位碱基发生了突变(c.538C＞T)。
具体实施方式
申请人在一个ABO血型AB型变异型基因家系中发现致病性SNP位点，并证实该基因的突变是导致AB型血型发生变异导致红细胞B抗原比正常AB型人红细胞B抗原要弱，并且血浆中产生同种抗-B抗体。一旦输入AB型血液，很可能引发急性溶血性输血反应，为了做到及时检测和预防，从而促成了本发明。
AB变异型位于染色体9q34.1-9q34.2，可转录成大约1065bp的mRNA(NCBI登录号为NM_020469.2)，直接翻译形成355个氨基酸组成的蛋白质。
下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1：对ABO血型基因AB型变异型先证者基因检测，确认AB型变异型的突变位点。
1、提取外周血基因组DNA：
在符合国家相关政策规定，并在取样对象同意的基础上，抽取ABO血型AB型变异型基因家系成员外周静脉血5ml，放入EDTA-Na2抗凝管内；DNA提取使用Invirtrogen公司的DNA提取试剂盒，具体操作流程如下：
吸取标本的抗凝全血300～500μL，采用基因组DNA提取试剂盒提取其基因组DNA，并且调整基因组DNA含量为30～50ng/μL，纯度为1.8～2.0。
对提取的DNA行琼脂糖胶电泳，并应用紫外分光光度计在260nm和280nm比色，检测DNA纯度及浓度。
2、直接测序法检测先证者AB变异型基因的突变位点
(1)PCR反应体系：
应用该反应体系进行先证者的基因组DNA模板与上述ABO-E7F、ABO-E7R引物的扩增反应。
(2)PCR反应条件：95℃预变性10分钟；94℃60秒，63℃90秒，72℃60秒，10个循环；94℃60秒，61℃90秒，72℃60秒，25个循环；72℃延伸10min，扩增产物10℃保温。
PCR产物测序：应用常规Sanger测序法对上述PCR产物进行测序，其中应用引物对ABOnt538-F:5'-ATCCGCCTGCCTTGCAGATA-3'；ABOnt538-R:5'-AGCCTAGGCTTCAGTTACTCACAACA-3'在先证者发现ABO血型A基因编码区域由起始密码子起第538位碱基发生了突变。其中第538位碱基开始出现CT杂合序列。多次测序结果表明该突变位点的确存在该突变，并不是因为扩增或测序错误引进的(图2)。
3、对ABO基因第7外显子进行单倍型测序，确定先证者AB变异型基因的突变位点
PCR扩增目的片段引物：ABO-E6mo：5'-CGGGATCCATGTGGGTGGCACCCTGCCA-3'；ABO-E7mo：5'-GGGCCTAGGCTTCAGTTACTC-3'。
PCR扩增引物也可以选用其它能扩增上述SNP位点的引物对。
PCR扩增目的片段的反应条件与反应体系：
(1)PCR反应条件：95℃预变性5分钟；95℃30秒，60℃30秒，72℃50秒，40个循环；72℃延伸5min，扩增产物10℃保温。
(2)反应体系：
应用该反应体系分别进行每名家系成员的基因组DNA模板与发明者设计的克隆测序的引物进行扩增反应。将PCR产物克隆入T载体，挑取多个菌落进行单倍型序列测定，单倍型测序引物使用ABO-E6mo：5'-CGGGATCCATGTGGGTGGCACCCTGCCA-3'；ABO-E7mo：5'-GGGCCTAGGCTTCAGTTACTC-3'(测序引物也可以选用从AB型变异基因上设计的，能扩增SNP位点的其它引物)确定样本的单倍型序列(图3)。
结果表明该突变为一新发现的突变。该突变不存在于下面的两个数据库中：单核苷酸多态性数据库(ftp://ftp.ncbi.nih.gov/snp/database/)，血型基因突变库(http://www.ncbi.1.nih.gov/projects/gv/mhc/xslcgi.fcgi？cmd＝bgmut/systems_info&system＝abo)，表明该突变非常罕见，该突变导致了编码AB血型的蛋白组成的核苷酸发生改变，AB基因编码区域由起始密码子起第538位由C＞T，导致了第180位氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸；氨基酸的突变从而引起了此AB变异型的个体B抗原表位发生缺失抗原减弱，导致这种个体不需要免疫刺激就能够产生血浆中能够产生同种的抗-B抗体(天然免疫)，当输注正常人的AB型血液时就会发生急性溶血性输血反应，从而危及患者生命。
在青岛市中心血站输血医学研究所收集的先证者家系成员，提取他们的外周血基因组DNA，应用上述DNA作为模板与ABOnt538-F、ABOnt538-R引物进行PCR目的片段的扩增，常规Sanger测序法应用上述这对引物对PCR产物进行直接测序，发现该先证者的两名家系成员的ABO血型A基因存在本发明中发现的SNP突变，即编码区域由起始密码子起第538位碱基插入T碱基发生了移码突变。继续对发现突变的两位家系成员进行ABO基因第7外显子单倍型测序，应用上述提取的一名家系成员(先证者父亲)的基因组DNA作为模板与ABO-E6mo、ABO-E7mo引物进行PCR目的片段的扩增，将PCR产物克隆入T载体，挑取多个菌落进行单倍型序列测定，单倍型测序引物使用上述引物，确定样本的单倍型序列。单倍型测序发现，两位家系成员都发生了c.538C＞T突变,导致了第180位氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸，与先证者完全一致，而且这一名家系个体血浆中都存在同种抗-B抗体。
通过上述的分析，证明发明者设计的引物可以用来检测个体ABO血型基因是否发生AB基因突变，从而有潜在的发生输血后急性输血型溶血反应的危险。
序列表
<110> 青岛市中心血站
<120> 一种引发溶血性输血反应的AB血型变异型的SNP位点
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
caccgtgtcc actactatgt cttca 25
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
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ggggatgtag gcctggga 18
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<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
cgggatccat gtgggtggca ccctgcca 28
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gggcctaggc ttcagttact c 21
Claims (6)
1.一种制剂，其特征在于，所述制剂用于检测ABO血型系统AB型变异型血型基因的突变位点，所述的突变位点是NCBI登录号为NM_020469.2的ABO血型基因的编码区域由起始密码子起第538位碱基发生的突变，为c.538C>T的突变。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为PCR扩增及测序引物或单倍型扩增及测序引物。
3.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的直接扩增及测序引物的序列为SEQ IDNO: 1和SEQ ID NO: 2。
4.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的单倍型扩增及测序引物为SEQ ID NO:3和SEQ ID NO: 4。
5.权利要求1-4任一项所述的制剂在制备用于检测引发溶血性输血反应的AB血型变异型的制品中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的制品为分子检测试剂盒。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A laboratory exercise to determine human ABO blood type by noninvasive methods;Michael P. Martin等;《Biochemistry and molecular biology education》;20080320;第36卷;第139~146页 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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