CN111569004A - 一种用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途，药物凝胶包含载体、中药成分、水以及β‑甘油磷酸钠；载体由N‑甲基‑2‑吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物混合而成，中药成分包含丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连以及肉桂提取物。凝胶中的中药成分体积分数为15％，β‑甘油磷酸钠为4％，水为30％，聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的质量分数为40％，N‑甲基‑2‑吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5。本发明还提供了该药物凝胶的制备方法和用途。本发明的凝胶制备相对简单、方便，有良好的生物相容性及黏附性且局部给药吸收好，不良反应少，还具有中药成分、高效、无毒副作用、使用方便、价格适中等优点。

Description

一种用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及一种用于辅助治疗慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途，具体地，涉及一种用于慢性牙周炎的加味五丹散药物凝胶及其制备方法与用途。
背景技术
慢性牙周炎是慢性感染性疾病，是由细菌、宿主、环境三方面条件决定多因素疾病，微生物与宿主相互作用决定了疾病的过程和进展。牙菌斑细菌的抗原成分及其所产生的毒素和酶，可直接造成牙周组织破坏，也可引发宿主免疫反应和炎症反应，间接造成牙周组织破坏及全身其他系统病变。宿主的免疫反应早期可保护牙周组织，阻止致病菌入侵牙周组织，但反应过程中产生的的一些细胞因子、PGE2和基质金属蛋白酶等，可介导牙周结缔组织及骨组织的破坏。一些全身促进因素，如遗传因素、内分泌失调、免疫缺陷等则降低宿主的防御力或加重牙周组织的炎症反应。科研人员在20世纪80年代后期提出：口腔中并非所有细菌都是致病菌，有些可以和宿主相容，有些对宿主有益，它们以错综复杂的共栖方式，保持菌群与宿主之间的动态平衡。牙周病相关微生物主要为革兰氏阴性的专性厌氧菌，和兼性厌氧菌，它对牙周直接作用主要是在牙周定植、存活、繁殖并入侵宿主组织，抑制或逃避宿主防御机能，通过菌体表面物质、分泌致病的酶及代谢产物引发牙周组织破坏。研究表明，中性多形核白细胞(中性粒细胞)在控制牙周微生物中发挥作用，中性多核白细胞数目下降十分有损牙周组织，与重度牙周炎有关；中性多形白细胞的功能障碍与细菌入侵牙周组织引起感染和侵袭性牙周炎有关。一些细胞因子在牙周组织破坏中起重要作用，诱导巨噬细胞和牙龈成纤维细胞产生PGE2，这些细胞因子性能与组织破坏有关，刺激骨吸收和诱导组织降解的蛋白酶。PGE2在牙周炎进展期浓度非常高。
目前慢性牙周炎治疗主要通过牙周基础治疗、牙周局部抗生素缓释凝胶、含漱液及全身口服抗生素，通过控制牙菌斑，去除牙周致病菌。牙周病的治疗是一个长期的过程，牙周病的发生与进展不仅仅是牙周致病菌，宿主对菌斑微生物及抗原的反应起了关键性作用，长期使用抗生素就还可能导致菌群失调及产生耐药性等副作用；局部用抗生素，虽避免全身副作用，依然存在用药次数多、作用时间短、产生耐药菌株口腔菌群失调等缺点，且这些治疗均没有对抗免疫过度应答，较难实现牙周组织的修复与再生，治疗效果往往因人而异，长期愈合尚不确定。2000年，国外有学者首次提出了骨免疫学的概念，并在其研究报道中指出骨骼系统与免疫系统关系密切且相互作用，若免疫调节异常则会导致骨代谢异常。这一理论的提出为牙周炎防治提供了新的思路，即还可以通过调节宿主的免疫反应而控制其牙槽骨的吸收或再生。近年来则有牙周生态调整疗法提出：牙周病的防治，一方面针对牙周致病菌着手，通过祛除牙周细菌或抗菌疗法，减弱细菌的侵袭力，另方面针对引起生态改变的因素，如阻断宿主反应过程中产生的生物活性物质(如细胞因子、前列腺素及金属蛋白酶等)对牙周组织的破坏，降低炎症反应强度，或调整宿主防御能力，重建有利牙周健康的宿主与微生物的生态平衡，这符合未来牙周防治的方向。
流行病学表明：我国90％成年人患有不同程度牙周炎，其35岁后高发，随年龄增加，病情发展更快更严重，慢性牙周炎是成人牙早失首要原因，一方面牙周早期炎症不典型，患者保健意识差，出症状时往往已到中晚期，错过最佳治疗；另一方面牙周专科医生不足。经口腔科门诊，发现有不同程度牙周疾患的病人占80％，因中重度牙周炎导致牙部分缺失的占21％，且反复发作的牙周炎与血糖高居不下。同时研究表明：牙周炎还是全身其他系统疾病的高危因素，我国正步入老年社会，牙周病将成为突出医疗问题。
目前慢性牙周炎辅助治疗是抗生素凝胶局部应用，抗生素凝胶缓释凝胶使用方便，全身毒付作用明显减少，但长期不规范使用，存在耐药菌株产生(已有实验室发现甲硝唑菌株的存在)，口腔菌群失调可能，且没有对抗免疫过度应答，较难实现牙周再生，治疗效果因人而异，长期愈合不确定，同时药物过敏及妊娠禁忌等原因制约了抗生素凝胶应用。现在国内在中药复方制剂缓释凝胶的临床研究较少，关注复方中药局部调节宿主免疫的临床研究也少，而复方中药制剂漱口液，存在含量低，易流失，药效有限。
由此可见，慢性牙周炎患者人数众多，慢性牙周炎与牙周致病菌及产物有关，更与宿主免疫应答有关，因此，寻找一种针对慢性牙周炎有效方法，不仅对控制牙周炎，而且预防其他系统高危疾病也是大有裨益的。PLGA是一种可降解高分子化合物，安全无毒，生物相容性及成囊、成膜性能好，可将功能性分子和药物分子包裹起来并广泛作为释药系统，具有一定的控制药物释放的作用，且已被美国FDA批准用于药物输送系统。PLGA的合成以乳酸/羟基乙酸为50/50、75/25、80/20的配比较常见，而目前最为常用的配比是乳酸，羟基乙酸＝75/25。N-甲基-2吡咯烷酮具有良好的生物相容性，可作为PLGA的有机溶剂；三乙酸甘油酯分子式为C9H1406，常被用于聚酯的改性助剂，具有反应性增容剂的作用，可以增大共混物的冲击强度。β-甘油磷酸钠则可为成骨细胞提供磷酸离子，可以促进牙周组织愈合。而中药产自天然，适应症广，副作用少，开发安全有效的中药凝胶制剂来控制牙菌斑微生物、调节宿主局部免疫、促进牙周愈合，局部治疗牙周炎具有重要意义。对探寻牙周防治新思路、针对牙周病病因标本兼治、寻求高效、无毒副作用、使用方便的牙周治疗药物也非常重要。在剂型方面，凝胶的制备相对简单、方便，有良好的生物相容性及黏附性且局部给药吸收好，患者无不适感，不良反应少。因此这是目前口腔局部用药研究的主要方向，研制安全有效中药缓释凝胶不管是现在还是未来，市场潜力都很大。
另外，牙周指标和外周血炎症介质检测牙周炎进展虽被专家公认，却存在量化程度差、主观性强、敏感性低、易受其他因素影响、结果易有误差等问题，中药复方制剂缓释凝胶仍需要更多研究方能推广。研究表明：牙周疾患时牙周组织变化可通过GCF(龈沟液)成分分析获得早期生化指征，弹性蛋白酶水平升高与牙周组织的破坏和炎症程度加重有关，TGF-b与牙周再生有关。监测GCF中炎性介质水平、弹性蛋白酶和TGF-b活性，可作为检测慢性牙周炎进展、评价牙周治疗疗效有效而非入侵方法。龈沟液(GCF)作为炎性渗出物，来自并通过牙周组织，疾病时牙周变化可通过GCF成分分析而获得早期生化指征。通过测定GCF中IL-1和PGE2水平可作为检测牙龈炎和牙周炎进展有效而非入侵方法。而弹性蛋白酶不仅是牙周炎早期诊断指标，其水平的升高与牙周组织的破坏和炎症程度加重有关。GCF弹性蛋白酶的活性和牙周炎症程度和附着丧失的程度成正相关。TGF-b是一种多功能肽，能刺激成骨细胞、成纤维细胞、抑制破骨细胞、上皮细胞和大多数免疫细胞，TGF-b还能促进成纤维细胞外基质粘附的构建，GCF中的TGF-b活性与牙周组织再生正相关。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于辅助治疗慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途，具有纯中药成分、高效、无毒副作用、使用方便、价格适中等优点，能够解决现有问题，还可以探究牙周治疗的药物新思路，明确加味五丹散凝胶功效，以期获得较好的社会、经济效益。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于慢性牙周炎的药物凝胶，其中，该药物凝胶包含载体、中药成分、水以及β-甘油磷酸钠；所述的载体由N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合而成，所述的中药成分包含丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连，以及肉桂提取物。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其中，所述的药物凝胶中，按质量百分比计聚乳酸-羟基乙酸共聚物为40％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配比为75/25；所述的N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其中，所述的药物凝胶中，按体积百分比计中药成分为15％，β-甘油磷酸钠为4％，水为30％。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其中，所述的丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连和肉桂提取物均为粉末，其重量比为5：6：3：8：5：1。
本发明还提供了上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其中，所述的方法为：将N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯按比例配成混合溶剂，加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物，混合成空白载体，静置，待完全溶解后加入丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子及肉桂提取物和β-甘油磷酸酯的水溶液，搅拌均匀，旋涡震荡，并用磁力搅拌机搅拌，制成凝胶，静置，避光保存；并以同样方法制备不含中药成分的载体凝胶作为空白载体。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其中，所述的方法中，预先将丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子按比例溶于2.5倍质量的蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌3分钟，超声功率100W，转速200r/min；肉桂提取物溶于2倍质量的无水乙醇中，冰浴下磁力搅拌1分钟，超声功率100W，转速100r/min；将所得的两种中药提取液混合，再在冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min，将70mgβ-甘油磷酸酯溶解于50ml蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min备用。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其中，所述的方法中，搅拌均匀，旋涡震荡1h，然后用磁力搅拌机搅拌4h，超声功率为300W，转速为1250r/min，再在常温避光条件下，用磁力搅拌机缓慢搅拌1d，超声功率为200W，转速为300r/min，制成凝胶。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其中，所述的方法中制备的凝胶所含中药成分的终末浓度为150g/kg，所含β-甘油磷酸钠的浓度为4mmol/L。
上述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其中，所述的方法中制成的凝胶静置24h，4℃避光保存。
本发明也提供了上述的方法制备的用于慢性牙周炎的药物凝胶的用途，其中，所述的药物凝胶用于制备辅助治疗慢性牙周炎的药物缓释凝胶制剂。
本发明提供的用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途的具有以下优点：
本发明采用的五丹散凝胶，经实验和临床研究发现可通过降低外周血IL-1B、IL-6含量，提高IL-2、IL-4及IL-10含量，调整Th1/Th2细胞因子平衡，控制牙周炎症，改善临床状况，治疗后牙周评价指标包括菌斑指数(PLI)、牙龈指数(GI)、探诊出血(BOP)、牙周探诊深度(PD)及附着丧失(AL)等均有明显改善，对糖尿病并牙周炎的治疗有良好的效果。证明其在抗菌消炎、止血、促进炎症愈合方面有独特优势，控制牙周炎安全有效，可得出五丹散凝胶是一安全有效的牙周凝胶的结论。但其免疫调节及牙周组织再生作用不明确，运用传统中医学理论和现代药理学技术在五丹散基础上做进一步研究，加强其抑制牙周致病菌，增添其局部免疫调节及促进牙周组织再生功效，并采用确凿有效的检测手段去监测临床疗效是本发明关注的方向。
使用加味五丹散含漱液可有效抑制牙周致病菌及AGEs的生成，对炎症介质的表达和释放也有抑制作用，同时辅助牙周有益菌。有鉴于此，本发明在五丹散(丹参、五倍子、白芨、黄连等)基础上增添黄芪和肉桂提取物，制成加味五丹散凝胶。肉桂醛对厌氧菌抑制有优势，黄芪提取物有免疫调节、抗炎、促进牙周组织再生的功效。运用牙周生态调整疗法，在牙周基础治疗基础上采用加味五丹散凝胶局部辅助治疗慢性牙周炎患者，并可以和四环素凝胶组随机对照，评价治疗前、中、后牙周评价指标，外周血炎性介质水平及龈沟液炎性介质、弹性蛋白酶、TGF-b活性，为慢性牙周炎治疗药物提供新思路、新方法。对于改良后加味五丹散凝胶的疗效评价，可以通过医生统一培训、同一患者同一医生、统一牙周探针、同一位点取GCF等方式，保证疗效评价的真实、统一、可靠。
目前国内外牙周生态调整疗法的研究较少，将中药复方应用于牙周局部缓释的研究较少，本发明具有很大的创新性。本发明还具有纯中药成分、高效、无毒副作用、使用方便、价格适中等优点，并且可以探究牙周治疗的药物新思路，明确加味五丹散凝胶功效，获得较好的社会、经济效益，预期市场前景良好，能够适应慢性牙周炎防治发展的需要，满足慢性牙周炎症治疗的需求，为社会、家庭的和谐发展找到一条新的途径。以本发明为切入点，可以推动纯中药新药系列产品的开发和发展，推动社会经济的科学发展。
附图说明
图1为本发明的实施例的实验流程图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式作进一步的说明。
本发明提供的用于慢性牙周炎的药物凝胶，包含载体、中药成分、水以及β-甘油磷酸钠；载体由N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合而成，中药成分包含丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连，以及肉桂提取物。
优选地，该药物凝胶中按质量百分比计聚乳酸-羟基乙酸共聚物为40％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配比为75/25；N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5。
该药物凝胶中按体积百分比计中药成分为15％，β-甘油磷酸钠为4％，水为30％。
丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连和肉桂提取物均为粉末，其重量比为5：6：3：8：5：1。
本发明还提供了该用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，该方法为：将N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯按比例配成混合溶剂，加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物，混合成空白载体，静置，待完全溶解后加入丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子及肉桂提取物和β-甘油磷酸酯的水溶液，搅拌均匀，旋涡震荡，并用磁力搅拌机搅拌，制成凝胶，静置，避光保存；并以同样方法制备不含中药成分的载体凝胶作为空白载体。
该方法中，预先将丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子按比例溶于2.5倍质量的蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌3分钟，超声功率100W，转速200r/min；肉桂提取物溶于2倍质量的无水乙醇中，冰浴下磁力搅拌1分钟，超声功率100W，转速100r/min；将所得的两种中药提取液混合，再在冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min，将70mgβ-甘油磷酸酯溶解于50ml蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min备用。
优选地，该方法中，搅拌均匀，旋涡震荡1h，然后用磁力搅拌机搅拌4h，超声功率为300W，转速为1250r/min，再在常温避光条件下，用磁力搅拌机缓慢搅拌1d，超声功率为200W，转速为300r/min，制成凝胶。
制备的凝胶所含中药成分的终末浓度为150g/kg，所含β-甘油磷酸钠的浓度为4mmol/L。
制成的凝胶静置24h，4℃避光保存。
本发明也提供了该方法制备的用于慢性牙周炎的药物凝胶的用途，该药物凝胶用于制备辅助治疗慢性牙周炎的药物缓释凝胶制剂。
传统医学表明：黄连苦寒，善于清心热，泄心火；肉桂温热，长于和心血，补命火。两药合用，相辅相成，有泄南补北，交通心肾之妙，其比例为5：1。药理学研究发现：肉桂提取物肉桂醛对牙周致病菌抑制有优势，而黄芪不仅有抑制牙周致病菌，抗炎抗病毒，调节免疫，还有促进牙周组织愈合和牙骨质再生功效。
使用经验方五丹散含漱液，可有效抑制牙周致病菌及炎症介质的表达和释放，扶植牙周有益菌。实验室研究和临床研究表明：五丹散凝胶可通过调整Th1/Th2细胞因子平衡，有效控制牙周的炎症，改善临床状况，治疗后菌斑指数(PLI)、牙龈指数(GI)、探诊出血(BOP)、牙周探诊深度(PD)及附着丧失(AL)均有明显改善，对糖尿病合并牙周炎的牙周治疗有良好的效果。
单味中药提取物牙周药理研究发现，黄芪不仅可抑制牙周致病菌、具有抗炎、抗病毒作用、还可显著促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬功能和杀菌能力，抑制PGE2的产生，具有免疫调节作用；适宜浓度的黄芪多糖水溶液在短期内对体外牙周膜细胞的增殖具有一定促进作用，促进牙周缺损部位骨形成作用。
肉桂提取物桂皮醛(又名肉桂醛)，对厌氧菌和真菌有较强抑制作用，其对牙龈卟啉菌及具核梭杆菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均为32ug/ml，对粘性放线菌稍高为64ug/ml，说明桂皮醛对牙周致病菌抑制和杀灭有优势，且浓度不一样，对口腔各微生物抑制效果不一样。随着中药提取物的开发利用，针对口臭问题，有厂家生产含肉桂醛的口香糖，发现其不仅可杀灭口腔50％细菌，还可去除口臭，表明肉桂醛可用于牙周炎防治。一些实验室研究也表明复方黄芪制剂能够通过调节宿主免疫、抗炎、减少牙周厌氧菌。
本发明中采用N-甲基-2吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5，PLGA质量分数为40％，中药(丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连的水提取物和肉桂提取物重量比为5：6：3：8：5：1)体积占比分数为15％，水体积占比分数为30％，β-甘油磷酸酯体积占比分数4％的凝胶凝固时间适宜，黏度适宜，凝结良好，质软，无沉淀，药物释放缓慢、稳定，药物浓度维持时间久。其PLGA是一种可降解高分子化合物，安全无毒，生物相容性及成囊、成膜性能好，可将功能性分子和药物分子包裹起来并广泛作为释药系统，具有一定的控制药物释放的作用，且已被美国FDA批准用于药物输送系统。N-甲基-2吡咯烷酮具有良好的生物相容性，可作为PLGA的有机溶剂；三乙酸甘油酯分子式为C9H14O6，常被用于聚酯的改性助剂，具有反应性增容剂的作用，可以增大共混物的冲击强度，β-甘油磷酸钠可为成骨细胞提供磷酸离子，促进牙周组织再生，是目前口腔局部用药研究的主要方向。
本发明在剂型方面凝胶的制备相对简单、方便，有良好的生物相容性及黏附性且局部给药吸收好，患者无不适感，不良反应少。本发明含中药成分、高效、无毒副作用、使用方便、价格适中等优点，本发明还提供了该药物凝胶的制备方法和用途，可以探究牙周治疗的药物新思路，明确加味五丹散凝胶功效，获得较好的社会、经济效益。
下面结合实施例对本发明提供的用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途做更进一步描述。
实施例1：用于慢性牙周炎的加味五丹散药物凝胶的制备。
制备用于慢性牙周炎的药物凝胶，其包含载体、中药成分、水以及β-甘油磷酸钠；载体由N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合而成，中药成分包含丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连，以及肉桂提取物。
优选地，该药物凝胶中按质量百分比计聚乳酸-羟基乙酸共聚物为40％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配比为75/25，即PLGA75：25；N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5。
该药物凝胶中按体积百分比计中药成分为15％，β-甘油磷酸钠为4％，水为30％。
丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连和肉桂提取物均为粉末，其重量比为5：6：3：8：5：1。
本实施例还提供了该用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，该方法为：
将N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯按体积比5：5配成混合溶剂，加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物，混合成空白载体，静置。聚乳酸-羟基乙酸按质量百分比计为药物凝胶的40％，聚乳酸-羟基乙酸和混合溶剂的质量比为4:1。待完全溶解后加入丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子及肉桂提取物和β-甘油磷酸酯的水溶液。中药成分总量与载体的配比为体积比3：8，载体和β-甘油磷酸钠的配比为体积比10：1。搅拌均匀，旋涡震荡1h，然后用磁力搅拌机搅拌4h，超声功率为300W，转速为1250r/min，再在常温避光条件下，用磁力搅拌机缓慢搅拌1d，超声功率为200W，转速为300r/min，制成凝胶，静置24h，4℃避光保存；并以同样方法制备不含中药成分的载体凝胶作为空白载体。
优选地，该方法中，预先将丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子按比例溶于2.5倍质量的蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌3分钟，超声功率100W，转速200r/min；肉桂提取物溶于2倍质量的无水乙醇中，冰浴下磁力搅拌1分钟，超声功率100W，转速100r/min；将所得的两种中药提取液混合，再在冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min，将70mgβ-甘油磷酸酯溶解于50ml蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min备用。
制备的凝胶所含中药成分的终末浓度为150g/kg，所含β-甘油磷酸钠的浓度为4mmol/L。
本实施例也提供了该方法制备的用于慢性牙周炎的药物凝胶的用途，该药物凝胶用于制备辅助治疗慢性牙周炎的药物缓释凝胶制剂。
实验用主要仪器如下：
恒温磁力搅拌器JB-2型(上海雷磁仪器厂，上海，中国)；
恒温漩涡搅拌水浴箱(上海跃进医疗器械有限公司，上海，中国)；
电子天平TE214(Sartorius，哥廷根，德国)；
旋转黏度计NDJ-8s(上海衡平仪器仪表厂，上海，中国)；
恒温水浴震荡器(上海跃进医疗器械有限公司，上海，中国)；
恒温搅拌水浴箱(上海跃进医疗器械有限公司，上海，中国)；
移液枪(Eppendorf，汉堡，德国)。
实验材料如下：
缓释载体：PLGA75/25(大连美仑生物技术有限公司，辽宁，中国)；
有机溶剂N-甲基-2吡咯烷酮(上海麦克林生物科技有限公司，上海，中国)；反应性增容剂三乙酸甘油酯(上海麦克林生物科技有限公司，上海，中国)。丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连和肉桂提取物：西安中盈科技发展有限公司。β-甘油磷酸钠(Sigma，圣路易斯，美国。
实施例2：用于慢性牙周炎的加味五丹散药物凝胶的验证。
治疗组加味五丹散凝胶组和对照组四环素凝胶组均在牙周基础治疗基础上完成以下治疗。参见图1所示。
受试者分组及治疗：以100例慢性牙周炎为观察对象，年龄18-80岁，男女不限，均在规范SPR基础上采用随机数字表法随机分成中药凝胶A组和西药凝胶B组各50例，A组采用牙周局部加味五丹散凝胶辅助治疗，B组局部采用四环素缓释凝胶辅助治疗，均每周用药1次，一周为1疗程，4个疗程后比较2组治疗效果。
疗效评价指标：分别于治疗前及治疗后2、4周检测下列指标。
牙周评价指标：用刻度为2mm钝头、直径0.5mm的牙周探针检查以下各临床指标：探诊深度(Probing depth，PD)、牙周附着水平、牙龈指数(Gingival index GI)、菌斑指数(Quigley-hein Plaque Index)、探诊出血指数(Bleeding on probing，BOP)、牙齿松动度，并于3个月后拍X线片检查。
外周血评价指标：C反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF-a等的水平。
去除菌斑，吹干，隔湿后，分别于治疗前、治疗2、4周后用吸潮纸尖轻轻插入牙周病患者同一位点牙周袋内，采集龈沟液，计算样本重量和体积范围，检测比较样本洗提液IL-1、TNF-a、PGE-2、龈沟液弹性蛋白酶、TGF-b活性。
数据整理与统计：全部数据应用SPSS22.0软件处理数据，进行统计分析。
具体说明如下。
研究对象：慢性牙周炎患者100人。
慢性牙周炎诊断标准：采用北京大学医学出版社第二版《临床牙周病学》。
多为35岁以上的成年人，也可见于儿童和青少年。有明显的菌斑、牙石及局部刺激因素，且与牙周组的炎症和破坏程度比较一致。
a.慢性牙龈炎：所有位点附着丧失(AL)＝0，且牙龈有炎症反应，探诊出血。
b.轻度牙周炎：牙龈有炎症和探诊出血，牙周袋探诊深度≦4mm，附着丧失1-2mm，牙无松动，X线片显示牙槽骨吸收不超过根长的1/3.可有或无口臭。
c.中度牙周炎：牙龈有炎症和探诊出血，也可有脓。牙周袋深度≦6mm，附着丧失3-4mm，X线片显示牙槽骨水平型或角型吸收超过根长的1/3，但不超过根长的1/2.牙松动度I-II，多根牙的根分叉区可有轻度病变。
d.重度牙周炎：炎症较明显或发生牙周脓肿。牙周袋＞6mm，附着丧失≥5mm.牙松动度II-III，X线片显示牙槽骨吸收超过根长1/2或以上，根分叉受累II-III。
牙周炎的诊断至少有两颗代表牙有附着丧失。
纳入标准：
1.符合慢性牙周炎诊断标准。
2.年龄在18-80岁之间；男女不限。
3.在过去6个月未接受过牙周基础治疗，1个月内未口服抗生素。
4.口腔内至少存留牙齿16枚。左右两侧至少各有一颗牙齿的牙周袋探诊深度≥5mm，但≤9mm，且探诊后出血。
5.自愿签署知情同意书者。
排除标准：
1.合并冠心病、心肌梗死、重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重并发证及严重精神障碍者。
2.由于外伤等引起牙龈出血、松动者。
3.正在参加其他药物临床试验的受试者。
4.研究人员认为其他原因不适合临床实验者。
治疗用药：
治疗组：患者在常规牙周治疗基础上，加味五丹散凝胶辅助牙周用药。
用洁净的棉球拭去实验牙的牙面软垢，隔湿后分别将凝胶剂注入实验牙牙周袋内；以溢满牙周袋为止，每周用药1次，连续4周。
对照组：患者除常规牙周治疗基础上，四环素凝胶剂辅助牙周用药。
用洁净的棉球拭去实验牙的牙面软垢，隔湿后分别将四环素凝胶剂注入实验牙牙周袋内；以溢满牙周袋为止，每周用药1次，连续4周。
疗效评价指标：
临床检查和指标评估标准：
牙周评价指标：分别于治疗2、4周后，用刻度为2mm钝头、直径0.5mm的牙周探针检查以下各临床指标。
牙龈指数(Gingival index，GI)：将牙周探针放在龈沟开口处轻触牙龈组织并沿龈缘轻轻滑动，观察出血情况，记分标准分为4级。0为正常牙龈；1为牙龈略有水肿，探之不出血；若探之出血则记为2；若有自发出血倾向或溃疡形成则记为3。
探诊出血(Bleeding onprobing，BOP)：用牙周探针轻探袋底，取出探针后观察10s，根据探诊后有无出血，记为BOP阳性或阴性。
探诊深度(Probing depth，PD)：牙周探针沿着牙齿长轴在各个面进行探查，分别在颊(唇)舌(腭)侧的远中、中央、近中测量，每个牙记录6个位点的探诊深度，取其均值为该实验牙探测结果。
菌斑指数(Quigley-heinPlaque Index，PLI)：用含菌斑显示液(碱性品红)进行染色，将蘸有显示液的小棉球在每两个相邻牙齿之间轻轻挤压，使菌斑显示液扩散至牙面，逐个地将颊舌面涂布后，再以清水漱口，牙面遗留的着色处(紫红色)即为菌斑存在区。0为牙面无菌斑，1为近龈缘处牙面上有散在的斑点状菌斑，2＝近龈缘处牙面上薄的菌斑连续呈带状，3为菌斑着色带超过1mm，但覆盖区小于牙冠的颈1/3，4为菌斑覆盖区在牙冠1/3～2/3之间，5为菌斑覆盖区在牙冠的2/3或2/3以上。
牙齿松动指数(Tooth mobility，TM)：手持牙科检查镊子，检查前牙时，用镊子喙夹持切缘作唇舌向摇动。检查后牙时，将镊子喙并拢，放在牙齿的颌面并向颊舌方向和近远中方向加力。仅有颊舌向动度为1度，颊舌向及近远中向均有动度为2度，垂直松动为3度。
牙周附着水平(Dental attachment loss，AL)：附着水平是指袋(沟)底至釉牙骨质界的距离，也称结缔组织附着水平，附着水平的深度减去釉牙骨质界与龈缘的距离，以为单位记录，若有退缩，则是将探诊深度加上龈退缩的距离。
X线片检查：治疗前及治疗3个月后，拍X线片，全景片，使用Acme TraceArt软件中的Measure工具，测量釉牙骨质界至牙槽骨顶(CEJ-B)之间的距离，以mm为单位，精确度0.001mm。
龈沟液采集、储存：患者签署知情同意书，进行牙周检查记录，据临床记录选择牙周袋PD：4-6mm的患牙，做好记录。分别于治疗前、治疗后2、4周后0.5mlEP管称重，先去除牙面菌斑，吹干后棉卷隔湿，选择同一患牙、同一医生、同一位点，同一规格吸潮纸尖沿牙面轻轻插入牙周袋内遇阻力停滞30s，有出血就废弃这纸尖，取出放回0.5mlEP管内，再次称重，计算每名患者每次吸潮纸尖重量和体积范围，-20℃冰箱保存待检。
龈沟液评价指标：购买各相关炎症介质、弹性蛋白酶及TGF-b(ELISA)检测试剂盒，用酶联免疫法(ELISA)检测龈沟液IL-1、TNF-a、PGE-2，龈沟液弹性蛋白酶和TGF-b活性。
外周血炎症介质水平：分别于治疗前、治疗后2、4周后采集患者外周血，检测样本：C反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF-a等的水平。
疗效评价标准：
1.痊愈：疼痛消失，牙龈恢复正常颜色与形态。牙周袋消失或牙周脓肿消退，牙齿不松动。
2.显效：疼痛缓解，牙龈外观基本恢复正常，牙周袋变浅或牙周脓肿消退。牙齿松动度减少；有效：牙龈轻度肿胀，急性牙周脓肿基本消退。
3.无效：症状、体征无明显好转。
所得数据如下表1-5所示。
表1两组治疗前后牙周临床指标比较(x±s)。
Figure BDA0002539942650000141
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。
表2两组治疗前后牙齿松动度和附着水平比较(x±s)。
Figure BDA0002539942650000142
Figure BDA0002539942650000151
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。
表3两组治疗前后血清炎症指标的比较(x±s)。
Figure BDA0002539942650000152
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。
表4两组治疗前后龈沟液炎症指标的比较(x±s)。
Figure BDA0002539942650000153
Figure BDA0002539942650000161
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。
表5两组患者临床疗效比较[n(％)]。
Figure BDA0002539942650000162
注：与对照组比较，#P<0.05。
本发明提供的用于慢性牙周炎的药物凝胶及其制备方法与用途，在常规SPR(牙周基础治疗)基础上，在临床经验方五丹散凝胶(主要成分为丹参、五倍子、黄连、白芨)的基础上增加肉桂和黄芪提取物及β-磷酸钠，制成中药缓释凝胶，局部用于牙周袋辅助SPR治疗，并可以与四环素凝胶辅助局部SPR患者随机对照，观察其治疗效果，分析评价治疗前、中、后外周血C反应蛋白、炎性介质水平及GCF(龈沟液)中炎性介质水平和弹性蛋白酶、TGF-b活性，检测慢性牙周炎进展，评价牙周组织是否再生，加味五丹散凝胶疗效，为慢性牙周炎临床治疗提供新思路。研究表明外周血C反应蛋白增加与牙周炎活动期相关，GCF弹性蛋白酶的活性和牙周炎症程度和附着丧失的程度成正相关。GCF中的TGF-b活性与牙周组织再生正相关。龈沟液(GCF)作为炎性渗出物，疾病时牙周变化可通过GCF成分分析而获得早期生化指征。测定GCF中炎性介质水平和弹性蛋白酶、TGF-b活性可作为检测牙龈炎和牙周炎进展有效和非入侵方法。因此测定治疗前、治疗中、治疗后外周血C反应蛋白、炎性介质水平及GCF中炎性介质水平和弹性蛋白酶水平、TGF-b活性，能作为检测慢性牙周炎进展，评价牙周组织是否再生，加味五丹散凝胶疗效的有效指标。
本发明运用中医传统理论、现代药学技术及临床需求相结合特点，运用牙周生态调整疗法理论，在经验方五丹散(主要成分为丹参、五倍子、黄连、白芨等水提取)上加减，增加黄芪和肉桂提取物及β-磷酸钠，提升中药凝胶抑制牙周致病菌、调节免疫和促进牙周愈合之功效，将其制成中药凝胶制剂，对慢性牙周炎的患者进行牙周局部治疗，探究治疗慢性牙周炎的新方法新思路。同时通过C反应蛋白、GCF成分分析获得早期生化指征。外周血C反应蛋白；GCF中IL-1、IL6和PGE2水平、弹性蛋白酶和TGF-b活性，作为检测慢性牙周炎进展、探究牙周组织再生有效而非入侵方法，为研究者打开新思路。祖国医学辨证注重内因和外因，全身与局部的关系，明确指出口腔不洁与牙周病的关系，认识了肾虚是引起牙周炎的内因。五丹散含漱液及五丹散凝胶经临床应用证明，以五倍子为君收敛解毒，黄芪托毒排脓，生肌敛疮，助五倍子解毒之效，为臣药，黄连清心泻火、肉桂散寒入肾阴，两者交通心肾，补肾安心也为臣药；丹参凉血，活血化瘀，助黄连清热之功，为佐药，白芨收敛止血，消肿生肌为使药。全方凉血止血，消肿生肌，可有效抑制牙周致病菌及炎性介质AGEs的生成，对炎症介质的表达及释放也有抑制作用，同时扶植牙周有益菌。增加黄芪和肉桂提取物，运用肉桂提取物对厌氧菌的特殊抑菌和杀菌功效，进-步提高抑制牙周致病菌，扶植牙周有益菌功效，运用黄芪提取物功效，调节牙周局部免疫应答，降低炎症介质反应，促进牙周组织愈合。加味五丹散凝胶具有传统西药所不具备的综合药理作用优势，运用现代实验技术研究传统中草药，尤其是天然药物制成的小复方制剂新剂型，为该类疾病的临床防治提供新思路。目前国内外将中药复方应用于牙周局部药物释放系统的研究较少；运用牙周生态调整疗法，通过抑制牙周致病菌，调节宿主免疫及促进牙周组织再生的治疗不多；通过治疗前、中、后对龈沟液的成分检测评价牙周炎进展及中药凝胶疗效的研究不多，本课题具很大的创新性与特色，不仅为慢性牙周炎的牙周局部的防治研究开辟新的思路和方法，还将产生较大的经济效益和社会效益，临床应用前景广阔。继续加深加味五丹散凝胶研究，把加味五丹散凝胶开发成中药新药，在慢性牙周炎的辅助治疗中具有远大的前景。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种用于慢性牙周炎的药物凝胶，其特征在于，该药物凝胶包含载体、中药成分、水以及β-甘油磷酸钠；所述的载体由N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合而成，所述的中药成分包含丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连，以及肉桂提取物。
2.如权利要求1所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其特征在于，所述的药物凝胶中，按质量百分比计聚乳酸-羟基乙酸共聚物为40％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的配比为75/25；所述的N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯的体积比为5：5。
3.如权利要求1所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其特征在于，所述的药物凝胶中，按体积百分比计中药成分为15％，β-甘油磷酸钠为4％，水为30％。
4.如权利要求1所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶，其特征在于，所述的丹参、五倍子、白芨、黄芪、黄连和肉桂提取物均为粉末，其重量比为5：6：3：8：5：1。
5.一种如权利要求1～4中任意-项所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法为：将N-甲基-2-吡咯烷酮和三乙酸甘油酯按比例配成混合溶剂，加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物，混合成空白载体，静置，待完全溶解后加入丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子及肉桂提取物和β-甘油磷酸酯的水溶液，搅拌均匀，旋涡震荡，并用磁力搅拌机搅拌，制成凝胶，静置，避光保存；并以同样方法制备不含中药成分的载体凝胶作为空白载体。
6.如权利要求5所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法中，预先将丹参、黄连、白芨、黄芪、五倍子按比例溶于2.5倍质量的蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌3分钟，超声功率100W，转速200r/min；肉桂提取物溶于2倍质量的无水乙醇中，冰浴下磁力搅拌1分钟，超声功率100W，转速100r/min；将所得的两种中药提取液混合，再在冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min，将70mgβ-甘油磷酸酯溶解于50ml蒸馏水中，冰浴下磁力搅拌5分钟，超声功率100W，转速200r/min备用。
7.如权利要求5所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法中，搅拌均匀，旋涡震荡1h，然后用磁力搅拌机搅拌4h，超声功率为300W，转速为1250r/min，再在常温避光条件下，用磁力搅拌机缓慢搅拌1d，超声功率为200W，转速为300r/min，制成凝胶。
8.如权利要求5所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法中制备的凝胶所含中药成分的终末浓度为150g/kg，所含β-甘油磷酸钠的浓度为4mmol/L。
9.如权利要求5所述的用于慢性牙周炎的药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法中制成的凝胶静置24h，4℃避光保存。
10.一种如权利要求5所述的方法制备的药物凝胶的用途，其特征在于，所述的药物凝胶用于制备辅助治疗慢性牙周炎的药物缓释凝胶制剂。
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