CN111566754A - 温和表面活性剂的制备及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种选择适用于婴儿和幼儿的表面活性剂体系的方法。
Description
技术领域
本发明涉及温和表面活性剂体系的开发，具体地用于婴儿或幼儿的温和表面活性剂体系的开发，同时通过分析成人皮肤测试来评估皮肤刺激的水平。本发明允许用客观数据评价表面活性剂体系的刺激水平，同时无需对幼儿或婴儿进行测试。
背景技术
皮肤清洁剂包含表面活性剂，该表面活性剂可损害皮肤抵御外部入侵者渗透的完整性，从而导致皮肤刺激。评估清洁剂在皮肤上的温和性通常通过按照夸大斑贴测试或夸大洗涤测试方案临床评价和测量经皮水分流失(TEWL)的改变来进行。这些方法是部分主观的，并且通常具有可变的结果。
通常使用正常使用测试、夸大(重复)使用测试或斑贴测试在成年人体内评估护肤产品温和性(尤其对于包含潜在刺激性表面活性剂体系的清洁产品而言)。即使对于婴儿产品，首先也在成年人中进行评估，并且一旦通过评估，有时在婴儿中进行正常使用测试。温和性被评价为无刺激(通常为皮肤红斑(发红))。对皮肤阻隔的效果通常通过测量经皮水分流失(TEWL)经仪器评估。还可使用Franz池并测量皮肤阻抗，在体外研究产品对皮肤阻隔的效果。
然而，先前的方法存在许多缺陷和问题。例如，正常使用测试通常需要大面板尺寸以便区分不同水平的温和性，这会是代价高昂且耗时的。在斑贴测试中，表面活性剂在封闭条件对比正常使用条件下可作出不同的响应。臂浸没测试的结果可取决于气候。在挠曲洗涤测试中，所测试的皮肤部位可能不代表身体的其它区域。
此外，主观地评价上述项目中的每个项目(临床观察)，这可产生变化。最后，这些测试中的大多数测试要么针对成年人皮肤而与婴儿皮肤毫不相关，要么对婴儿/幼儿进行这些研究，但对婴儿的临床研究会引起伦理和技术问题。正如指出的那样，将从成年人采集的数据直接转移到婴儿皮肤情况的有效性受到质疑。例如，Franz池中通常不使用婴儿皮肤，并且这些数据向婴儿皮肤的转移是有问题的。这些方法的使用总是涉及反映不确定性的安全系数幅度(通常为10倍)。
开发一种可通过客观地评估渗透到成年人受试者皮肤中的标记物(诸如咖啡因)的浓度分布来评价表面活性剂体系对婴儿和/或幼儿皮肤阻隔的影响的方法将是有用的。本发明试图通过在成年人皮肤上使用生物标志物测试来评估影响，使用计算模型来评价对婴儿/幼儿皮肤的影响，并且作为这些测试和分析的结果开发表面活性剂体系。
保湿剂是专门设计用于使皮肤或毛发的外层更柔软的化学试剂的混合物。已知具有保湿特性的个人护理组合物。消费者期望此类组合物满足一系列要求。除了决定预期应用的皮肤/毛发护理效果之外，还对诸如皮肤病学相容性、外观、感官印象、贮存稳定性和易用性之类的各种参数设置值。由许多保湿剂提供的另一种有益效果是保护皮肤不暴露于外部环境和试剂。
具体实施方式
本发明涉及一种用于评估护肤产品在婴儿皮肤上的温和性，并且具体地评估物质和/或制剂的局部施用对婴儿皮肤阻隔的效果，以及基于该评估制备和/或使用表面活性剂体系的方法。如本文所用，术语“婴儿皮肤”是指人类新生儿的皮肤，但也指并包括最大12个月儿童的皮肤。术语“幼儿”是指12至36个月大的婴儿，但也包括儿童。
本发明的目的是能够通过安全地评价成年人皮肤上的产品来评估婴儿和/或幼儿皮肤上的产品安全性、温和性等。该方法涉及将物质施加在成年人皮肤上，收集标记物在经处理的成年人皮肤上的渗透数据，将该信息传输至成年人皮肤的计算模型，从该模型提取渗透参数，将该参数传输至婴儿皮肤的计算模型，并且将标记物在婴儿皮肤模型中的渗透可视化，以及得出关于局部用产品对婴儿皮肤的效果的结论。最终，方法然后包括作为该评价的结果制备表面活性剂体系，以及/或者基于该评定和体系的最终制备使用表面活性剂体系。
授予Laboratoires Expanscience的美国公布的专利申请20150285787公开了一种用于鉴定儿童皮肤的至少一种生物标记物的方法，该方法包括：a)测量至少一个皮肤细胞样品(A)中的候选生物标记物的表达水平，所述样品得自16岁以下的捐献者；b)测量所述候选生物标记物在皮肤细胞的至少一个对照样品(B)中的表达水平；c)计算步骤a)的表达水平与步骤b)的表达水平之间的比率；以及d)确定候选标记物是否为儿童皮肤的生物标记物。
授予Laboratoires Expanscience的WO2015150426和WO2017103195公开了评估体内制剂的方法，该方法包括a)使活性试剂或制剂与重建的皮肤模型接触，所述模型得自儿童的皮肤样品；b)使步骤a)之后的重建皮肤模型与尿液接触；以及c)测量步骤b之后的皮肤模型中指定的生物标记物的列表中的至少一个生物标记物的表达水平。
授予Procter&Gamble的美国公布的专利申请20180185255公开了一种筛选温和性清洁剂的方法，该方法包括：a)在施用清洁剂之前测量皮肤区域上一种或多种神经酰胺的水平；b)将清洁剂施用到皮肤区域持续至少7天；c)在皮肤区域上施用产品至少7天后，测量一种或多种神经酰胺的水平；其中如果相对于未治疗对照，该一种或多种神经酰胺的水平为至少10％，则清洁剂是温和的。
授予Procter&Gamble的美国专利10,036,741公开了一种用于评价干扰原对皮肤稳态的影响并配制包含干扰原的护肤组合物的方法，该方法包括使计算机处理器查询所存储的与具有不健康皮肤基因表达特征的干扰原相关联的皮肤案例的数据架构，其中查询包括将不健康皮肤基因表达特征与每个所存储的皮肤案例进行比较，并且为每个案例指定关联性分数。
授予Procter&Gamble的EP 1248830A1公开了使用前臂受控应用测试来评估表面活性剂温和性的用途。
Saadatmand等人的“Skin hydration analysis by experiment and computersimulations and its implications for diapered skin”(Skin Res.Technol.,2017:1-14)公开了一种角质层可逆水合模型，该模型模拟蒸发失水和角质层厚度随暴露情况诸如时间依赖性相对湿度、空气温度、皮肤温度和风速的变化。
Maxwell等人的“Application of a systems biology approach for skinallergy risk assessment”(Proc.6th World Congress on Alternatives&Animal Use inLife Sciences，第381-388页，2007年)公开了一种皮肤敏化诱导的计算机模拟模型以表征和定量每条路径对总体生物过程的贡献。
Strube等人的“The flex wash test:a method for evaluating the mildnessof personal washing products”(J.Soc.Cosmet.Chem.,40:297-306(1989))公开了使用挠曲臂的六十秒洗涤(每日三次)来评估洗涤产品的潜在刺激性。
Keswick等人的“Comparison of exaggerated and normal use techniques foraccessing the mildness of personal cleansers”(J.Soc.Cosmet.Chem.,43:187-193(1992))公开了前臂测试和挠曲洗涤测试与家庭使用的比较以确定测试在多大程度上接近随意使用。
Frosch等人的“Journal of the American Academy of Dermatology”(第1卷，第1期，第35-41页，1979年)公开了一种用于评估皂的刺激性的室测试，该室测试需要暴露于8％溶液五个工作日，并显示出结垢和发红。
对于婴儿皮肤上的实验用途，许多体内测试是不可接受的。引用的参考文献未公开或提出评价成年人皮肤以及使用计算模型来使成分将如何影响婴儿皮肤关联。因此，本发明无需对婴儿皮肤进行体内测试。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。另外，本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献均全文以引用方式并入本文。除非另外指明，否则如本文所用，所有百分比均按重量计。此外，本文示出的所有范围旨在包括两个端点之间的值(包括端点在内)的任何组合。
在本发明中，该方法可用于根据不同的清洁剂配方对皮肤阻隔外部渗透的效果来区别不同的清洁剂配方。本发明提出了一种分析配方的方法，该方法客观地评价局部用清洁剂对皮肤阻隔外部入侵者渗透的效果并且可用于评估清洁剂温和性。人们可利用该分析的结果，并提供或制备被认为对婴儿和/或幼儿皮肤温和的合适配方。
本发明涉及一种用于评估局部用物质对受试者(优选幼儿)皮肤的温和性的预测方法。本发明还涉及一种评估化合物(标记物)透过婴儿皮肤渗透的预测方法。本发明还涉及一种用于评估局部施用的物质对化合物(标记物)透过婴儿皮肤渗透的影响的预测方法。此外，本发明可提供一种测量和/或预测局部用物质的阻隔增强效果的方法。
在一个方面，本发明可包括多个方法步骤。其可包括阶段1(体内)和阶段2(计算机模拟)，以及任选的阶段3(智力过程)，并且最后该方法以制备经分析可通过上述测试的合适表面活性剂体系结束，或者该方法以将表面活性剂体系施用到婴儿和/或幼儿的皮肤上结束。
阶段I，体内
A.将局部用物质施用在成年人皮肤上，诸如通过直接施用或施用在贴剂或其它递送系统上。
B.将标记物局部地施用在成年人皮肤上，并且收集所述标记物在经物质处理的成年人皮肤上的渗透数据。该步骤包括施用标记物，然后例如使用共焦拉曼显微光谱法(CRM)采集其穿过皮肤的浓度分布。
阶段II，计算机模拟
C.将该信息(渗透数据)转移至成年人皮肤的计算模型并且从该模型提取渗透参数。
也可将该步骤描述为使用计算成年人皮肤渗透模型以通过优化渗透参数(例如，局部表面浓度和渗透性系数)将标记物的渗透可视化，使得模型渗透分布匹配实验数据。
D.将渗透参数(在适当的转换之后)转移至婴儿皮肤的计算模型并且将标记物在婴儿皮肤模型中的渗透进行可视化。
(任选)，阶段III，智力过程
E.基于已渗透婴儿皮肤模型的标记物的量，得出关于局部用产品在婴儿皮肤上的温和性(效果)的结论。
一旦上述方法步骤已完成并且在步骤E中得出结论，就可由使用者制备、施用或分配表面活性剂体系。
局部用物质
本发明包括一种或多种要评价的局部用物质，其中局部用物质期望用于最终表面活性剂体系中。局部用物质是施用在皮肤上的对角质层渗透性具有效果的任何类型的物质。局部用物质将改变标记物透过皮肤的渗透。通过测量标记物渗透，可评估局部用物质的效果。通常，对于上文概述的测试，在施用标记物之前，将局部用物质浸渍在与皮肤保持接触的贴剂上保持30分钟。贴剂可包括用于施用测试的一种或多种局部用物质。
可在本发明的范围内评价不同类型的局部用物质，例如，局部用物质可为可降低皮肤的阻隔性并增加标记物的渗透的刺激性物质。在这种情况下，本发明可允许在不进行体内或体外测试的情况下，在设计新的皮肤产品组合物时创建物质的温和性分类并帮助选择更温和的解决方案。在其它方面，局部用物质可包括阻隔物质，该阻隔物质被设计成有助于保护皮肤并增加其阻隔性，因此减少标记物透过皮肤的渗透。如上所述，本发明可有助于选择最有效的解决方案，而不必对婴儿皮肤进行体外或体内测试。
标记物
本发明在评估方法中使用一种或多种标记物或生物标记物。只要存在追踪标记物并产生浓度分布(例如，渗透数据)的方法，任何类型的标记物都是合适的。在使用共焦拉曼显微光谱法的示例中，标记物应在拉曼光谱中具有可追踪的信号。又如，可使用共焦荧光显微镜法来追踪荧光标记物。理想的是，标记物的渗透动力学应使得在合理的时间内(例如最长一小时内)达到浓度分布的稳定状态。
标记物可为亲水性的、亲脂性的或两性的，这将限定评价者正检查哪种类型的阻隔效应。例如，一种合适的标记物是咖啡因。就咖啡因而言，分析检查对亲水性物质的阻隔。
根据本发明的标记物可包括在毒理学上和皮肤病学上安全、具有合理的渗透动力学并且能够通过共焦分析追踪的任何分子。
-安全性；过去使用的一些标记物由于毒性原因是不可接受的(丹磺酰氯(在Paye等人的“Dansyl chloride labelling of stratum corneum:its rapid extraction fromskin can predict skin irritation due to surfactants and cleansing products”Contact Dermatitis 30(2),91-96,1994中提出)，由于接触皮肤时致敏和皮肤腐蚀的风险已停产)。
-渗透动力学；渗透皮肤的分子例如足够快但不太快。例如，可采用具有接近咖啡因的渗透性系数的分子：kp＝1.16×10-4cm/h，在Dias M等人的“Topical delivery ofcaffeine from some commercial formulations”Int J Pharm 1999182(1):41-7中报道。
-共焦分析是非侵入性的，并提供关于标记物的深度渗透的数据。相比之下，例如，胶带撕贴是侵入性的并破坏阻隔；这在本发明中是不可接受的。
渗透数据
本发明分析渗透数据。渗透数据为浓度分布；这意味着标记物的浓度为透过皮肤的深度的函数。本发明可使用适于测量标记物的浓度分布随皮肤中的深度、更精确地表皮中的深度、尤其角质层中的深度变化的任何期望的分析方法。可使用任何期望的方法，而非侵入性方法是优选的。共焦技术是优选的，因为它们是非侵入性的，并且提供合理的分辨率，例如在垂直于皮肤表面方向3μm至5μm分辨率，深度至多200μm。一种此类方法包括共焦拉曼显微光谱法，但也可使用其它方法，包括共焦荧光显微镜法。
成年人/婴儿皮肤的计算模型
本发明使用计算模型来评价所测试表面活性剂体系的组分。可采用可产生透过皮肤的标记物的浓度分布的任何模型。使用者可选择任何类型的计算皮肤渗透模型，该计算皮肤渗透模型在给定渗透参数的情况下可产生透过皮肤的标记物的浓度分布。成年人皮肤和皮肤模型两者的使用需要模型考虑皮肤架构的结构和两者之间存在的差异。
例如，可以使用在Sutterlin等人的“A 3D self-organizing multicellularepidermis model of barrier formation and hydration with realistic cellmorphology based on EPISIM,”(Scientific Reports，第7卷，第43472条，2017年)中公布的生理模型；并加以修改以将扩散透过皮肤层的物质(例如，标记物)积分。Sutterlin等人公开了一种细胞行为模型(CBM)，该细胞行为模型涵盖表皮阻隔、环境中的水损失以及组织内的水流和钙流之间的调节反馈回路。EPISIM平台由两个即用型软件工具组成：(i)EPISIMModellar(图形建模系统)和(ii)EPISIM Simulator(基于试剂的模拟环境)。每个基于EPISIM的模型由至少细胞行为模型和生物力学模型(CBM和BM)构成。BM涵盖所有空间和生物物理细胞特性。CBM是细胞决定的模型。可根据本发明使用模型的2D或3D型式(2D模型的型式(但不具有角质层组分)描述于：Suetterlin等人的“Modeling multi-cellularbehavior in epidermal tissue homeostasis via finite state machines in multi-agent systems”(Bioinformatics,25(16),2057-2063,2009))。
在一种方法中，过程开始于使用者让模拟达到对应于表皮稳态的稳定状态。然后，在对应于标记物的局部施用的给定时间点，评价者引入对应于标记物的皮肤表面浓度(C表面)的使用者限定的变量。该参数的值由通过实验获得的浓度分布限定，并且对应于深度0(皮肤表面)处的标记物浓度。将细胞变量引入限定细胞中标记物的浓度(C细胞)的模型。在每一次基于斐克扩散定律修改该参数，因为允许标记物从每个细胞扩散至其紧邻细胞。为了应用斐克定律，在模型中引入渗透性系数参数(P)。该渗透性系数参数内在地考虑到扩散系数、由于分配系数引起的扩散阻力以及由于物质从一个细胞到下一个细胞必须穿过的路径距离引起的扩散阻力。与活表皮(PVE)相比，角质层(PSC)的渗透性系数不同。如果物质到达表皮的最底部部分，则允许它扩散到被建模为渗透“槽”的表皮隔室。
这些修改适用于成年人皮肤和婴儿皮肤模型两者。
通过修改成年人模型的参数来创建婴儿皮肤模型，以反映婴儿皮肤中的较高转换率(增殖和脱落)。
渗透参数
渗透参数表征渗透动力学、物质横穿表面并深入皮肤中的容易程度。它可以是例如分配系数、扩散系数和/或渗透性系数。
温和性指数
在稳定状态下，将成年人皮肤模型中标记物的浓度分布与实验浓度分布进行比较。如果分布不匹配，则调整渗透参数(C表面、Psc和Pve)并重复模拟。一旦两个分布匹配，就使用参数来计算婴儿皮肤模型中标记物渗透的对应参数。由于婴儿皮肤的亲水性较高，因此C表面参数较高(通常为成年人皮肤的两倍*)，而其它渗透参数在两个模型之间保持相同。*参见例如Nikolovski等人的“Barrier function and water-holding and transportproperties of infant stratum comeum are different from adult and continue todevelop through the first year of life”(Journal of Investigative Dermatology，第128卷，2008年)其使用工具诸如经皮水分流失(TEWL)、皮肤电容、吸附-解吸和拉曼共焦光谱来证实婴儿的角质层的水存储和水传输特性不同于成年人的水存储和水传输特性。具体地，该参考文献公开了在水施用于下腹侧臂的皮肤之后10秒经由拉曼共焦显微光谱法观察到从外部施加的水被吸收。其中的图5a(并在下文重现)示出，在小于12个月大的婴儿的角质层中发现大量的水吸收。其中的图5b(并在下文重现)示出，相比之下，在施用水之后，成年人皮肤中未发现显著的水吸收。预期高度亲水性咖啡因渗透将表现得类似于水渗透。
然后，允许标记物渗透以在婴儿皮肤模型中达到稳定状态(约1000步，每一步对应于30分钟生理时间)。在稳定状态下，计算标记物的平均浓度分布(平均浓度随深度变化)。对于下至限定深度(诸如20μm)的浓度分布计算曲线下面积(AUC，积分)。
温和性指数标度可由对应于不同产品处理的AUC值来限定。这是用于将局部用物质的温和性分类的议定标度。
该温和性指数值允许评价者将所测试的局部用物质相对于两种参考物质：水(温和的)和月桂基硫酸钠(SLS)0.1％(刺激性的)的温和性进行比较。用水和SLS 0.1％作为两个参考点，有可能建立标度以测量其它局部用物质的温和性。
应当指出的是，该温和性指标是任选的，人们可以忽略温和性指标并直接基于其预测渗透曲线(即，计算的AUC值)的积分直接将不同局部用物质的相对温和性彼此比较。
实施例
1-实验(成年人)、模型(成年人)和预测(婴儿)之间的比较
目标：
·表明两种极端局部用溶液：一种刺激性溶液(包含0.1％SLS)和一种温和溶液(水)对婴儿皮肤的预测效果。
·表明成年人模型与实验数据相符。
·表明局部用物质对成年人和婴儿皮肤具有不相同的效果，标记物更容易渗透婴儿皮肤。
图1：成年人和婴儿皮肤上的水和SLS的实验、模型和预测之间的比较。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：深度，以μm计
线参考：
ο竖直交叉线(+)：实验(体内)、成年人皮肤、水。
ο三角线(Δ)：模型(计算机模拟)、成年人皮肤、水。
ο对角线(x)：模型(计算机模拟)、婴儿皮肤、水
ο圆线(ο)：实验(体内)、成年人皮肤、SLS。
ο菱形线(◇)：模型(计算机模拟)、成年人皮肤、SLS。
ο正方形线(□)：模型(计算机模拟)、婴儿皮肤、SLS。
上图1示出了通过对成年人皮肤的体内实验(线+和○)或计算机模拟预测模型(线Δ、×、◇和□)获得的以mmol/g角蛋白表达的咖啡因(标记物)的渗透深度(以μm计)。
2种局部用溶液对咖啡因渗透的效果示于图1中：水和0.1％SLS。成年人的模型计算数据由线Δ和◇表示；分别就水和SLS而言。婴儿的预测数据由线×和□表示，分别就水和SLS而言。
收集成年人皮肤上的体内实验数据，然后转移到成年人皮肤模型中以模拟成年人皮肤中的咖啡因渗透深度。由本发明模型提出的对咖啡因在婴儿皮肤中的渗透的预测当在施用咖啡因之前用水贴剂处理皮肤时以对角线(×)表示，并且当在施用咖啡因之前用0.1％SLS贴剂处理皮肤时以正方形线(□)表示。
皮肤深度为0μm至20μm的曲线下面积给出了局部用物质的温和性水平的指示。面积越小对皮肤越温和。曲线下面积是能够比较不同处理的关键参数。
2-若干表面活性剂配方之间的比较。
目标：
·基于表面活性剂配方对婴儿皮肤的温和性，创建预测性表面活性剂配方分类。
步骤2.1：实验数据，成年人皮肤中的咖啡因渗透，体内
图2：成年人皮肤中的咖啡因渗透，体内
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：深度，以μm计
所测试的配方：
ο水：菱形线(◇)；温和性参考。
ο配方1：正方形线(□)；0.1％月桂基硫酸钠
ο配方2：三角形线(Δ)；4.45％PEG 80脱水山梨糖醇月桂酸酯、8.41％15椰油酰氨基丙基甜菜碱、3.7％十三烷基聚氧乙烯醚硫酸钠；50％稀释液
ο配方3：对角线(x)；0.75％(泊洛沙姆184；BHT)；50％稀释液
ο配方4：星形线(*)；6％(椰油酰氨基丙基甜菜碱；水溶液；氯化钠)，1％(水溶液；椰油基葡糖苷；柠檬酸；氢化棕榈油柠檬酸甘油酯；生育酚；棕榈酸抗坏血酸酯；卵磷脂；甘油油酸酯)，0.6％(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物)，16％(水溶液；椰油基葡糖苷)；50％稀释液
ο配方5：圆线(○)；5％水解马铃薯淀粉十二烯基琥珀酸钠；50％稀释液
实验方案如Stamatas等人的文章“Development of a non-invasive opticalmethod for assessment of skin barrier to external penetration”(BiomedicalOptics and 3D Imaging OSA(2012))的材料和方法中所公开。Stamatas等人公开了使用咖啡因的特征性拉曼光谱来追踪咖啡因渗透穿过成年人皮肤以展示(1)月桂基硫酸钠和(2)阻隔霜剂对角质层阻隔功能的效果。
步骤2.2：成年人表皮模型中的建模实验数据，计算机模拟
图3：成年人皮肤中的咖啡因渗透的模型，计算机模拟
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：深度，以μm计
线参考：
ο水：菱形线(◇)
ο配方1：正方形线(□)
ο配方2：三角形线(Δ)
ο配方3：对角线(x)
ο配方4：星形线(*)
ο配方5：圆线(○)
将在步骤2.1处收集的实验咖啡因渗透数据转移至成年人皮肤的计算模型。对每种局部用物质进行皮肤渗透模拟；每种物质单次模拟可为足够的。提取咖啡因渗透参数(局部表面浓度和渗透性系数)。
步骤2.3：表面活性剂处理后的预测咖啡因渗透曲线
图4：婴儿皮肤中咖啡因渗透的预测，计算机模拟
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：深度，以μm计
线参考：
ο水：菱形线(◇)
ο配方1：正方形线(□)
ο配方2：三角形线(Δ)
ο配方3：对角线(x)
ο配方4：星形线(*)
ο配方5：圆形线(o)
将在步骤2.2处从成年人皮肤模型获得的咖啡因渗透参数转移到婴儿皮肤的计算模型。对每种局部用物质进行婴儿皮肤渗透模拟。提取预测咖啡因渗透结果并显示在上图4中。
步骤2.4：婴儿角质层中的预测吸收量，深度为0μm-10μm的曲线下面积(mmol咖啡
因/g角蛋白)
图5：婴儿角质层中吸收的咖啡因的预测量
对步骤2.3中图4中显示的每种局部用试剂的预测曲线进行积分，以获得每种局部用试剂在婴儿角质层中吸收的咖啡因的预测量。这些值显示在上面的柱形图(图5)中。
换句话讲，该预测图示出了在SC的前10μm(非mm)内将渗透多少咖啡因。渗透的咖啡因越多，局部用物质的侵蚀性越强。
结果
令人惊讶的是，从该图可以预测，局部用试剂将不具有总是由在成年人皮肤上获得的实验值反映的关于婴儿皮肤的温和性指数值：
·配方3将比配方5温和。
·配方4将比配方2温和。
作为该实验的结果，可制备包含配方3和/或配方4中的制剂的组合物，并将其施用到婴儿的皮肤和/或幼儿皮肤上，相应地比配方5和2更优选。
在下一个实施方案中，本发明涉及阻隔系统的开发，具体地用于婴儿或幼儿的阻隔系统的开发，同时通过分析成年人皮肤测试来评估阻隔效果的水平。
本发明允许用客观数据评价阻隔系统的保护水平，同时无需对幼儿或婴儿进行测试。
方法
上文公开的步骤I和II保持相同。生成关于标记物的婴儿皮肤渗透的预测数据。
步骤III的不同之处在于，数据涉及使用标记物透过皮肤的低渗透和扩散，以预测在步骤IA中施用的局部用物质对婴儿或婴幼儿皮肤的阻隔效果。
可使用该方法评估免洗型产品(例如霜剂/保湿剂)。
实验
实施例3
材料和方法
收集具有正常皮肤的健康志愿者的成年人皮肤数据，这些健康志愿者同意在研究之前至少24小时和研究期间在前臂上不使用任何其它护肤处理。
所用的仪器：
体内共焦显微拉曼光谱仪(3510型护肤组合物分析仪，River Diagnostics，Rotterdam，The Netherlands)
咖啡因贴剂：180mg咖啡因的10mL去离子水溶液，1.8％
实施例4阻隔霜剂模拟
收集年龄介于20岁和35岁之间的5名女性志愿者的实验数据。
所测试的局部用物质：
阻隔霜剂：
霜剂(尿布疹霜剂)
US INCI列表：氧化锌10％、非活性成分(芦荟叶汁)、环状聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、芳香剂、对羟基苯甲酸甲酯、微晶蜡、矿物油、对羟基苯甲酸丙酯、纯化水、硼酸钠、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、维生素E、白凡士林、白蜡。
方案
1-在温度和湿度受控的房间中适应5分钟
2-在前臂上施用局部用物质
3-在温度和湿度受控的房间中适应30分钟
4-在前臂(相同位置)上施用咖啡因贴剂保持30分钟
5-在拉曼指纹区域中进行测量
结果
1-成年人皮肤上的实验数据
将得自经Desitin处理的皮肤(正方形)的数据与得自参考(圆形)未处理的皮肤(即，在方案的步骤2中未施用局部用物质)的数据进行比较。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
从实验结果中提取渗透数据并将其转移至成年人皮肤的计算模型中。
2-成年人皮肤建模
下一步骤是在成年人皮肤的计算模型上限定皮肤渗透参数，使得其可准确地模拟上文提供的实验数据。
这些参数由咖啡因渗透分布的斜率计算。成年人模型的结果如下所示。
将经阻隔霜剂处理的皮肤(正方形)与参考未处理的皮肤(圆形)进行比较。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
从计算成年人模型中提取渗透参数。
3-婴儿皮肤上的预测结果
最后一个步骤包括利用适当转换将咖啡因渗透参数转移至婴儿皮肤计算模型，以模拟婴儿皮肤中的预测咖啡因渗透。
经阻隔霜剂处理的皮肤(正方形)和参考未处理的皮肤(圆形)上咖啡因渗透的预测结果如下所示
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
最后，从下文示出的涉及未处理皮肤的曲线下面积(AUC)与经阻隔霜膏处理的皮肤的AUC的比率，我们可以计算阻隔霜剂的预测保护百分比：保护％＝100×(AUC(未处理的)-AUC(产品))/AUC(未处理的)＝89.18％
实施例5保湿剂模拟
收集年龄介于18岁和40岁之间的6名志愿者的实验数据。
所测试的局部用物质：
-保湿剂A：包含甘油(12％)、凡士林(4％)、二硬脂基二甲基氯化铵、水的乳液
-保湿剂B：包含凡士林(40％)、甘油(12％)、二硬脂基二甲基氯化铵、水的结构化乳液
方案
1-在温度/湿度受控的房间中适应5分钟
2-在前臂上施用局部用物质保持30分钟
3-在前臂(相同位置)上施用咖啡因贴剂保持30分钟
4-在指纹区域中进行测量
结果
1-成年人皮肤上的实验数据
将得自经保湿剂A处理的皮肤(正方形)的数据与得自经保湿剂B处理的皮肤(三角形)和参考未处理的皮肤(圆形)(即，在方案的步骤2中未施用局部用物质)的数据进行比较。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
从实验结果中提取渗透数据并将其转移至成年人皮肤的计算模型中。
2-成年人皮肤建模
下一步骤是在成年人皮肤的计算模型上限定皮肤渗透参数，使得其可准确地模拟上文提供的实验数据。
这些参数由咖啡因渗透分布的斜率计算。
成年人模型的结果如下所示。
将经保湿剂A处理的皮肤(正方形)与经保湿剂B处理的皮肤(三角形)以及与参照未处理的皮肤(圆形)进行比较。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
从计算成年人模型中提取渗透参数。
3-婴儿皮肤上的预测结果
最后一个步骤包括利用适当转换将咖啡因渗透参数转移至婴儿皮肤计算模型，以模拟婴儿皮肤中的预测咖啡因渗透。
经保湿剂A处理的皮肤(正方形)、经保湿剂B处理的皮肤(三角形)和参考未处理的皮肤(圆形)上咖啡因渗透的预测结果如下所示。
竖直轴：咖啡因浓度，以mmol/g角蛋白计。
水平轴：皮肤深度，以μm计
最后，从下文示出的涉及未处理皮肤的曲线下面积(AUC)与经保湿剂处理的皮肤的AUC的比率，我们可以计算保湿剂的预测保护百分比：
对于保湿剂A
保护％：不适用
保湿剂A的曲线下面积优于未处理参考的曲线下面积。该模拟预测对婴儿皮肤无保护效果。
对于保湿剂B
保护％＝100×(AUC(未处理的)-AUC(产品))/AUC(未处理的)＝17.72％。
应当理解，虽然已以举例的方式示出和描述了本公开的各个方面，但本文受权利要求书保护的本发明并不限于此，而是可根据本专利申请和/或任何衍生专利申请中提出的权利要求的范围以其它方式不同地实施。
Claims (5)
1.一种评价表面活性剂体系对婴儿皮肤的潜在影响的方法，包括：
a)将所述表面活性剂体系局部施用到成年人皮肤；
b)将标记物局部施用到所述经表面活性剂体系处理的成人皮肤；
c)测量所述标记物向所述经表面活性剂体系处理的成年人皮肤中的渗透；
d)使用成年人皮肤渗透的计算模型通过优化渗透参数来对所述标记物的渗透进行可视化，使得成年人皮肤渗透分布的模型匹配实验数据；
e)将所优化的渗透参数转移至婴儿皮肤的计算模型；以及
f)确定所述标记物在所述婴儿皮肤的计算模型中的渗透。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述标记物为咖啡因。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述EPISIM平台用作所述成年人皮肤渗透的计算模型。
4.一种通过权利要求1所述的方法选择的表面活性剂体系。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述成年人皮肤渗透的计算模型为基于试剂的模型。
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