CN111560426B - 一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用 - Google Patents

一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于分子生物学领域，尤其涉及一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用。包括6个Pou3f4突变，分别为：p.Q78*、p.V141*、p.Q136Lfs*58、p.S117Rfs*26、p.H147Qfs*94、p.A116Gfs*77。它们都因为可以导致原有基因转录的蛋白质截短而被认为是致病的。通过这些突变位点，进一步明确部分患者的分子发病机制。

Description

一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用
技术领域
本发明属于分子生物学领域，尤其涉及一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用。
背景技术
耳聋是导致言语交流障碍的常见致残性疾病，据2018年世界卫生组织统计，全世界约有4.66亿听力残疾人(数据来源：世界卫生组织网站)。作为世界人口大国，中国因聋致哑的问题尤为突出，据2016年全国四个代表性区域的耳聋患病人数调查推测，我国听力障碍者的总量超过2亿人，并且每年大约还有3万名聋儿出生，因此防聋治聋是我们面临的重大挑战。
内耳结构异常就是导致耳聋发生的重要原因之一，据统计，约有20％-40％的耳聋患者伴有内耳畸形。内耳畸形是指内耳胚胎期不同阶段发育障碍导致的内耳结构异常的一组疾病，随着基因检测技术的发展，科学家们发现遗传因素是导致其发生的最主要原因。
截止2015年8月，全球的科学家通过大量遗传检测研究发现了200多个基因的功能异常与人类耳聋相关。1992年英国科学家发现了可引起I型Waardenburg综合征(耳聋、虹膜异色和眼距增宽)的致病基因PAX3和可引起Norrie病(耳聋和眼盲)的致病基因NDP，1993年美国科学家发现线粒体12S rRNA基因A1555G突变可引起氨基糖甙类药物高度敏感性耳聋，1995年发现了第一个非综合征型耳聋基因-POU3F4，1997年发现DFNB1致聋基因GJB2及DFNA1致聋基因DIAPH1。
但是经过一代基因序列分析仍有50％患者分子病因不明，这些患者无法通过产前诊断或胚胎植入前诊断来实现遗传性耳聋高危家庭的精准预防，因此这部分患者的分子发病机制亟待明确。
发明内容
本发明要解决的技术问题，在于提供一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明首先提供了一种检测人耳聋基因的突变位点组，包括6个Pou3f4突变，分别为：p.Q78*、p.V141*、p.Q136Lfs*58、p.S117Rfs*26、p.H147Qfs*94、p.A116Gfs*77，上述突变在基因间区上的改变分别为：82763564C>T、82763753_82763754:GT>TA、82763732_82763733insACTC、82763676_82763677insGGCCA、82763773delC、82763673dupG。
其次，本发明还提供了所述的突变位点组在制备人耳聋基因突变位点的检测试验盒中的应用。
第二方面，本发明提供了一种用于检测所述的突变位点组的引物组。
优选地，所述引物组包括正向引物F1、反向引物R1、正向引物F2、反向引物R2、正向引物F3、反向引物R3，具体核苷酸序列如SEQ ID：No.1-6所示。
以及，包含所述引物组的试剂、试剂盒。
第三方面，本发明提供了所述的引物组在制备人耳聋基因突变位点的检测试验盒中的应用。
本发明具有如下优点：本发明发现了6个Pou3f4突变，所有这些突变都是未报道过的。目标区域覆盖率为98.3％，平均深度为281.3乘。他们都位于POU特异区的上游。两个截短突变(p.Q78*and p.V141*)and 4个移码突变(p.Q136Lfs*58,p.S117Rfs*26,p.H147Qfs*94and p.A116Gfs*77)，它们都因为可以导致原有基因转录的蛋白质截短而被认为是致病的。通过这些突变位点，进一步明确部分患者的分子发病机制。
附图说明
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的说明。
图1为实施例1突变位点。
图2为实施例2突变位点。
图3为实施例3突变位点。
图4为实施例4突变位点。
图5为实施例5突变位点。
图6为实施例6突变位点。
具体实施方式
本发明选择了已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel，其中包括NSHL的所有已知基因和的一些相对常见的SHL基因(表1)。这个panel是用生物素化寡核苷酸探针设计的，以捕获已知的109个人类耳聋基因的所有外显子及其剪接位点，其侧翼为50bp内含子序列。捕获的DNA片段在Illumina HiSeq2000分析仪上进行测序。数据分析和生物信息学处理按照Illumina标准程序进行。使用BWA多视觉软件包将读取与NCBI 37/hg19组件对齐。检测单核苷酸变异(SNVs)、插入和缺失(INDELs)并用GATK单倍型呼叫者进行基因分型。潜在致病性变异体被定义为无义、错义、剪接位点和等位基因频率低于0.01的INDEL变异体(由NCBI-dbSNP和1000个基因组等数据库确定)。Sanger测序法用于验证所有患者的变异性。用于扩增和测序的引物列于表2。
通过下一代靶向测序，我们发现了6个Pou3f4突变。目标区域覆盖率为98.3％，平均深度为281.3乘。他们都位于POU特异区的上游。两个截短突变(p.Q78*and p.V141*)and4个移码突变(p.Q136Lfs*58,p.S117Rfs*26,p.H147Qfs*94and p.A116Gfs*77)，它们都因为可以导致原有基因转录的蛋白质截短而被认为是致病的(表3)
表1：109个人类耳聋基因
Figure GDA0003669758260000031
Figure GDA0003669758260000041
表2：用于扩增和检测POU3F4突变的引物组
Figure GDA0003669758260000042
(人工序列)
表3：突变位点的位置
Figure GDA0003669758260000043
Figure GDA0003669758260000051
实施例1：家系4354
这个家系是由四代人组成的，先证者(IV:4)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的4岁男孩。该家系中除了I代其他所有成员均做了听力学及颞骨高分辨CT检查，结果发现：家系中II:2,II-3,III:1,III:2,IV:3,IV:4的纯音听阈结果为双耳极重度感音神经性耳聋；CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型，其他成员听力和CT结果正常。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel对这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了6名耳聋患者(均为男性)的X染色体上均携带POU3F4 c.344_345insGGCCA突变，这个基因突变将导致移码突变，造成翻译的阅读框发生改变，从而导致编码蛋白质的截短(图1)。
实施例2：家系5517
这个家系是由四代人组成的，先证者(IV:2)是一个双耳重度感音神经性耳聋的5岁男孩。该家系中所有在世成员均做了听力学及颞骨高分辨CT检查，结果发现：家系中II:3，III:1,III:3,III:4,III-9的纯音听阈结果为双耳极重度感音神经性耳聋；IV:2的纯音听阈结果为双耳重度感音神经性耳聋；以上6名成员的CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型，其他成员听力和CT结果正常。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel对这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了以上6名耳聋患者的X染色体上均携带POU3F4 c.421-422GT>TA突变(图2)，这个基因突变将导致无义突变，从而使肽链合成提前终止,产生截短的、通常没有正常功能的蛋白产物。
实施例3：家系12701
这个家系是由四代人组成的，先证者(IV:2)是一个双耳重度混合性耳聋的6岁男孩。该家系中所有在世成员均做了听力学及颞骨高分辨CT检查，结果发现：家系中III:3,III:6,III:7,IV:2的纯音听阈结果为双耳重度混合性性耳聋；以上4名成员的CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型，其他成员听力和CT结果正常。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel对这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了以上6名耳聋患者的X染色体上均携带POU3F4 c.441delC突变(图3)，这个基因突变将导致移码突变，造成翻译的阅读框发生改变，从而导致编码蛋白质的截短。
实施例4：家系13276
这个家系是由两代人组成的，先证者(II:1)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的4岁男孩。该家系中所有成员均做了听力学及颞骨高分辨CT检查，结果发现：家系中II:1的纯音听阈结果为极重度感音神经性耳聋；CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型，其他成员听力和CT结果正常。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel对这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了II:1的X染色体上均携带POU3F4 c.341dupG突变(图4)，这个基因突变将导致移码突变，造成翻译的阅读框发生改变，从而导致编码蛋白质的截短。
实施例5：家系M32
这个家系是由五代人组成的，先证者(IV:1)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的24岁男性患者。该家系所有在世成员做了听力学及颞骨高分辨CT检查中发现：家系中IV:4,IV:10,IV:11,IV:12,V:1出现了听力学和影像学的改变：双耳纯音听阈测定结果为双耳极重度感音神经性耳聋；CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了上述5名男性成员的X染色体的POU3F4 c.232C>T突变(图5)。这个基因突变将导致无义突变，从而使肽链合成提前终止,产生截短的、通常没有正常功能的蛋白产物。
实施例6：家系J0006
这个家系是由两代人组成的，先证者(II:1)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的3岁男孩。该家系中所有成员均做了听力学及颞骨高分辨CT检查，结果发现：家系中II:1的纯音听阈结果为极重度感音神经性耳聋；CT结果为双耳耳蜗分隔不全Ⅲ型，其他成员听力和CT结果正常。为了明确该家系的致病原因，我们选择了覆盖已知的109个人类耳聋基因组成的NGS panel对这个家系所有成员进行耳聋基因检测，发现了II:1的X染色体上均携带POU3F4 c.400_401insACTC突变(图6)，这个基因突变将导致移码突变，造成翻译的阅读框发生改变，从而导致编码蛋白质的截短。
应用实施例1
家系13276：是一个由两代人组成的家系，先证者(II：1)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的4岁男孩。该家系所有成员做了听力学及颞骨高分辨CT检测中发现：家系中只有先证者的听力学和影像学出现异常，纯音听阈测定结果为双耳极重度感音神经性耳聋，影像学结果为双耳分隔不全Ⅲ型。先证者通过NGS panel明确了其致病原因为POU3F4c.341dupG。
我们利用表2的引物组制作试剂盒IP-Ⅲ，可为耳蜗畸形表型的早期致病基因筛查和干预治疗提供科学依据。而后，先证者母亲再次怀孕，为明确腹中胎儿是否携带同样的致病突变，我们应用试剂盒IP-Ⅲ对孕母的羊水进行检测，结果发现胎儿携带与先证者同样的基因型，基于IP-Ⅲ这一耳蜗畸形所致的耳聋特点，我们告知家长该名胎儿出生后耳聋可能性大，建议胎儿出生后密切听力学随访，并在其6个月-1岁之间行人工耳蜗植入手术改善其听力。患儿出生后在密切随访的过程中证实其听力为双侧极重度感音神经性耳聋并伴有P-Ⅲ这一耳蜗畸形。
应用实施例2
家系J0006：是一个由两代人组成的家系，先证者(II：1)是一个双耳极重度感音神经性耳聋的3岁男孩。该家系所有成员做了听力学及颞骨高分辨CT检测中发现：家系中只有先证者的听力学和影像学出现异常，纯音听阈测定结果为双耳极重度感音神经性耳聋，影像学结果为双耳分隔不全Ⅲ型。先证者通过NGS panel明确了其致病原因为POU3F4 c.400_401insACTC。而后，先证者母亲再次怀孕，为明确腹中胎儿是否携带同样的致病突变，我们应用试剂盒IP-Ⅲ对孕母的羊水进行检测，结果发现胎儿并没有携带与先证者同样的基因型，我们告知家长该名胎儿出生后耳聋可能性小。患儿出生后在密切随访的过程中证实其听力正常。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。
序列表
<110> 吴丽华
<120> 一种检测人耳聋基因的突变位点组及其检测引物和应用
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 1
acttcctgct tgggtctcat tg 22
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 2
ggagtgatcc tggcaatggt 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 3
ggcaccgaac ccgtctatc 19
<210> 4
<211> 17
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 4
tcccctggcg gagtcat 17
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 5
ttggagaagg aagtggtgcg 20
<210> 6
<211> 23
<212> DNA
<213> （人工序列）
<400> 6
cccagcttgg actgcttaat gta 23

Claims (7)

1.一种检测人耳聋基因的突变位点组，其特征在于：Pou3f4突变为：p.Q136Lfs*58或p.A116Gfs*77，上述突变在基因间区上的改变分别为：82763732_82763733insACTC、82763673dupG。
2.如权利要求1所述的突变位点组在制备人耳聋基因突变位点的检测试验盒中的应用。
3.一种用于检测如权利要求1所述的突变位点组的引物组。
4.根据权利要求3所述的引物组，其特征在于：所述引物组包括正向引物F1、反向引物R1、正向引物F2、反向引物R2、正向引物F3、反向引物R3，具体核苷酸序列如SEQ ID：No.1-6所示。
5.包含权利要求3或4所述引物组的试剂。
6.包含权利要求3或4所述引物组的试剂盒。
7.如权利要求3或4所述的引物组在制备人耳聋基因突变位点的检测试验盒中的应用。
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