CN111559990A - 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 - Google Patents
一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111559990A CN111559990A CN202010479656.1A CN202010479656A CN111559990A CN 111559990 A CN111559990 A CN 111559990A CN 202010479656 A CN202010479656 A CN 202010479656A CN 111559990 A CN111559990 A CN 111559990A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- oxathiazine
- derivative according
- ring
- small molecule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical class O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 claims abstract description 8
- -1 Methyl Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- NHWJXECGZMVGGZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OC=CC=N1 NHWJXECGZMVGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 87
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1C=O STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 4
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101000933309 Rattus norvegicus Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1F YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(B(O)O)C=C1 CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFAVYWCPSMLCM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 GZFAVYWCPSMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FURVSEVWPXHUEK-UHFFFAOYSA-N 1,2$l^{6},3-benzoxathiazine 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C=NS(=O)(=O)OC2=C1 FURVSEVWPXHUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTKRQIRPNNIORO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C=O PTKRQIRPNNIORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKKLOYOLCCDGLD-UHFFFAOYSA-N 9-(4-phenoxyphenyl)-3,4-dihydropyrido[2,1-c][1,2,4]thiadiazine 2,2-dioxide Chemical compound C12=NS(=O)(=O)CCN2C=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VKKLOYOLCCDGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- BKHBDGFRIWAUKK-UHFFFAOYSA-N [4-(difluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)F)C=C1 BKHBDGFRIWAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(OC)=C1 SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOJGSDLJNUAEP-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC=C1F KTOJGSDLJNUAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMZKLJLVGQZGV-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(B(O)O)=C1 OOMZKLJLVGQZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUIXJDBPYBAHS-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(F)=C1 ULUIXJDBPYBAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXXGOMAGHXIMP-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C(F)=C1 LIXXGOMAGHXIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHFAPMMWMSLKH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JUHFAPMMWMSLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1F IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPQWMNOCSRRSR-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LOPQWMNOCSRRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXICVKOZJFRMB-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GOXICVKOZJFRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N (4-benzoylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAVTCVHDMOQTJ-UHFFFAOYSA-N (4-carbazol-9-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JGAVTCVHDMOQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUCSPWZHRVOSD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=C(C)C=C(B(O)O)C=C1C WZUCSPWZHRVOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHVXFQXTOIMQM-UHFFFAOYSA-N (4-naphthalen-1-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BQHVXFQXTOIMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJLXIUSOMMUIV-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 IGJLXIUSOMMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKFEJKZYHYKSY-UHFFFAOYSA-N (4-propoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 SOKFEJKZYHYKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXXVGFSXYJGHI-UHFFFAOYSA-N (6-ethoxynaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=CC(OCC)=CC=C21 INXXVGFSXYJGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDPAJOXRYGXCB-UHFFFAOYSA-N (9,9-dimethylfluoren-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=C2C(C)(C)C3=CC=CC=C3C2=C1 DMDPAJOXRYGXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNLCHWRWRYPGG-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-6-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 ZKNLCHWRWRYPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHADYSUJZAPXOW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 VHADYSUJZAPXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=NNC=1 KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1C=O LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQACLMCUYFZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)OC2=CC(=C(C=C2)C=O)O BLQACLMCUYFZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZBWYSTVQUWSL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-phenoxyphenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)OC3=CC(=C(C=C3)C=O)O SNZBWYSTVQUWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTNDRKVEXYOAY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4-methoxyphenoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)OC2=CC(=C(C=C2)C=O)OC UXTNDRKVEXYOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHWWKVILIDFBM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4-phenoxyphenoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=C(C=C2)OC3=CC=CC=C3)C=O KXHWWKVILIDFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1C=O HXTWKHXDFATMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPOUJYJUXWYGG-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,2lambda6,3-benzoxathiazine 2,2-dioxide Chemical compound COc1cccc2C=NS(=O)(=O)Oc12 COPOUJYJUXWYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- MERYVSUVKVVJMP-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 MERYVSUVKVVJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUSMBMGODABSIN-UHFFFAOYSA-N [4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1C(F)(F)F BUSMBMGODABSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N benzo[b]thiophene-2-boronic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(B(O)O)=CC2=C1 YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CSLSCVHILGCSTE-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(B(O)O)=CC=C3SC2=C1 CSLSCVHILGCSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXNHPQCCUVWRO-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophen-4-ylboronic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=C1C=CC=C2B(O)O GOXNHPQCCUVWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GDTOUTKTCGPAGY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-4-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CN=CC2=C1 GDTOUTKTCGPAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003988 neural development Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- JCDAUYWOHOLVMH-UHFFFAOYSA-N phenanthren-9-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 JCDAUYWOHOLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KATIRQRAVXTBNY-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=NC2=C1 KATIRQRAVXTBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成医药领域，具体涉及一种小分子噁噻嗪类衍生物，其通式如下：
该小分子噁噻嗪类衍生物能够作为AMPA受体的正向变构调节剂，证实了该化合物能够正向调节AMPA受体，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使AMPA受体的功能得以增强。
Description
技术领域
本发明涉及有创新化学药物技术领域，具体是指一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用。
背景技术
AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体是离子型谷氨酸受体的重要亚型，主要分布于中枢神经系统的突触后膜，由四种核心亚单位G1uR1～4组成，介导中枢神经系统主要的快速兴奋性传递，促进神经发育和突出可塑性，参与多种神经活动过程，是创新化学药物领域需重点关注的一种与神经系统疾病相关的重要靶点。
每个AMPA受体亚基的胞外包含两个域：参与亚基组装的氨基末端域(amino-terminal domain,ATD)和提供谷氨酸结合的配体结合域(Ligand binding domain,LBD)。研究表明，AMPA配体结合域(Ligand binding domain，LBD)位于G1uR2二聚体界面区域，AMPA受体的激动剂能够直接与AMPA受体的谷氨酸结合位点结合，对其产生作用，但是容易对受体产生过度刺激，引发神经毒性，对大脑产生不可控制的伤害。而AMPA受体正向变构调节剂具有与AMPA受体激动剂不同的结合位点，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使AMPA受体的功能得以增强。因此，AMPA受体的正向变构调节剂不会出现过度刺激，也不会产生神经毒性的伤害；相比于直接作用于AMPA受体的激动剂来说，正向变构调节剂更具优势。
随着对AMPA受体结构和功能认识的加深，近年来AMPA受体正向变构调节剂的发展迅速。AMPA受体作为重要的药物靶点，临床基础研究表明AMPA受体正向变构调节剂具有脑损伤的神经保护作用、改善认知作用及调控抑郁样行为达到快速抗抑郁作用，被认为是一种治疗神经精神系统疾病有效策略。已有的研究成果为AMPA受体正向变构调节剂的设计指明了方向，但是大多处于临床前研究阶段或临床试验阶段。随着构效关系研究的逐渐深入，将更好地帮助人们寻找和发现更多的AMPA受体正向变构调节剂，也为以AMPA受体为靶标的创新药物研发奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖性，活性较强的小分子噁噻嗪类衍生物。
本发明另一个目的在于提供上述小分子噁噻嗪类衍生物作为AMPA受体的正向变构调节剂的具体应用。
本发明还有一个目的在于基于上述提供的AMPA受体的正向变构调节剂用于制备治疗神经精神系统疾病药物的具体应用。
本发明提供一种小分子噁噻嗪类衍生物，其通式如下：
其中，
X为独立的醚键、卤素、
R1为独立的
甲基、H或不存在；
A为独立的苯环、萘环、异恶唑环、菲环、吲哚环、吲唑环、吡唑环、吡啶环、异喹啉环、喹啉环、芴环；
R2、R3、R4、R12、R13为独立的H、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、新丁基、酯基、肽键、F3C—、F2HC—、F3CO—、O2S—R5、
苯环、奈环、
咔唑环、
或不存在；
R5为独立的异丙基、甲基；
R6为独立的醚键、正丙基、异丙基、乙基、苯环、苯甲基、甲基；
R7为独立的卤素、F3C—、F2HC—、新丁基、氰基、H、
甲基；
R8、R9为独立的卤素、H、醚键；
R10为独立的H、卤素、醚键；
R11为独立的异丙基、甲基、F3C—；
R14为甲基或苯环。
其包含的具体化合物如下：
本发明还提供了一种AMPA受体的正向变构调节剂，以上述小分子噁噻嗪类衍生物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗神经精神系统疾病的药物，以上述的AMPA受体的正向变构调节剂为主要成分，添加药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成的前药或药物组合物。
所述的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
所述药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体制剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。
所述药物治疗的神经精神系统疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、双相情感障碍。
所述药物的给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明合成了一种新型化合物，该化合物能够作为AMPA受体的正向变构调节剂，证实了该化合物能够正向调节AMPA受体，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使AMPA受体的功能得以增强。
附图说明
图1为本发明中化合物LT-1钙内流EC50测试结果曲线图；
图2为本发明中化合物LT-2钙内流EC50测试结果曲线图；
图3为本发明中化合物LT-9钙内流EC50测试结果曲线图；
图4为本发明中化合物LT-41钙内流EC50测试结果曲线图；
图5为本发明中化合物LT-47钙内流EC50测试结果曲线图；
图6为本发明中化合物LT-68钙内流EC50测试结果曲线图；
图7为本发明中化合物LT-72钙内流EC50测试结果曲线图；
图8为本发明中化合物LT-81钙内流EC50测试结果曲线图；
图9为本发明中化合物LT-41对大鼠脑源性神经营养因子检测结果图；
图10为本发明中实验小鼠在化合物LT-41影响下新物体识别测试结果图；
图11为本发明中实验大鼠在化合物LT-41影响下Y-迷宫测试结果图；
图12为本发明中实验小鼠在化合物LT-72影响下强迫游泳测试结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例公开化合物：LT-1，8-(4-甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-1)
具体合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将3-溴-2-羟基苯甲醛(A01a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以85％的收率得到灰白色的化合物为8-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01b)。
然后将A01b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A01b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以81％的收率得到中间体8-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01c)。
将化合物A01c(52mg,0.2mmol)、对甲氧基苯硼酸A01d(37mg,0.24mmol)、碳酸钾(56mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)、二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-1，收率86％。
MS(ESI)292.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝4.0Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.62(s,2H),3.81(s,3H).
实施例2：
本实施例公开化合物：8-(4-甲苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]恶噻嗪2,2-二氧化物(LT-2)。
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对甲基苯硼酸”。
MS(ESI)276.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.39–7.23(m,7H),4.62(s,2H),2.36(s,3H).
实施例3：
本实施例公开化合物：8-(4-(叔丁基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-3)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对叔丁基苯硼酸”。
MS(ESI)318.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),7.33–7.21(m,2H),4.62(s,2H),1.33(s,9H).
实施例4：
本实施例公开化合物：8-(4-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-4)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对氟苯硼酸”。
MS(ESI)280.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.41–7.37(m,1H),7.36–7.27(m,2H),4.64(s,2H).
实施例5：
本实施例公开化合物：8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-5)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对氰基苯硼酸”。
MS(ESI)287.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.47–7.42(m,1H),7.40(d,J＝6.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.65(s,2H).
实施例6：
本实施例公开化合物：8-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-6)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对三氟甲基苯硼酸”。
MS(ESI)330.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,2H).
实施例7：
本实施例公开化合物：8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-7)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“对三氟甲氧基苯硼酸”。
MS(ESI)346.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.36(d,J＝5.9Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),4.65(s,2H).
实施例8：
本实施例公开化合物：甲基4-(2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(LT-8)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲氧羰基苯硼酸”。
MS(ESI)320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),4.66(s,2H),3.89(s,3H).
实施例9：
本实施例公开化合物：8-(4-异丙氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-9)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-异丙氧基苯硼酸”。
MS(ESI)320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,3H),7.27(d,J＝4.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),4.73–4.63(m,1H),4.61(s,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例10：
本实施例公开化合物：1-(4-(2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯基)乙烷-1-酮(LT-10)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-乙酰基苯硼酸”。
MS(ESI)304.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),4.65(s,2H),2.63(s,3H).
实施例11：
本实施例公开化合物：8-(3-氟-4-甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-11)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-氟-4-甲氧苯硼酸”。
MS(ESI)310.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.39(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.34–7.25(m,4H),7.24(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.63(s,2H),3.90(s,3H).
实施例12：
本实施例公开化合物：8-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-12)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2,5-二甲基苯硼酸”。
MS(ESI)290.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.32(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.16(m,2H),7.14–7.10(m,1H),6.91(s,1H),4.63(s,2H),2.30(s,3H),2.03(s,3H).
实施例13：
本实施例公开化合物：8-(2-甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-13)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-甲氧苯硼酸”。
MS(ESI)292.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.31–7.19(m,3H),7.17–7.08(m,2H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.72(s,3H).
实施例14：
本实施例公开化合物：4-(2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)-N-甲基苯酰胺(LT-14)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸”。
MS(ESI)319.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.51(q,J＝4.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),4.65(s,2H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例15：
本实施例公开化合物：8-(2,4-二甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-15)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2,4-二甲氧苯硼酸”。
MS(ESI)322.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.30–7.14(m,3H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.81(s,3H),3.71(s,3H).
实施例16：
本实施例公开化合物：8-(3,4-二甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-16)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,4-二甲氧苯硼酸”。
MS(ESI)322.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.42–7.36(m,1H),7.30–7.26(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),4.61(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H).
实施例17：
本实施例公开化合物：8-(4-(甲磺酰)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-17)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(甲磺酰基)苯硼酸”。
MS(ESI)340.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝6.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.67(s,2H),3.29(s,3H).
实施例18：
本实施例公开化合物：8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-18)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲氧基-3-三氟甲基苯硼酸”。
MS(ESI)360.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.37–7.24(m,2H),4.64(s,2H),3.96(s,3H).
实施例19：
本实施例公开化合物：8-(2-氟-4-甲氧苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-19)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-氟-4-甲氧苯硼酸”。
MS(ESI)310.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.29(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.16(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.86(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.74(s,3H).
实施例20：
本实施例公开化合物：8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-20)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲氧基-3,5-二甲基苯硼酸”。
MS(ESI)320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.32(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.07(s,2H),4.61(s,2H),3.71(s,3H),2.27(s,6H).
实施例21：
本实施例公开化合物：8-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-21)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(甲氧基甲氧基)苯硼酸”。
MS(ESI)322.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.40–7.32(m,3H),7.31–7.24(m,2H),7.17–7.10(m,2H),5.25(s,2H),4.62(s,2H),3.41(s,3H).
实施例22：
本实施例公开化合物：8-(4-(异丙基磺酰)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-22)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-异丙基磺酰苯基硼酸”。
MS(ESI)368.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝6.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.67(s,2H),3.56–3.42(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例23：
本实施例公开化合物：8-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-23)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(A23a)(426mg，2.8mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(1g,8.6mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以87％的收率得到8-甲氧基苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A23b)
然后将A23b(213mg,1mmol)分散于5ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(38mg,1mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A23b反应完全。用饱和氯化铵溶液(2ml)淬灭，并转移至具有3mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×3mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×2mL的H2O和1×2mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以80％的收率得到8-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-23)。
MS(ESI)216.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(t,J＝6.9Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),4.54(d,J＝6.9Hz,2H),3.82(s,3H).
实施例24：
本实施例公开化合物：7-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-24)
合成路线如实施例23，将“2-羟基-3-甲氧基苯甲醛”替换为“2-羟基-4-甲氧基苯甲醛”。
MS(ESI)216.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),4.48(d,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H).
实施例25：
本实施例公开化合物：7-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-25)
合成路线如实施例23，将“2-羟基-3-甲氧基苯甲醛”替换为“2-羟基-5-甲氧基苯甲醛”。
MS(ESI)216.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.75(d,J＝7.5Hz,3H).
实施例26：
本实施例公开化合物：8-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-26)
合成路线如实施例23，“2-羟基-3-甲氧基苯甲醛”替换为“3-溴-2-羟基苯甲醛”
MS(ESI)263.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝11.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),4.62(s,2H).
实施例27：
本实施例公开化合物：8-(4-丙氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-27)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-丙氧基苯硼酸”。
MS(ESI)320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(t,J＝6.4Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.30–7.24(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),1.84–1.66(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例28：
本实施例公开化合物：7-(4-甲氧基苯氧基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-28)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
将4-甲氧基苯酚(C01a)(223mg，1.8mmol)、4-氟-2-甲氧基苯甲醛(C01b)(308mg,2mmol)和K2CO3(552mg,4mmol)溶解到5ml DMF溶剂中，将反应体系搅拌慢慢升至120℃，直到反应完全。加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离以71％的收率得到2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(C01c)。
在0℃条件下，将C01c(258mg，1mmol)分散于10ml二氯甲烷中，然后在氮气保护下缓慢1ml 1M的BBr3四氢呋喃溶液。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加氯化铵水溶液淬灭，并转移至具有20mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×20mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以86％的收率得到2-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(C01d)。
在0℃条件下，将C01d(122mg，0.5mmol)分散于5ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(175mg,1.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以63％的收率得到7-(4-甲氧基苯氧基)苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(C01e)。
然后将C01e(62mg,0.2mmol)分散于5ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(10mg,0.2mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料C01e反应完全。用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，并转移至具有10mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×10mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×10mL的H2O和1×10mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以85％的收率得到7-(4-甲氧基苯氧基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-28)。
MS(ESI)308.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(t,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.09–6.94(m,4H),6.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.52(d,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H).
实施例29：
本实施例公开化合物：8-(4-氯苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-29)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-氯苯硼酸”。
MS(ESI)296.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝5.8Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),4.64(s,2H).
实施例30：
本实施例公开化合物：8-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-30)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,4-二氟苯硼酸”。
MS(ESI)298.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.57(dt,J＝10.7,8.6Hz,1H),7.49(ddd,J＝11.6,7.8,2.1Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.36(d,J＝6.1Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),4.64(s,2H).
实施例31：
本实施例公开化合物：8-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-31)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2,4-二氟苯硼酸”。
MS(ESI)298.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.46–7.29(m,5H),7.22(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.64(s,2H).
实施例32：
本实施例公开化合物：8-(4-(二氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-32)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-二氟甲基苯硼酸”。
MS(ESI)312.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.10(t,J＝55.9Hz,1H),4.65(s,2H).
实施例33：
本实施例公开化合物：8-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-33)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-氟-4-甲基苯硼酸”。
MS(ESI)294.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.36(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),4.62(s,2H),2.38(s,3H).
实施例34：
本实施例公开化合物：8-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-34)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-氯-3-氟苯硼酸”。
MS(ESI)314.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),4.65(s,2H).
实施例35：
本实施例公开化合物：8-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-35)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-氯-2-氟苯硼酸”。
MS(ESI)314.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.58(dd,J＝9.8,1.4Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),4.64(s,2H).
实施例36：
本实施例公开化合物：8-(6-甲氧基萘-2-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT：36)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“6-甲氧基萘-2-硼酸”。
MS(ESI)342.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.91(t,J＝9.0Hz,3H),7.54(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.23(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.91(s,3H).
实施例37：
本实施例公开化合物：(4-(2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯基)(苯基)甲酮(LT-37)
合成路线如实施例1，将“6-甲氧基萘-2-硼酸”替换为“4-苯甲酰苯硼酸”。
MS(ESI)366.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.83–7.76(m,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),4.67(s,2H).
实施例38：
本实施例公开化合物：8-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-38)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸”。
MS(ESI)281.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.34(tt,J＝18.0,7.3Hz,3H),4.65(s,2H),2.30(s,3H),2.12(s,3H).
实施例39：
本实施例公开化合物：8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-39)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“1H-吡唑-4-硼酸”。
MS(ESI)252.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09(s,1H),8.58(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H),4.60(s,2H).
实施例40：
本实施例公开化合物：8-(吡啶-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-40)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“吡啶-4-硼酸”。
MS(ESI)263.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75–8.61(m,3H),7.50–7.44(m,3H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,2H).
实施例41：
本实施例公开化合物：8-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-41)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-苯氧基苯基硼酸”。
MS(ESI)354.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(t,J＝6.6Hz,1H),7.50–7.40(m,4H),7.38(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.06(m,4H),4.63(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例42：
本实施例公开化合物：7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-42)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将4-溴-2-羟基苯甲醛(A02a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以80％的收率得到灰白色的化合物为7-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A02b)。
将A02b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A02b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以75％的收率得到中间体7-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A02c)。
将化合物A02c(52mg,0.2mmol)、4-苯氧基苯基硼酸A06d(52mg,0.24mmol)、碳酸钾(56mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)、二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-42，收率78％。
MS(ESI)354.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),7.79–7.66(m,2H),7.52(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.39–7.33(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,4H),4.60(s,2H).
实施例43：
本实施例公开化合物：6-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-43)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将5-溴-2-羟基苯甲醛(A03a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以87％的收率得到灰白色的化合物为6-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A03b)。
然后将A03b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A03b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以87％的收率得到中间体6-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A03c)。
将化合物A03c(52mg,0.2mmol)、4-苯氧基苯基硼酸A06d(52mg,0.24mmol)、碳酸钾(56mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)、二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-43，收率60％。
MS(ESI)354.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),7.08(t,J＝8.5Hz,4H),4.63(s,2H).
实施例44：
本实施例公开化合物：5-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-44)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将6-溴-2-羟基苯甲醛(A04a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以51％的收率得到灰白色的化合物为5-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A04b)。
然后将A04b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A04b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以80％的收率得到中间体5-溴-34-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A04c)。
将化合物A04c(52mg,0.2mmol)、4-苯氧基苯基硼酸A06d(52mg,0.24mmol)、碳酸钾(56mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)、二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-44，收率65％。
MS(ESI)354.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.54–7.32(m,5H),7.27–6.98(m,7H),4.41(s,2H).
实施例45：
本实施例公开化合物：8-(3-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-45)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-苯氧基苯基硼酸”。
MS(ESI)354.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.36(m,3H),7.35–7.25(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.12–7.02(m,4H),4.62(s,2H).
实施例46：
本实施例公开化合物：8-(2-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-46)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-苯氧基苯基硼酸”。
MS(ESI)354.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.36–7.26(m,5H),7.25–7.17(m,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.59(s,2H).
实施例47：
本实施例公开化合物：8-([1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-47)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-联苯硼酸”。
MS(ESI)338.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),4.66(s,2H).
实施例48：
本实施例公开化合物：8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-48)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,4-亚甲二氧基苯硼酸”。
MS(ESI)306.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),7.35(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.08(s,2H),4.62(s,2H).
实施例49：
本实施例公开化合物：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己烷-6-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-49)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸”。
MS(ESI)320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.33(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.29(s,4H).
实施例50：
本实施例公开化合物：8-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-50)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-苄氧基苯硼酸”。
MS(ESI)368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.39–7.31(m,4H),7.30–7.23(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.62(s,2H).
实施例51：
本实施例公开化合物：8-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-51)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-吗啉甲基苯硼酸”。
MS(ESI)361.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.45–7.39(m,4H),7.37(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),4.64(s,2H),3.63–3.56(m,4H),3.51(s,2H),2.40(d,J＝3.9Hz,4H).
实施例52：
本实施例公开化合物：8-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-52)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“二苯并噻吩-4-硼酸”。
MS(ESI)368.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(t,J＝7.1Hz,1H),8.47–8.40(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.49–7.44(m,1H),7.43–7.35(m,2H),4.70(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例53：
本实施例公开化合物：8-(喹啉-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-53)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“喹啉-4-硼酸”。
MS(ESI)313.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝4.3Hz,1H),8.65(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.76(m,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.45–7.38(m,3H),4.72(d,J＝2.3Hz,2H).
实施例54：
本实施例公开化合物：8-(菲-9-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT：54)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“9-菲硼酸”。
MS(ESI)362.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(d,J＝8.3Hz,1H),8.90(d,J＝8.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.81–7.66(m,4H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.37(m,4H),4.81–4.66(m,2H).
实施例55：
本实施例公开化合物：8-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-55)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“5-吲哚硼酸”。
MS(ESI)301.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.51(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.31–7.22(m,2H),7.16(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.50(s,1H),4.63(s,2H).
实施例56：
本实施例公开化合物：8-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-56)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“吲唑-6-硼酸”。
MS(ESI)302.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19(s,1H),8.60(s,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝22.4Hz,1H),7.46(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.18(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),4.67(s,2H).
实施例57：
本实施例公开化合物：8-(二苯并[b,d]噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-57)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“二苯并噻吩-2-硼酸”。
MS(ESI)368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(t,J＝7.0Hz,1H),8.45–8.34(m,2H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.11–8.03(m,1H),7.63–7.48(m,4H),7.43–7.32(m,2H),4.68(d,J＝6.9Hz,2H).
实施例58：
本实施例公开化合物：8-(3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-58)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-氟4-联苯硼酸”。
MS(ESI)356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.56–7.27(m,8H),4.66(s,2H).
实施例59：
本实施例公开化合物：8-(4-(萘-2-基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-59)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(萘-2-)苯硼酸”。
MS(ESI)388.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),8.32(s,1H),8.03(t,J＝8.5Hz,2H),7.99–7.90(m,4H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.51(m,2H),7.47(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),4.66(s,2H).
实施例60：
本实施例公开化合物：8-(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-60)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“9,9-二甲基芴-2-硼酸”。
MS(ESI)378.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(dd,J＝6.1,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.0Hz,1H),7.58(dd,J＝6.1,2.2Hz,1H),7.47(dd,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.33(s,1H),7.31(t,J＝5.3Hz,1H),4.65(s,2H),1.48(s,6H).
实施例61：
本实施例公开化合物：8-(6-乙氧基萘-2-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-61)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“6-乙氧基-2-萘硼酸”。
MS(ESI)356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.95–7.84(m,3H),7.52(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),7.21(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例62：
本实施例公开化合物：8-(异喹啉-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-62)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-异喹啉硼酸”。
MS(ESI)313.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.84–7.71(m,2H),7.54–7.46(m,2H),7.45–7.36(m,2H),4.71(s,2H).
实施例63：
本实施例公开化合物：8-(苯并[b]噻吩-2-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-63)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“苯并噻吩-2-硼酸”。
MS(ESI)318.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.94(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.46–7.30(m,4H),4.67(s,2H).
实施例64：
本实施例公开化合物：6-(4-苯氧基苯氧基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-64)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
将4-苯氧基苯酚(C01a)(334mg，1.8mmol)、4-氟-2-甲氧基苯甲醛(C01b)(308mg,2mmol)和K2CO3(552mg,4mmol)溶解到5ml DMF溶剂中，将反应体系搅拌慢慢升至120℃，直到反应完全。加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离以71％的收率得到2-甲氧基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯甲醛(C01c)。
在0℃条件下，将C01c(320mg，1mmol)分散于10ml二氯甲烷中，然后在氮气保护下缓慢1ml 1M的BBr3四氢呋喃溶液。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加氯化铵水溶液淬灭，并转移至具有20mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×20mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以86％的收率得到2-羟基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯甲醛(C01d)。
在0℃条件下，将C01d(153mg，0.5mmol)分散于5ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(175mg,1.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以63％的收率得到7-(4-苯氧基苯氧基)苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(C01e)。
将C01e(74mg,0.2mmol)分散于5ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(10mg,0.2mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料C01e反应完全。用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，并转移至具有10mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×10mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×10mL的H2O和1×10mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以85％的收率得到7-(4-苯氧基苯氧基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-64)。
MS(ESI)370.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(t,J＝6.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–6.99(m,7H),6.86(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例65：
8-(4-(9H-咔唑-9-基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-65)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸”。
MS(ESI)427.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.81–7.71(m,4H),7.54(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.47(dt,J＝8.3,4.9Hz,4H),7.42–7.28(m,4H),4.69(s,2H).
实施例66：
8-(4-(萘-1-基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-66)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-(1-萘基)苯硼酸”。
MS(ESI)388.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.47(m,9H),7.39–7.30(m,2H),4.68(s,2H).
实施例67：
8-([1,1'-联苯基]-3-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-67)
合成路线如实施例1，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-联苯硼酸”。
MS(ESI)338.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.73–7.66(m,4H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(dd,J＝9.5,5.5Hz,3H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),4.65(s,2H).
实施例68：
(4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-68)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将3-溴-2-羟基苯甲醛(A01a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以85％的收率得到灰白色的化合物为8-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01b)。
将A01b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A01b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以81％的收率得到中间体8-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01c)。
将化合物A01c(1.3g,5mmol)、4-氯苯硼酸A33d(936mg,6mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(350mg,0.5mmol)、二氧六环(60ml)、H2O(10ml)依次加入250ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水100ml，乙酸乙酯(50ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到8-(4-氯苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A33e)，收率80％。
将A33e(59mg,0.2mmol)、对甲氧基苯硼酸A33f(37mg,0.24mmol)、磷酸钾(85mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(10mg,0.02mmol)、X-PHOS(20mg,0.04mmol)二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下90℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-68，收率71％。
MS(ESI)368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.64(s,2H),3.81(s,3H).
实施例69：
本实施例公开化合物：8-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-69)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-氟苯硼酸”。
MS(ESI)356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.82–7.74(m,4H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),4.65(s,2H).
实施例70：
本实施例公开化合物：8-(3',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-70)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,5-二氟苯硼酸”。
MS(ESI)374.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.60–7.49(m,4H),7.44(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.29–7.21(m,1H),4.65(s,2H).
实施例71：
本实施例公开化合物：8-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-71)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-二氟甲基苯硼酸”。
MS(ESI)388.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.10(t,J＝56.0Hz,1H),4.65(s,2H).
实施例72：
本实施例公开化合物：8-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-72)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-氟苯硼酸”。
MS(ESI)356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.41(m,2H),7.38–7.29(m,4H),4.66(s,2H).
实施例73：
本实施例公开化合物：8-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][123]噁噻嗪22-二氧化(LT-73)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-三氟甲基苯硼酸”。
MS(ESI)406.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),4.66(s,2H).
实施例74：
本实施例公开化合物：8-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-74)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-异丙氧基苯硼酸”。
MS(ESI)396.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),4.73–4.59(m,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例75：
本实施例公开化合物：8-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-75)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-三氟甲氧基苯硼酸”。
MS(ESI)422.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),4.66(s,2H).
实施例76：
本实施例公开化合物：8-(4'-(叔-丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-76)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-叔丁基苯硼酸”。
MS(ESI)394.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝5.1Hz,2H),7.51(d,J＝5.4Hz,2H),7.44(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),4.65(s,2H),1.33(s,9H).
实施例77：
本实施例公开化合物：8-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-77)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-氟苯硼酸”。
MS(ESI)356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.66–7.49(m,5H),7.44(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.23(td,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.66(s,2H).
实施例78：
8-(4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-78)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲基苯硼酸”。
MS(ESI)352.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.36–7.28(m,4H),4.65(s,2H),2.36(s,3H).
实施例79：
本实施例公开化合物：8-(4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-79)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-氰基苯硼酸”。
MS(ESI)363.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.00–7.93(m,4H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.47–7.43(m,1H),7.38–7.29(m,2H),4.65(s,2H).
实施例80：
本实施例公开化合物：8-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-80)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3-甲氧基苯硼酸”。
MS(ESI)368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.37(m,2H),7.36–7.24(m,4H),6.97(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.84(s,3H).
实施例81：
本实施例公开化合物：8-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-81)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2-甲氧基苯硼酸”。
MS(ESI)368.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.40–7.28(m,4H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.80(s,3H).
实施例82：
本实施例公开化合物：7-(2-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-82)
合成路线如下：
具体制备方法如戏下：
在0℃条件下，将3-溴-2-羟基苯甲醛(A01a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以85％的收率得到灰白色的化合物为8-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01b)。
将A01b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A01b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以81％的收率得到中间体8-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01c)。
将化合物A01c(1.3g,5mmol)、4-氯-3-氟苯硼酸A47d(1.04g,6mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(350mg,0.5mmol)、二氧六环(60ml)、H2O(10ml)依次加入250ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水100ml，乙酸乙酯(50ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到8-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A47e)，收率73％。
将A47e(62mg,0.2mmol)、对甲氧基苯硼酸A33f(37mg,0.24mmol)、磷酸钾(85mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(10mg,0.02mmol)、X-PHOS(20mg,0.04mmol)二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下90℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-82，收率56％。
MS(ESI)386.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.40–7.28(m,4H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(s,2H),3.82(s,3H).
实施例83：
本实施例公开化合物：8-(2-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-83)
合成路线如实施例82，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲基苯硼酸”。
MS(ESI)370.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.63(t,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,2H),7.48(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.39–7.30(m,6H),4.65(s,2H),2.37(s,3H).
实施例84：
本实施例公开化合物：7-(3-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-84)
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在0℃条件下，将3-溴-2-羟基苯甲醛(A01a)(5.6g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以85％的收率得到灰白色的化合物为8-溴苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01b)。
然后将A01b(2.62g,10mmol)分散于50ml MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料A01b反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2×30mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2×20mL的H2O和1×20mL的饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以81％的收率得到中间体8-溴-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A01c)。
将化合物A01c(1.3g,5mmol)、4-氯-2-氟苯硼酸A49d(1.04g,6mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(350mg,0.5mmol)、二氧六环(60ml)、H2O(10ml)依次加入250ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水100ml，乙酸乙酯(50ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到8-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(A49e)，收率70％。
将A49e(62mg,0.2mmol)、对甲氧基苯硼酸A33f(37mg,0.24mmol)、磷酸钾(85mg,0.4mmol)、Pd(OAc)2(10mg,0.02mmol)、X-PHOS(20mg,0.04mmol)二氧六环(4ml)、H2O(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下90℃搅拌10h。TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物LT-84，收率65％。
MS(ESI)386.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.43–7.30(m,4H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(s,2H),3.82(s,3H).
实施例85：
本实施例公开化合物：8-(3-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-85)
合成路线如实施例84，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“4-甲基苯硼酸”。MS(ESI)370.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),7.45–7.37(m,3H),7.35–7.28(m,3H),4.65(s,2H),2.37(s,3H).
实施例86：
本实施例公开化合物：8-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-86)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“3,4-二氟苯硼酸”。
MS(ESI)374.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.91–7.77(m,3H),7.65–7.59(m,1H),7.59–7.49(m,3H),7.44(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),4.65(s,2H).
实施例87：
8-(2',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(LT-87)
合成路线如实施例68，将“对甲氧基苯硼酸”替换为“2,5-二氟苯硼酸”。
MS(ESI)374.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.48(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.42–7.28(m,4H),4.65(s,2H).
实施例88：
本实施例以上述实施例提供的87个化合物为基础，对其进行生物活性测试实验，具体如下：
制备大鼠原代神经元：神经元取材于孕19天的SD大鼠，将胚胎置于预冷的HBSS缓冲液中。显微镜下取出胎鼠大脑，去除脑膜，分离海马，用虹膜剪剪碎脑组织成1mm3大小糊状，加入含10％FBS的DMEM培液，吹散制备成单细胞悬液，以2×105/mL接种于PDL包被好的培养板中，置于培养箱中培养。6h后换液，以Neurobasal+2％B27+2mM谷氨酰胺培养基继续培养，每2天换液。
进行Ca2+内流检测：原代神经元培养5天后进行Ca2+内流的小分子筛选。吸去培养基后，每孔加入100μL Loading Buffer(3μM荧光钙指示剂Fluo4-AM、0.04％Pluronic F-127、1.25mM丙磺舒、10mM HEPES、0.05％BSA、DMEM)，并将细胞在培养箱孵育50分钟。然后吸去Loading Buffer，用Recording Medium(1.25mM丙磺舒、10mM HEPES、0.05％BSA、DMEM)洗涤一次，再次向每个孔中添加100μL Recording Medium。使用荧光酶标仪检测在有和无5μMs-AMPA的情况下化合物诱导的细胞内Ca2+水平的相对增加，持续15分钟。化合物的活性定义为在整个测量期间积分的荧光强度。强度0％定义为仅存在5μM s-AMPA时的活性，而强度100％定义为存在5μM s-AMPA和10μM TAK-137时的活性。活性(％)＝(M-A)/(N-A)，M：1μM的待测化合物在加入5μM s-AMPA后引起荧光的增量；N：10μM阳性化合物TAK-137在加入5μMs-AMPA后引起荧光的增量；A：只加入5μM s-AMPA后引起荧光的增量。
钙内流测试结果如表一所示：
表一 全部化合物钙内流测试结果
| 化合物编号 | 活性(％) | 化合物编号 | 活性(％) | 化合物编号 | 活性(％) |
| LT-1 | 89.3 | LT-30 | 3.3 | LT-59 | 3.6 |
| LT-2 | 81.7 | LT-31 | 12.1 | LT-60 | 2.0 |
| LT-3 | 95.5 | LT-32 | 29.7 | LT-61 | 87.7 |
| LT-4 | 48.0 | LT-33 | 19.9 | LT-62 | 1.9 |
| LT-5 | 23.7 | LT-34 | 0.9 | LT-63 | 23.0 |
| LT-6 | 81.3 | LT-35 | 1.4 | LT-64 | 3.0 |
| LT-7 | 72.2 | LT-36 | 94.7 | LT-65 | 14.4 |
| LT-8 | 102.2 | LT-37 | 94.2 | LT-66 | 78.1 |
| LT-9 | 104.7 | LT-38 | 0.8 | LT-67 | 3.4 |
| LT-10 | 86.2 | LT-39 | 5.4 | LT-68 | 45.7 |
| LT-11 | 98.4 | LT-40 | 4.9 | LT-69 | 65.3 |
| LT-12 | 29.6 | LT-41 | 76.3 | LT-70 | 22.3 |
| LT-13 | 6.0 | LT-42 | 1.4 | LT-71 | 23.9 |
| LT-14 | 92.6 | LT-43 | 0.8 | LT-72 | 60.2 |
| LT-15 | 5.9 | LT-44 | 1.0 | LT-73 | 0.7 |
| LT-16 | 3.9 | LT-45 | 1.5 | LT-74 | 3.0 |
| LT-17 | 98.4 | LT-46 | 3.9 | LT-75 | 3.0 |
| LT-18 | 0.6 | LT-47 | 98.3 | LT-76 | 1.3 |
| LT-19 | 10.3 | LT-48 | 92.0 | LT-77 | 72.1 |
| LT-20 | 2.6 | LT-49 | 81.0 | LT-78 | 52.0 |
| LT-21 | 105.5 | LT-50 | 88.8 | LT-79 | 86.0 |
| LT-22 | 98.0 | LT-51 | 6.5 | LT-80 | 56.4 |
| LT-23 | 1.2 | LT-52 | 1.1 | LT-81 | 83.8 |
| LT-24 | 1.9 | LT-53 | 1.2 | LT-82 | 39.0 |
| LT-25 | 3.1 | LT-54 | 0.6 | LT-83 | 37.7 |
| LT-26 | 2.6 | LT-55 | 88.5 | LT-84 | 67.9 |
| LT-27 | 105.5 | LT-56 | 19.6 | LT-85 | 40.7 |
| LT-28 | 0.4 | LT-57 | 2.8 | LT-86 | 38.7 |
| LT-29 | 0.7 | LT-58 | 86.3 | LT-87 | 59.5 |
根据上表，选取化合物LT-1、LT-2、LT-9、LT-41、LT-47、LT-68、LT-72、LT-81进行钙内流EC50测试。
使用逻辑回归分析计算EC50值，数据均为3次及以上重复试验平均值。数据处理采用GraphPad分析。体内药效数据表示为Mean±SEM(n＝6-10每组)，两组间比较采用独立样本t检验(unpaired student's t-test)，多组间比较采用单因素方差分析(One-wayANOVA)统计，P<0.05认为有统计学差异(*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001,****p＜0.0001)。
具体结果，如图1～8所示，具体数值见如表二所示：
表二 部分化合物钙内流EC50测试
| 化合物编号 | LogEC<sub>50</sub>(M) | 化合物编号 | LogEC<sub>50</sub>(M) | 化合物编号 | LogEC<sub>50</sub>(M) |
| LT-1 | -7.005 | LT-2 | -6.599 | LT-9 | -8.085 |
| LT-41 | -7.147 | LT-47 | -7.534 | LT-68 | -7.032 |
| LT-72 | -8.020 | LT-81 | -8.068 |
实验结论：噁噻嗪类衍生物能够剂量依赖的促进原代神经元钙离子内流，对AMPA受体表现出正向调节活性。
实施例89：
本实施例重点针对化合物LT-41进行大鼠脑源性神经营养因子(BDNF)检测。
具体检测过程如下：
原代神经元种于6孔板，在培养箱孵育五天后，加入内源性激动剂1μM s-AMPA，然后再加入2.5μM溶度的待测化合物8-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化LT-41孵育，24h后离心收集上清液，使用大鼠脑源性神经营养因子(BDNF)酶联免疫吸附测定试剂盒检测。
测试结果如图9所示，根据图9可知，化合物LT-41在2.5μM和5μM浓度下都能显著的促进原代神经元BDNF的分泌。
实施例90：
本本实施例针对化合物LT-41和LT-72对其进行体内药效实验，具体实验如下：
4.1实验动物
Sprague-Dawley大鼠，雄性，200～250g；C57小鼠，雄性，22-25g；购自成都达硕实验动物有限公司，本单位动物实验室饲养。饲养条件：温度25±1℃，湿度50-60％，12/12h昼夜节律，标准动物饲养喂养，实验前在动物实验室适应环境7天，自由进食、饮水。
4.2药品
测试化合物加入终体积1％DMSO、4％吐温80和95％生理盐水，涡旋或超声使充分混匀。
苯环己哌啶(PCP)用生理盐水溶于生理盐水(0.9％氯化钠)溶液。
大小鼠腹腔注射，所有的药物大小鼠给药体积分别为5ml/kg，10ml/kg。
4.3实验方案
动物模型：腹腔注射苯环己哌啶(PCP)10mg/kg构建精神分裂症的大鼠模型
给药方案：正常大小鼠腹腔给药生理盐水；模型大小鼠腹腔给药PCP(10mg/kg)；治疗大小鼠先腹腔给药LT-41(3mg/kg)半小时后再腹腔PCP(10mg/kg)；治疗小鼠腹腔给药LT-72(0.1mg/kg)。
新物体识别测试：有A，B，C三个物体，其中A，B物体完全一样，C物体与A，B物体完全不同。将A，B两个物体放在一侧壁的左右两端，C57小鼠背朝两物体放入场地内，记录小鼠与这两个物体接触的情况5min。24小时后，将场地内的B物体换作C物体，观察3min内C57小鼠对C物体的接触时间。通过对比给药组小鼠和模型组C57小鼠对新奇物体的探索时间，可评价待测化合物对非空间学习及记忆的改善作用。Novelty Discrimination Index(NDI)＝新物体C探索的时间/总探索时间。
测试结果如图10所示，根据图10所示结果可知，化合物LT-41能够显著提高PCP造模大鼠的视觉记忆功能。
Y迷宫测试：由3等长臂组成(50cm×18cm×35cm)，每两个臂之间夹角为120度，在中央处各有一个可移动的隔板，将SD大鼠放在Y迷宫任意一臂末端，任其自由探索5min，摄像系统记录动物的行为变化。记录以下各项指标：动物进入迷宫臂的次数(以SD大鼠四只脚均进入臂为进臂一次标准)；轮流一次次数(依次连续进入Y迷宫全部三个臂一次)。通过计算SD大鼠正确轮流百分比来评价其工作记忆。Alternation index＝正确轮流次数/总轮流次数。
测试结果如图11所示，根据图11显示结果可知，化合物LT-41能够显著提高PCP造模大鼠的工作记忆功能。
强迫游泳测试：实验装置是一个直径15厘米，高25厘米的透明的有机塑料圆桶，水深15厘米，水温控制在25±1℃。总测试6分钟，前两分钟为适应过程，记录后四分钟小鼠不动时间。小鼠不动的定义是：小鼠头朝上漂浮在水面或为保持头部浮在水面而做必要的小幅游动。
测试结果如图12所示，根据图12显示结果可知，化合物LT-72能够达到快速抗抑郁。
Claims (44)
1.一种小分子噁噻嗪类衍生物，其通式如下：
其中，
X为独立的醚键、卤素、
R1为独立的
甲基、H或不存在；
A为独立的苯环、萘环、异恶唑环、菲环、吲哚环、吲唑环、吡唑环、吡啶环、异喹啉环、喹啉环、芴环；
R2、R3、R4、R12、R13为独立的H、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、新丁基、酯基、
肽键、F3C—、F2HC—、F3CO—、O2S—R5、
苯环、奈环、
咔唑环、
或不存在；
R5为独立的异丙基、甲基；
R6为独立的醚键、正丙基、异丙基、乙基、苯环、苯甲基、甲基；
R7为独立的卤素、F3C—、F2HC—、新丁基、氰基、H、
甲基；
R8、R9为独立的卤素、H、醚键；
R10为独立的H、卤素、醚键；
R11为独立的异丙基、甲基、F3C—；
R14为甲基或苯环。
2.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当X为醚键时，结构通式为：
R1为以下结构的一种：
甲基、
3.根据权利要求2所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R1为甲基。
4.根据权利要求2所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R1为甲基。
5.根据权利要求2所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R1为甲基、
中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
X为
卤素、
R1为H或不存在。
7.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为萘环时，结构通式为：
R2为
R3为H、R4为H，R6为甲基或乙基，R12和R13不存在。
8.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为异恶唑环时，结构通式为：
R2为甲基，R3为甲基、R4不存在，R12和R13不存在。
9.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为菲环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H。
10.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为吲哚环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H，R12和R13不存在。
11.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为吲唑环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H，R12和R13不存在。
12.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为吡唑环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4不存在，R12和R13不存在。
13.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为吡啶环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H，R12和R13不存在。
14.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为异喹啉环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H，R12和R13不存在。
15.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为喹啉环时，结构通式为：
R2为H，R3为H、R4为H，R12和R13不存在。
16.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为芴环时，结构通式为：
R2为甲基，R3为甲基、R4为H。
17.根据权利要求1所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当A为苯环时，结构通式为：
R2、R3、R4、R12、R13为独立的H、卤素、醚键、甲基、三氟甲基、氰基、新丁基、酯基、
肽键、F3C—、F2HC—、F3CO—、O2S—R5、
苯环、奈环、
咔唑环、
或不存在；
R5为独立的异丙基、甲基；
R6为独立的醚键、正丙基、异丙基、乙基、苯环、苯甲基、甲基；
R7为独立的卤素、F3C—、F2HC—、新丁基、氰基、H、
甲基；
R8、R9为独立的卤素、H、醚键；
R10为独立的H、卤素、醚键；
R11为独立的异丙基、甲基、F3C—；
R14为甲基或苯环。
18.根据权利要求17所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R2为
R3为H、R4为H、R6为苯环，R12和R13不存在。
19.根据权利要求17所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R2为
R3为H、R4为H、R6为苯环，R12和R13不存在。
20.根据权利要求17所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R2为
R3为H、R4为H、R6为苯环，R12和R13不存在。
21.根据权利要求17所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当结构通式为：
R2、R3、R4、R12、R13为独立的H、卤素、醚键、甲基、三氟甲基、氰基、新丁基、酯基、
肽键、F3C—、F2HC—、F3CO—、O2S—R5、
苯环、奈环、
咔唑环、
或不存在；
R5为独立的异丙基、甲基；
R6为独立的醚键、正丙基、异丙基、乙基、苯环、苯甲基、甲基；
R7为独立的卤素、F3C—、F2HC—、新丁基、氰基、H、
甲基；
R8、R9为独立的卤素、H、醚键；
R10为独立的H、卤素、醚键；
R11为独立的异丙基、甲基、F3C—；
R14为甲基或苯环。
22.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为H时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为
R6为甲基；或
R3为甲基、R4为H、R12为H、R13为甲基；或
R3为苯环、R4为H、R12为H、R13为H；或
R3为
R4为H、R12为H、R13为甲基、R6为苯环；或
R3为H、R4为
R12为H、R13为甲基、R6为苯环。
23.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为卤素时，结构通式为：
R2为F，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R2为F，R3为H、R4为H、R12为F、R13为H；或
R2为F，R3为H、R4为F、R12为H、R13为H；或
R2为Cl，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R2为Cl，R3为F、R4为H、R12为H、R13为H；或
R2为Cl，R3为H、R4为F、R12为H、R13为H。
24.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为甲基时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；
R3为H、R4为F、R12为H、R13为H。
25.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为新丁基时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
26.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为氰基时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
27.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为F3C—时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
28.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为F3CO—时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
29.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为酯基时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
30.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为
时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R14为苯环或甲基。
31.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为肽键时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
32.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为O2S—R5时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R5为甲基或异丙基。
33.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为F2HC—时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
34.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为
时，结构通式为：
R6为甲基，R3为H、R4为F、R12为H、R13为H；或
R6为甲基，R3为甲基、R4为H、R12为甲基、R13为H；或
R6为甲基，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为甲基，R3为H、R4为H、R12为F、R13为H；或
R6为甲基，R3为醚键、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为甲基，R3为H、R4为醚键、R12为H、R13为H；或
R6为甲基，R3为F3C—、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为醚键，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为正丙基，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为异丙基，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为正丙基，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为苯环，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H；或
R6为苯甲基，R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
35.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为
时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
36.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为苯环时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为F，R7为H、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为
R8为H、R9为H、R10为H，R11为甲基；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为F、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为F、R9为F、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为F2HC—、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为H、R9为H、R10为F；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为F3C—、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为
R8为H、R9为H、R10为H，R11为异丙基；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为
R8为H、R9为H、R10为H，R11为F3C—；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为新丁基、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为F、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为甲基、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为氰基、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为醚键、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为H、R9为H、R10为醚键；或者
R3为F、R4为H、R12为H、R13为H，R7为甲基、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为F、R12为H、R13为H，R7为醚键、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为F、R12为H、R13为H，R7为甲基、R8为H、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为F、R8为F、R9为H、R10为H；或者
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H，R7为H、R8为H、R9为F、R10为F。
37.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为奈环时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
38.根据权利要求21所述的一种小分子噁噻嗪类衍生物，其特征在于，当R2为咔唑环时，结构通式为：
R3为H、R4为H、R12为H、R13为H。
39.一种AMPA受体的正向变构调节剂，其特征在于，以权利要求1～38任一项所述小分子噁噻嗪类衍生物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物。
40.一种治疗神经精神系统疾病的药物，其特征在于，以权利要求21所述的AMPA受体的正向变构调节剂为主要成分，添加药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成的前药或药物组合物。
41.根据权利要求40所述治疗神经精神系统疾病的药物，其特征在于，所述的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
42.根据权利要求40或41所述治疗神经精神系统疾病的药物，其特征在于，所述药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体制剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。
43.根据权利要求40或41所述治疗神经精神系统疾病的药物，其特征在于，所述药物能够治疗的神经精神系统疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、双相情感障碍。
44.根据权利要求40或41所述治疗神经精神系统疾病的药物，其特征在于，所述药物的给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010479656.1A CN111559990B (zh) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
| PCT/CN2021/091631 WO2021238587A1 (zh) | 2020-05-29 | 2021-04-30 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010479656.1A CN111559990B (zh) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111559990A true CN111559990A (zh) | 2020-08-21 |
| CN111559990B CN111559990B (zh) | 2021-03-09 |
Family
ID=72075051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010479656.1A Active CN111559990B (zh) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111559990B (zh) |
| WO (1) | WO2021238587A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021238587A1 (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 四川大学华西医院 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
| CN114031630A (zh) * | 2021-11-20 | 2022-02-11 | 福州大学 | 一种螺环噻吩磺酰胺类化合物的合成方法 |
| CN115232090A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-10-25 | 杭州市第七人民医院 | 6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1723205A (zh) * | 2002-11-08 | 2006-01-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的苯并噁嗪酮及其用途 |
| WO2006113432A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds, compositions and methods |
| WO2008073956A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Wyeth | Cyclic sulfonamide derivatives and methods of their use |
| CN103153973A (zh) * | 2010-09-16 | 2013-06-12 | 瑟维尔实验室 | 二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为ampa受体调节剂的用途 |
| WO2013151930A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Incyte Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as pi3k inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111559990B (zh) * | 2020-05-29 | 2021-03-09 | 四川大学华西医院 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
-
2020
- 2020-05-29 CN CN202010479656.1A patent/CN111559990B/zh active Active
-
2021
- 2021-04-30 WO PCT/CN2021/091631 patent/WO2021238587A1/zh active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1723205A (zh) * | 2002-11-08 | 2006-01-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的苯并噁嗪酮及其用途 |
| WO2006113432A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds, compositions and methods |
| WO2008073956A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Wyeth | Cyclic sulfonamide derivatives and methods of their use |
| CN103153973A (zh) * | 2010-09-16 | 2013-06-12 | 瑟维尔实验室 | 二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为ampa受体调节剂的用途 |
| WO2013151930A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Incyte Corporation | Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as pi3k inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LEI SHI ET AL.: "B(C6F5)3-Catalyzed Reduction of Cyclic N-Sulfonyl Ketimines", 《EUR. J. ORG. CHEM》 * |
| STN: "来源：Aurora Building Blocks等提供的产品目录", 《数据库REGISTRY（在线）》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021238587A1 (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 四川大学华西医院 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
| CN114031630A (zh) * | 2021-11-20 | 2022-02-11 | 福州大学 | 一种螺环噻吩磺酰胺类化合物的合成方法 |
| CN115232090A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-10-25 | 杭州市第七人民医院 | 6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用 |
| WO2024016826A1 (zh) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | 杭州市第七人民医院 | 6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021238587A1 (zh) | 2021-12-02 |
| CN111559990B (zh) | 2021-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111559990B (zh) | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 | |
| CN104193761B (zh) | 多环化合物及其使用方法 | |
| CN103313976B (zh) | sGC刺激物 | |
| CN104812758B (zh) | 1‑(5′‑(5‑(3，5‑二氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4，5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑3′h‑螺[氮杂环丁烷‑3，1′‑异苯并呋喃]‑1‑基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮的晶型 | |
| CN107573332A (zh) | 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN101820764B (zh) | 治疗用异噁唑化合物 | |
| CN104603139B (zh) | 作为抗寄生虫剂的螺环衍生物 | |
| KR101421140B1 (ko) | 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
| WO2021238588A1 (zh) | 一种噁噻嗪类化合物及其用途 | |
| CN102134245B (zh) | 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
| CN107417628A (zh) | 二芳基喹唑啉酮类化合物、其制备方法及其医药用途以及包含该类化合物的药物组合物 | |
| CN111423432B (zh) | (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 | |
| CN104169276A (zh) | 作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法 | |
| JP2004535413A (ja) | Ｋｃｎｑカリウムチャンネルモジュレーターとしてのシンナミド誘導体 | |
| CN102675416A (zh) | β-咔啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2011124087A1 (zh) | 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途 | |
| CN107011313B (zh) | 取代桂皮酰胺衍生物在制备抗焦虑药物中的应用 | |
| TW201704206A (zh) | 環狀化合物 | |
| CN111454229B (zh) | 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN101012201B (zh) | 川芎嗪衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN106117182B (zh) | 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115232090A (zh) | 6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用 | |
| CN109809971A (zh) | 多聚苄衍生物及其药物组合物与其制备方法和其应用 | |
| Silva et al. | Synthesis and medicinal chemistry of tetronamides: Promising agrochemicals and antitumoral compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |