CN111542345A - 氯毒素剂及其用途 - Google Patents
氯毒素剂及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111542345A CN111542345A CN201880073331.4A CN201880073331A CN111542345A CN 111542345 A CN111542345 A CN 111542345A CN 201880073331 A CN201880073331 A CN 201880073331A CN 111542345 A CN111542345 A CN 111542345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorotoxin
- cancer
- moiety
- chlorotoxin polypeptide
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 340
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 329
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 314
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 claims abstract description 292
- 229960005534 chlorotoxin Drugs 0.000 claims abstract description 291
- 101710164760 Chlorotoxin Proteins 0.000 claims abstract description 290
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 209
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 130
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 99
- 102000004207 Neuropilin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 127
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 92
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 88
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 83
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 80
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 75
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 75
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 74
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 63
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 55
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 46
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 45
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 44
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 43
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 43
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 39
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 38
- -1 radiosensitizers Proteins 0.000 claims description 37
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 36
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 35
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 32
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 30
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 27
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 claims description 23
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 20
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 16
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 14
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 14
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 12
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 9
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 7
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 claims description 7
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 7
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 6
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 6
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 claims description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-IGMARMGPSA-N Fluorine-19 Chemical compound [19F] YCKRFDGAMUMZLT-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N Naphthofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=C2C=CC2=CC(O)=CC=C21 IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 108091061763 Triple-stranded DNA Proteins 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005082 bioluminescent agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 3
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 claims description 3
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 claims description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 claims description 2
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 claims description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 2
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 claims description 2
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 claims description 2
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002211 flavins Chemical class 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- 229920003240 metallophthalocyanine polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical class [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001018 xanthene dye Substances 0.000 claims description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 4
- 229910052580 B4C Inorganic materials 0.000 claims 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- INAHAJYZKVIDIZ-UHFFFAOYSA-N boron carbide Chemical compound B12B3B4C32B41 INAHAJYZKVIDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HQCYVSPJIOJEGA-UHFFFAOYSA-N methoxycoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(OC)=CC2=C1 HQCYVSPJIOJEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLTDOAPVRPZLCM-UHFFFAOYSA-O 4-(7,8,8,16,16,17-hexamethyl-4,20-disulfo-2-oxa-18-aza-6-azoniapentacyclo[11.7.0.03,11.05,9.015,19]icosa-1(20),3,5,9,11,13,15(19)-heptaen-12-yl)benzoic acid Chemical compound CC1(C)C(C)NC(C(=C2OC3=C(C=4C(C(C(C)[NH+]=4)(C)C)=CC3=3)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1C=C2C=3C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LLTDOAPVRPZLCM-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 claims 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 claims 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 claims 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 239000011852 carbon nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims 1
- VYXSBFYARXAAKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(ethylamino)-6-ethylimino-2,7-dimethylxanthen-9-yl]benzoate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=CC(=[NH+]CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- XJCPMUIIBDVFDM-UHFFFAOYSA-M nile blue A Chemical class [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4[O+]=C3C=C(N)C2=C1 XJCPMUIIBDVFDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims 1
- WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine chloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 71
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 abstract description 10
- 208000001088 cerebrotendinous xanthomatosis Diseases 0.000 description 57
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 54
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 19
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 19
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 19
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- CMDLYHXLYMIGIH-UHFFFAOYSA-N C.S.S Chemical compound C.S.S CMDLYHXLYMIGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000577540 Homo sapiens Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 10
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 10
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 10
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 10
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 101000974015 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 1 Proteins 0.000 description 9
- 101000992283 Homo sapiens Optineurin Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102100022185 Melanoma-derived growth regulatory protein Human genes 0.000 description 8
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 8
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 8
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 6
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000192656 Nostoc Species 0.000 description 5
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000002111 Neuropilin Human genes 0.000 description 4
- 108050009450 Neuropilin Proteins 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000831238 Zea mays Cystatin-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 3
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 3
- 102000050920 human NRP1 Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 3
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 2
- YHTTWXCDIRTOQX-FQJIPJFPSA-N (6S,9S,15S,18R,23R,26S,29S)-18-amino-6-(4-aminobutyl)-9,26-bis(carboxymethyl)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-2,5,8,11,14,17,25,28-octaoxo-20,21-dithia-1,4,7,10,13,16,24,27-octazabicyclo[27.3.0]dotriacontane-23-carboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC1=O)C(O)=O YHTTWXCDIRTOQX-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000869115 Capra hircus Cystatin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 108010082155 Chemokine CCL18 Proteins 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 102100037529 Coagulation factor V Human genes 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101100349096 Homo sapiens NRP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102100038298 Kallikrein-14 Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- 108010022871 N-end cysteine peptide tumor-homing peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 2
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 2
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 2
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 2
- WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N salirasib Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CSC1=CC=CC=C1C(O)=O WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000004054 semiconductor nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical group C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- 102100037426 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710147298 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPYVZVNUXHZCP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyloctan-3-yloxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O IOPYVZVNUXHZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDHGXMBHVOOLT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N(CCCl)CCCl AJDHGXMBHVOOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- SRYFGWIYFGTXLN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(aziridin-1-yl)-4-hydroxy-2-nitrobenzamide Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)N)=CC(N2CC2)=C1O SRYFGWIYFGTXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSXDAWGLCZYSM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-methylphenoxy)-N-hydroxybutanamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(=O)NO JHSXDAWGLCZYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 6-methylpurine Chemical compound CC1=NC=NC2=C1NC=N2 SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 102400001318 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 102100022463 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710186701 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102100021253 Antileukoproteinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102100030942 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 1
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 1
- 102000011772 Apolipoprotein C-I Human genes 0.000 description 1
- 108010076807 Apolipoprotein C-I Proteins 0.000 description 1
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 1
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100032481 B-cell CLL/lymphoma 9 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710165244 B-cell CLL/lymphoma 9 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 108090000570 Caspase-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004066 Caspase-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 1
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108091000069 Cystinyl Aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000005721 Death-Associated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700037122 EWS-FLI fusion Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 101710174215 Estradiol 17-beta-dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710099785 Ferritin, heavy subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 102100022272 Fructose-bisphosphate aldolase B Human genes 0.000 description 1
- 101710123710 Fructose-bisphosphate aldolase B Proteins 0.000 description 1
- 102100027269 Fructose-bisphosphate aldolase C Human genes 0.000 description 1
- 101710123709 Fructose-bisphosphate aldolase C Proteins 0.000 description 1
- 102100040510 Galectin-3-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710197901 Galectin-3-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100025615 Gamma-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100031150 Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101000615334 Homo sapiens Antileukoproteinase Proteins 0.000 description 1
- 101000897353 Homo sapiens Cell division cycle protein 123 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000993094 Homo sapiens Chromogranin-A Proteins 0.000 description 1
- 101001052035 Homo sapiens Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 101000787273 Homo sapiens Gamma-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101001066158 Homo sapiens Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 101000605520 Homo sapiens Kallikrein-14 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- KGHNSNSWRMJVND-UHFFFAOYSA-N Hypocrellin Natural products COC1=CC(=O)C2=C3C4C(C(C(=O)C)C(C)(O)Cc5c(OC)c(O)c6C(=O)C=C(OC)C(=C13)c6c45)C(=C2O)OC KGHNSNSWRMJVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027636 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022710 Insulin-like growth factor-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Chemical group 0.000 description 1
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Chemical group 0.000 description 1
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102400000531 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Chemical group 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Chemical group 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Chemical group 0.000 description 1
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Chemical group 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400001355 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100026871 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N Isophosphamide mustard Chemical compound ClCCNP(=O)(O)NCCCl BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710115806 Kallikrein-14 Proteins 0.000 description 1
- 102100038356 Kallikrein-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710176220 Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034868 Kallikrein-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710176223 Kallikrein-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100034867 Kallikrein-7 Human genes 0.000 description 1
- 101710176222 Kallikrein-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034870 Kallikrein-8 Human genes 0.000 description 1
- 101710176225 Kallikrein-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 description 1
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220642073 Lipoma-preferred partner_K26E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101001022947 Lithobates catesbeianus Ferritin, lower subunit Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 102000005722 Mammaglobin B Human genes 0.000 description 1
- 108010031029 Mammaglobin B Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 101710195116 Melanoma-derived growth regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 108700031312 Membrane Cofactor Proteins 0.000 description 1
- 102000050019 Membrane Cofactor Human genes 0.000 description 1
- 101710146216 Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001072332 Monia Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100372761 Mus musculus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100349097 Mus musculus Nrp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O N(6),N(6),N(6)-trimethyl-L-lysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000770 Neuropilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N OG-514 dye Chemical compound OC(=O)CSC1=C(F)C(F)=C(C(O)=O)C(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)=C1F AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYAVBZZSYHNGCB-HJZCUYRDSA-N O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1C1=NC(P(O)(=O)OS)=C(NC=N2)C2=N1 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1C1=NC(P(O)(=O)OS)=C(NC=N2)C2=N1 OYAVBZZSYHNGCB-HJZCUYRDSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241001611401 Opistophthalmus boehmi Species 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710180319 Protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100034433 Protein kinase C-binding protein NELL2 Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 1
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 1
- 108010029869 Proto-Oncogene Proteins c-raf Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016624 Retinal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- QMQIQBOGXYYATH-IDABPMKMSA-N Ruscogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)[C@H](O)C[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QMQIQBOGXYYATH-IDABPMKMSA-N 0.000 description 1
- BSUPFYRQXCQGLJ-UHFFFAOYSA-N Ruscogenin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CC=C6CC(O)CC(O)C6(C)C5CCC4(C)C3C2C BSUPFYRQXCQGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFOLZDPLGQDRA-UHFFFAOYSA-N S.I.I Chemical compound S.I.I CFFOLZDPLGQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010032838 Sialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007365 Sialoglycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101000879712 Streptomyces lividans Protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001639 Thioredoxin Reductase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010093836 Thioredoxin Reductase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710132313 Transforming growth factor beta receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030645 Trichoplein keratin filament-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710173676 Trichoplein keratin filament-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 102100033632 Tropomyosin alpha-1 chain Human genes 0.000 description 1
- 101710128188 Tropomyosin alpha-1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101710186379 Tropomyosin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 101710178443 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710102803 Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 102000018472 Type I Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010091525 Type I Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101710123661 Venom allergen 5 Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBABDJMYPMAQEP-UHFFFAOYSA-N [[2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropoxy]-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=N2 OBABDJMYPMAQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229960003000 acadesine Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000012005 alpha-2-HS-Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010075843 alpha-2-HS-Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012635 anticancer drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N astatine-211 Chemical compound [211At] RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000234 biocompatible block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1N POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229940127096 cytoskeletal disruptor Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N diallyl trisulfide Chemical group C=CCSSSCC=C UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003060 endolymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- QMQIQBOGXYYATH-UHFFFAOYSA-N epiruscogenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)C(O)CC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 QMQIQBOGXYYATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N hypocrellin Chemical compound C1[C@@](C)(O)[C@@H](C(C)=O)C2=C(OC)C(O)=C3C(=O)C=C(OC)C4=C3C2=C2C3=C4C(OC)=CC(=O)C3=C(O)C(OC)=C21 VANSZAOQCMTTPB-SETSBSEESA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004037 isobacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical class [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRDKYJSLDJDLML-UHFFFAOYSA-N methylselenol Chemical compound [Se]C VRDKYJSLDJDLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-iminobenzo[a]phenoxazin-9-amine;hydrochloride Chemical class [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=[NH2+])C2=C1 SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008800 n-Myc Proteins 0.000 description 1
- XXEWFEBMSGLYBY-SSDOTTSWSA-N n-dimethyl-lysine Chemical compound CN(C)CCCC[C@@H](N)C(O)=O XXEWFEBMSGLYBY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 201000010762 nasal cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000004912 pericardial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004049 perilymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000025687 phenotypic switching Effects 0.000 description 1
- RJXQSIKBGKVNRT-UHFFFAOYSA-N phosphoramide mustard Chemical compound ClCCN(P(O)(=O)N)CCCl RJXQSIKBGKVNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical compound C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108091008600 receptor tyrosine phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000024725 retina neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008933 retinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 1
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 1
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109990 ruscogenin Drugs 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 description 1
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N shiraiachrome A Natural products COC1=C2C3=C(OC)C=C(O)C4=C3C3=C5C(CC(C)(O)C(C(C)=O)C3=C(OC)C4=O)=C(OC)C(=O)C(C(O)=C1)=C25 BQJKVFXDDMQLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- OSQUFVVXNRMSHL-LTHRDKTGSA-M sodium;3-[(2z)-2-[(e)-4-(1,3-dibutyl-4,6-dioxo-2-sulfanylidene-1,3-diazinan-5-ylidene)but-2-enylidene]-1,3-benzoxazol-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=S)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 OSQUFVVXNRMSHL-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 1
- QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N texas red-X Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NCCCCCC(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1767—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0026—Acridine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0065—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the luminescent/fluorescent agent having itself a special physical form, e.g. gold nanoparticle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
- C07K14/43513—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae
- C07K14/43522—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae from scorpions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/14—Peptides being immobilised on, or in, an inorganic carrier
Abstract
本发明尤其提供了涉及表达神经纤毛蛋白1(NRP1)的癌症(例如,一种或多种肿瘤)的检测和/或治疗的组合物和方法。本发明提供了治疗癌症的方法,所述方法包括将氯毒素剂施用于受试者(例如,施用于患有或易患癌症的受试者,所述癌症在一些实施方案中可以是表达NRP1的癌症)。在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素剂可以是或包括氯毒素多肽和有效负载部分(例如,作为共价缀合物)。
Description
背景技术
氯毒素是一种来自蝎子,以色列金蝎(Leiurius quinquestriatus)的毒液的肽组分。氯毒素已显示出与肿瘤细胞特异性结合。氯毒素已被用作将有效负载(例如,治疗和/或可检测)剂递送至各种肿瘤(包括转移性肿瘤和脑肿瘤)的靶向部分。各种氯毒素-有效负载复合物和缀合物是已知的,并且可以用于例如检测(例如,成像)和/或治疗癌症。
发明内容
本发明特别提供了涉及表达神经纤毛蛋白1(NRP1)的癌症(例如,一种或多种肿瘤)的检测和/或治疗的组合物和方法。本发明提供了治疗癌症的方法,所述方法包括将氯毒素剂施用于受试者(例如,施用于患有或易患癌症的受试者,所述癌症在一些实施方案中可以是表达NRP1的癌症)。在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素剂可以是或包括氯毒素多肽和有效负载部分(例如,作为共价缀合物)。
在某些实施方案中,根据本发明采用如WO 2007/117467、WO 2005/099774、WO2003/101474、WO 03/101475、WO 97/24619、WO 00/62807、WO 2009/021136、WO 2009/049184、WO 2009/117018、WO 2009/140599、WO 2011/097533(另外参见,例如US 9,018,347)、WO 2011/142858和WO 2013/003507中的一个或多个所述的氯毒素剂,这些专利中的每个以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素剂是、包含或从氯毒素多肽制备(例如,通过氯毒素多肽的缀合来制备),所述氯毒素多肽的氨基酸序列包含C-末端精氨酸残基(“C-末端精氨酸氯毒素多肽”),含有零个、一个或两个可用于缀合的赖氨酸残基的氯毒素多肽(“赖氨酸减少的氯毒素多肽”)或它们二者(赖氨酸减少的C-末端精氨酸氯毒素多肽)。
在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素多肽具有显示出与适当的参考多肽(例如,SEQ ID NO:1的多肽)或其相关片段具有至少85%同一性的氨基酸序列;在某些此类实施方案中,所述氯毒素多肽具有与参考多肽或其相关片段的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在一些实施方案中,氯毒素多肽是或包括C-末端精氨酸氯毒素多肽、赖氨酸减少的氯毒素多肽或赖氨酸减少的C-末端精氨酸氯毒素多肽。在一些实施方案中,具有不多于一个可用于缀合的赖氨酸的氯毒素多肽在对应于选自以下位置的位置处具有赖氨酸:包括SEQ IDNO:1的第15位、SEQ ID NO:1的第23位和SEQ ID NO:1的第27位的组。在特定实施方案中,赖氨酸可以位于对应于SEQ ID NO:l的第27位的位置。在一些实施方案中,对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基可以不是赖氨酸。例如,在某些实施方案中,对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基可以是丙氨酸,或者对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基可以是精氨酸。在一些情况下,氯毒素多肽缺乏对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位的至少一个氨基酸。在多个情况下,氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基,或者氯毒素多肽不具有赖氨酸残基。在一些实施方案中,氯毒素多肽的长度在24个至48个氨基酸的范围内。在一些实施方案中,氯毒素多肽的长度为33个至39个氨基酸,例如36个氨基酸。在一些实施方案中,氯毒素多肽的长度小于36个氨基酸。
在一些实施方案中,氯毒素多肽包含一个或多个侧基部分。在某些实施方案中,氯毒素多肽在多肽的N-末端处、在多肽的C-末端处、在内部残基处或它们的任何组合与一个或多个氨基酸侧链缔合。在本文所述的多个实施方案中,氯毒素多肽包含至少一个选自以下的侧基部分:PEG(聚乙二醇)、PEG二酸硫醇酸、马来酰亚胺酸、二肽、酰胺、二甲基基团、三甲基基团、烷基基团、丁基基团、丙基基团和乙基基团。侧基部分可以在多肽的N-末端处、在多肽的C-末端处或它们的任何组合共价连接至氯毒素多肽的一个或多个氨基酸侧链。
本发明提供了一种方法,所述方法包括以下步骤:将氯毒素剂(例如,氯毒素多肽,诸如C-末端精氨酸氯毒素多肽、赖氨酸减少的氯毒素多肽或赖氨酸减少的C-末端精氨酸氯毒素多肽)单独或与有效负载部分(例如,可检测的(例如,可成像的)治疗性或靶向部分)缔合(例如,缀合)施用于患有表达神经纤毛蛋白1的癌症(例如,一种或多种肿瘤)的受试者。
定义
约:术语“约”在本文中用于指代值时,是指在语境中与参考值相似的值。通常,熟悉语境的本领域的技术人员将会理解在该语境中“约”所涵盖的相关差异程度。例如,在一些实施方案中,术语“约”可以涵盖在参考值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少内的值的范围。
施用:如本文所用,术语“施用”通常是指将组合物施用于受试者或系统,例如以实现药剂的递送,所述药剂被包含在所述组合物中,或者由所述组合物递送。
药剂:通常,如本文所用,术语“药剂”用于指实体(例如,脂质、金属、核酸、多肽、多糖、小分子等,或者复合物、组合、混合物或系统,或者现象(例如,热、电流或电场、磁力或磁场等)。如本文所用的术语“氯毒素剂”是包含氯毒素多肽的任何药剂。
改善:如本文所用,是指预防、减少或缓解受试者的状态,或改善受试者的状态。改善包括但不需要完全恢复或完全预防疾病、病症或疾患(例如,辐射损伤)。
氨基酸:如本文所用,氨基酸在其最广泛意义上是指可以例如通过一个或多个肽键的形成而被掺入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,氨基酸具有通式结构H2N–C(H)(R)–COOH。在一些实施方案中,氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中,氨基酸是非天然氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是D-氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指天然存在的肽中通常存在的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸之外的任何氨基酸,无论它是合成制备的还是从天然来源获得的。在一些实施方案中,氨基酸(包括多肽中的羧基末端和/或氨基末端氨基酸)与典型的或规范的氨基酸结构相比可以含有结构修饰。例如,在一些实施方案中,与通式结构相比,氨基酸可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和/或置换(例如,氨基基团、羧酸基团、一个或多个质子和/或羟基基团的置换)来修饰。在一些实施方案中,与含有其他相同的未经修饰的氨基酸的多肽相比,这种修饰可以例如改变含有经修饰的氨基酸的多肽的循环半衰期。在一些实施方案中,与含有其他相同的未经修饰的氨基酸相比,这种修饰不会显著改变含有经修饰的氨基酸的多肽的相关活性。从语境中可以清楚地看出,在一些实施方案中,术语“氨基酸”可以用于指游离的氨基酸;在一些实施方案中,该术语可以用于指多肽的氨基酸残基。
抗体:如本文所用,术语“抗体”是指包含足以赋予与特定靶抗原的特异性结合的规范免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域所已知,在自然界中产生的完整抗体是大约150kD的四聚体药剂,所述四聚体药剂由两个相同的重链多肽(每个约50kD)和两个相同的轻链多肽(每个约25kD)组成,这些多肽彼此缔合成通常称为“Y形”结构。每条重链均由至少四个结构域(每个结构域的长度为约110个氨基酸)组成–即一个氨基末端可变(VH)结构域(定位于Y结构的端部),然后是三个恒定结构域:CH1、CH2和羧基末端的CH3(定位于Y的茎部的基部)。短区被称为“开关”,它连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2结构域和CH3结构域连接至抗体的其余部分。在完整抗体中,该铰链区中的两个二硫化物将两个重链多肽彼此连接。每条轻链由两个结构域组成–即氨基末端可变(VL)结构域,然后是羧基末端恒定(CL)结构域,这些结构域被另一个“开关”彼此隔开。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成,其中重链和轻链通过单个二硫化物彼此连接;另外两个二硫化物使重链铰链区彼此连接,从而使二聚体彼此连接并形成四聚体。天然产生的抗体通常在CH2结构域上也是糖基化的。天然抗体中的每个结构域具有以“免疫球蛋白折叠”为特征的结构,所述“免疫球蛋白折叠”由在压缩的反平行β桶中彼此堆积的两个β折叠(例如,3股、4股或5股折叠)形成。每个可变结构域都包含三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时,FR区形成提供结构域的结构框架的β折叠,并且来自重链和轻链二者的CDR环区都在三维空间中聚集在一起,从而产生定位于Y结构的端部的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区结合补体系统的元件,并且还结合效应细胞(包括例如介导细胞毒性的效应细胞)上的受体。如本领域所已知,Fc区对Fc受体的亲和力和/或其他结合属性可以通过糖基化或其他修饰来调节。在一些实施方案中,根据本发明所产生和/或利用的抗体包括糖基化的Fc结构域,包括具有经修饰的或经工程化的这种糖基化的Fc结构域。在某些实施方案中,包含足够的例如如天然抗体中存在的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物都可以被称为和/或用作“抗体”,无论这种多肽是天然产生的(例如通过生物体对抗原的反应来产生),还是通过重组工程、化学合成或其他人工系统或方法产生的。在一些实施方案中,抗体是多克隆抗体;在一些实施方案中,抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中,抗体含有具有小鼠、兔、灵长类动物或人抗体的特征的恒定区序列。在一些实施方案中,抗体序列元件是人源化的、灵长类动物源化的、嵌合的等等,如本领域所已知。此外,如本文所用,术语“抗体”在适当的实施方案中(除非另外说明或从语境中清楚地看出)可以指针对在替代性呈递中利用抗体的结构和功能特征的任何本领域已知的或开发的构建体或形式。例如,在某些实施方案中,根据本发明采用的抗体具有选自但不限于以下的形式:完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体;双特异性或多特异性抗体(例如,等);抗体片段,诸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或它们的组;单链Fv;多肽-Fc融合体;单结构域抗体(例如,鲨鱼单结构域抗体,诸如IgNAR或它们的片段);骆驼科动物抗体;掩蔽的抗体(例如,);小模块化免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals,“SMIPTM”);单链或串联双体VHH; 微体;锚蛋白重复蛋白或DART;TCR样抗体; 微蛋白;和在一些实施方案中,抗体可以缺乏共价修饰(例如,与聚糖缔合),另外所述共价修饰是天然产生的抗体的特征。在一些实施方案中,抗体可以含有共价修饰。
抗体剂:如本文所用,术语“抗体剂”是指与特定抗原特异性结合的药剂。在一些实施方案中,该术语涵盖包含足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽或多肽复合物。示例性抗体剂包括但不限于单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方案中,抗体剂可以包含具有小鼠、兔、灵长类动物或人抗体的特征的一个或多个恒定区序列。在一些实施方案中,抗体剂可以包含人源化、灵长类动物源化、嵌合等的一个或多个序列元件,如本领域所已知。在多个实施方案中,术语“抗体剂”用于指一种或多种本领域已知的或开发的构建体或形式,所述构建体或形式用于在替代性呈递中采用抗体结构和功能特征。例如,实施方案,根据本发明采用的抗体剂具有选自但不限于以下的形式:完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体;双特异性或多特异性抗体(例如,等);抗体片段,诸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd’片段、Fd片段和分离的CDR或它们的组;单链Fv;多肽-Fc融合体;单结构域抗体(例如,鲨鱼单结构域抗体,诸如IgNAR或它们的片段);骆驼抗体;掩蔽的抗体(例如,);小模块化免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals,“SMIPTM”);单链或串联双体VHH;微体;锚蛋白重复蛋白或DART;TCR样抗体;微蛋白;和在一些实施方案中,抗体可以缺乏共价修饰(例如,与聚糖缔合),所述共价修饰是在天然产生的情况下抗体所具有的。在一些实施方案中,抗体可以含有共价修饰(例如,与聚糖或其他侧基基团(例如,聚乙二醇等)缔合)。在多个实施方案中,抗体剂是或包括多肽,所述多肽的氨基酸序列包含被本领域的技术人员视为互补决定区(CDR)的一个或多个结构元件;在一些实施方案中,抗体剂是或包括多肽,所述多肽的氨基酸序列包含与参考抗体中存在的CDR基本上相同的至少一个CDR(例如,至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比,所包含的CDR在序列上相同或含有在1个至5个之间的氨基酸置换。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为所包含的CDR显示出与参考CDR至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为所包含的CDR显示出与参考CDR至少96%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比,所包含的CDR内的至少一个氨基酸是被缺失、添加或置换,但是所包含的CDR具有在其他方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比,所包含的CDR内的1个至5个氨基酸被缺失、添加或置换,但是所包含的CDR具有在其他方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比,所包含的CDR内的至少一个氨基酸被置换,但是所包含的CDR具有在其他方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包含的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比,所包含的CDR内的1个至5个氨基酸被缺失、添加或置换,但是所包含的CDR具有在其他方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体剂是或包括多肽,所述多肽的氨基酸序列包含被本领域的技术人员视为免疫球蛋白可变结构域的结构元件;在一些实施方案中,抗体剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或在很大程度上同源的结合结构域的多肽蛋白。
抗体片段:如本文所用,“抗体片段”是指如本文所述的抗体或抗体剂的一部分,并且通常是指包含抗原结合部分或它们的可变区的部分。抗体片段可以通过任何方式产生。例如,在一些实施方案中,抗体片段可以通过完整抗体或抗体剂的片段化来酶促或化学产生。或者,在一些实施方案中,抗体片段可以重组产生(即,通过经工程化的核酸序列的表达来重组产生)。在一些实施方案中,抗体片段可以全部或部分合成产生。在一些实施方案中,抗体片段(尤其是抗原结合抗体片段)可以具有至少约50个、60个、70个、80个、90个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、160个、170个、180个、190个氨基酸或更多个氨基酸的长度,在一些实施方案中,至少约200个氨基酸。
关联:如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体相关联,则这两个事件或实体是彼此“关联”的(如本文所用的术语)。例如,如果特定实体(例如,多肽、遗传标记、代谢物、微生物等)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或疾患的发病率和/或易感性相关联(例如,在相关群体中),则该特定实体被认为与特定疾病、病症或疾患相关联。在一些实施方案中,如果两个或更多个实体直接或间接相互作用,则它们彼此物理“关联”,以使得它们彼此物理靠近和/或保持彼此物理靠近。在一些实施方案中,彼此物理关联的两个或更多个实体彼此共价连接;在一些实施方案中,彼此物理关联的两个或更多个实体未彼此共价连接,而是非共价缔合,例如借助于氢键、范德华相互作用、疏水相互作用、磁性以及它们的组合来非共价缔合。
类似物:如本文所用,术语“类似物”是指与参考物质共有一个或多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常,“类似物”显示出与参考物质的显著的结构相似性,例如共有核心或共有结构,而且在某些离散方式上也有所不同。在一些实施方案中,类似物是可以例如通过参考物质的化学操纵而从参考物质产生的物质。在一些实施方案中,类似物是可以通过与产生参考物质的合成过程基本上类似(例如,与它们共有多个步骤)的合成过程的进行来产生的物质。在一些实施方案中,类似物通过或可以通过与用于产生参考物质的合成过程不同的合成过程的进行来产生。
结合:应当理解,如本文所用,术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间或之中的非共价缔合。“直接”结合涉及各部分之间的物理接触;间接结合涉及通过与一个或多个中间实体物理接触来实现的物理相互作用。通常可以在多个语境中的任一个中评估两个或更多个实体之间的结合–包括在孤立或更复杂的系统的语境中研究相互作用部分的情况(例如,在与载剂实体共价或者相关联时和/或在生物系统或细胞中)。
生物学样品:如本文所用,术语“生物学样品”通常是指如本文所述从所关注的生物学来源(例如,组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品。在一些实施方案中,所关注的来源包括生物体,诸如动物或人。在一些实施方案中,生物学样品是或包括生物学组织或流体。在一些实施方案中,生物学样品可以是或包括骨髓;血液;血细胞;腹水;组织或细针活检样品;含细胞的体液;自由浮动的核酸;痰;唾液;尿;脑脊液、腹膜液;胸膜液;粪便;淋巴;妇科液;皮肤拭子;阴道拭子;口腔拭子;鼻腔拭子;洗涤液或灌洗液,诸如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液;抽吸物;刮屑;骨髓样本;组织活检样本;手术样本;粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物;和/或其中的细胞等。在一些实施方案中,生物学样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中,所获得的细胞是或包括来自获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中,样品是通过任何适当的手段从所关注的来源直接获得的“初次样品”。例如,在一些实施方案中,通过选自由以下项组成的组的方法来获得初次生物学样品:活检(例如,细针抽吸或组织活检)、手术、体液(例如,血液、淋巴、粪便等)收集等。在一些实施方案中,如从语境中清楚地看出,术语“样品”是指通过处理初次样品(例如,通过从初次样品除去一种或多种组分和/或通过将一种或多种药剂添加至初次样品)而获得的制备物。例如,使用半透膜过滤。这种“经处理的样品”可以包含例如从样品中提取的核酸或蛋白质,或通过用技术(诸如mRNA的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等)处理初次样品而获得的核酸或蛋白质。
生物标志物:术语“生物标志物”与其在本领域中的用途一致,在本文中用于指存在、水平或形式与所关注的特定生物学事件或状态相关联的实体,从而所述实体被认为是该事件或状态的“标志物”。仅举几个例子,在一些实施方案中,生物标志物可以是或包括针对特定疾病状态,或针对特定疾病、病症或疾患可以发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中,生物标志物可以是或包括针对特定疾病或治疗结局或它们的可能性的标志物。因此,在一些实施方案中,生物标志物是所关注的相关生物学事件或状态的预测,在一些实施方案中,生物标志物是所关注的相关生物学事件或状态的预后,在一些实施方案中,生物标志物是所关注的相关生物学事件或状态的诊断。生物标志物可以是任何化学类别的实体。例如,在一些实施方案中,生物标志物可以是或包括核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如,金属或离子)或它们的组合。在一些实施方案中,生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中,生物标志物是胞内生物标志物。在一些实施方案中,生物标志物存在于细胞外部(例如,在细胞外部,例如,在体液(诸如血液、尿、泪液、唾液、脑脊液等)中分泌或者产生或存在)。
癌症:如本文所用,术语“癌症”是指细胞表现出相对异常、不受控制和/或自主生长,从而它们显示出异常升高的增殖速率和/或异常生长表型的疾病、病症或疾患,所述疾病、病症或疾患的特征在于对细胞增殖的控制显著丧失。在一些实施方案中,癌症的特征可以是一种或多种肿瘤。在一些实施方案中,癌症可以是或包括癌前(例如,良性)、恶性、转移前、转移性和/或非转移性的细胞。在一些实施方案中,相关的癌症的特征可以是实体瘤。在一些实施方案中,相关的癌症的特征可以是血液肿瘤。通常,本领域已知的不同类型的癌症的实例包括例如造血系统癌症,包括白血病、淋巴瘤(霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、骨髓瘤和骨髓增生性疾病;肉瘤、黑素瘤、腺瘤、实体组织癌、口腔、咽喉、喉和肺的鳞状细胞癌、肝癌、泌尿生殖系统癌(诸如前列腺癌、宫颈癌、膀胱癌、子宫癌、子宫内膜癌和肾细胞癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内黑素瘤、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌和神经系统癌症、良性病变(诸如乳头状瘤)等等。
特征部分:如本文所用,术语“特征部分”在最广泛意义上是指这样的物质的一部分:所述物质的存在(或不存在)与物质的特定特征、属性或活性的存在(或不存在)相关联。在一些实施方案中,物质的特征部分是物质和相关物质中存在的、共有特定特征、属性或活性的部分,但是在不共有特定特征、属性或活性的那些物质中不存在所述部分。在某些实施方案中,特征部分与完整物质共有至少一个功能特征。例如,在一些实施方案中,蛋白质或多肽的“特征部分”是含有氨基酸的连续序列段、或氨基酸的连续序列段的集合的部分,所述连续序列段或连续序列段的集合共同作为蛋白质或多肽的特征。在一些实施方案中,每个这种连续序列段通常含有至少2个、5个、10个、15个、20个、25个、30个、35个或更多个氨基酸。通常,物质的特征部分(例如,蛋白质、抗体等的特征部分)是除本文指定的序列和/或结构同一性之外,还与相关的完整物质共有至少一个功能特征的部分。在一些实施方案中,特征部分可以具有生物学活性。
特征序列元件:如本文所用,短语“特征序列元件”是指在聚合物(例如,在多肽或核酸中)中存在的、代表所述聚合物的特征部分的序列元件。在一些实施方案中,特征序列元件的存在与聚合物的特定活性或性质的存在或水平相关联。在一些实施方案中,特征序列元件的存在(或不存在)将特定聚合物定义为这种聚合物的特定家族或组的成员(或非成员)。特征序列元件通常包含至少两个单体(例如,氨基酸或核苷酸)。在一些实施方案中,特征序列元件包含至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、20个、25个、30个、35个或更多个单体(例如,相邻连接的单体)。在一些实施方案中,特征序列元件至少包含通过一个或多个间隔区间隔开的邻接单体的第一序列段和第二序列段,所述间隔区的长度在共有所述序列元件的聚合物上可以变化或可以不变化。
化学治疗部分:本文所用的术语“化学治疗部分”具有其所属领域理解的含义,是指一种或多种促细胞凋亡剂、细胞抑制剂和/或细胞毒性剂,例如特别包括用于和/或推荐用于治疗一种或多种与不期望的细胞增殖相关的疾病、病症或疾患的药剂。在多个实施方案中,化学治疗部分用于治疗癌症。在一些实施方案中,化学治疗部分可以是或包括一种或多种烷基剂、一种或多种蒽环类药物、一种或多种细胞骨架破坏剂(例如微管靶向部分,诸如紫杉烷、美登素及其类似物)、一种或多种埃博霉素、一种或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂HDAC、一种或多种拓扑异构酶抑制剂(例如,拓扑异构酶I和/或拓扑异构酶II的抑制剂)、一种或多种激酶抑制剂、一种或多种核苷酸类似物或核苷酸前体类似物、一种或多种肽抗生素、一种或多种基于铂的药剂、一种或多种类维生素A、一种或多种长春花生物碱、和/或以下一者或多者的一种或多种类似物(即,共有相关的抗增殖活性)。在一些特定实施方案中,化学治疗部分可以是或包括以下一者或多者:放线菌素(Actinomycin)、全反式视黄酸、奥瑞斯他汀(Auiristatin)、阿扎胞苷(Azacitidine)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、卡铂(Carboplatin)、卡培他滨(Capecitabine)、顺铂(Cisplatin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、姜黄素(Curcumin)、阿糖胞苷(Cytarabine)、道诺霉素(Daunorubicin)、多西他赛(Docetaxel)、脱氧氟尿苷(Doxifluridine)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、埃博霉素(Epothilone)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他滨(Gemcitabine)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、伊马替尼(Imatinib)、伊立替康(Irinotecan)、美登素(Maytansine)和/或它们的类似物(例如,DM1)、双氯乙基甲胺(Mechlorethamine)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、氨甲蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、美登木素(Maytansinoid)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、替尼泊苷(Teniposide)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、托泊替康(Topotecan)、戊柔比星(Valrubicin)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)以及它们的组合。在一些实施方案中,化学治疗部分可以用于抗体-药物缀合物的语境中。在一些实施方案中,化学治疗部分是选自由以下项组成的组的的抗体-药物缀合物中存在的化学治疗部分:hLL1-多柔比星、hRS7-SN-38、hMN-14-SN-38、hLL2-SN-38、hA20-SN-38、hPAM4-SN-38、hLL1-SN-38、hRS7-Pro-2-P-Dox、hMN-14-Pro-2-P-Dox、hLL2-Pro-2-P-Dox、hA20-Pro-2-P-Dox、hPAM4-Pro-2-P-Dox、hLL1-Pro-2-P-Dox、P4/D10-多柔比星、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、本妥昔单抗维汀(brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗美坦新(trastuzumabemtansine)、英妥珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、格巴妥莫单抗维多汀(glembatumomab vedotin)、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN-75、SGN-CD19A、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、ASG-5ME、ASG-22ME、ASG-16M8F、MDX-1203、MLN-0264、抗PSMAADC、RG-7450、RG-7458、RG-7593、RG-7596、RG-7598、RG-7599、RG-7600、RG-7636、ABT-414、IMGN-853、IMGN-529、伏司妥珠单抗马佛多汀(vorsetuzumab mafodotin)和罗佛珠单抗米他汀(lorvotuzumab mertansine)。在一些实施方案中,化学治疗部分可以是或包括以下中的一者或多者:法呢基-硫代水杨酸(FTS)、4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-羟基丁酰胺(CMH)、雌二醇(E2)、四甲氧基芪(TMS)、δ-三烯生育酚、沙利霉素(salinomycin)或姜黄素。
氯毒素缀合物:如本文所用,术语“氯毒素缀合物”是指包含与有效负载部分缔合的氯毒素多肽的实体。在一些实施方案中,有效负载部分是或包括可检测的(例如,可成像的)部分、治疗部分、靶向部分或它们的组合。
氯毒素多肽:如本文所用,术语“氯毒素多肽”是指氨基酸序列显示出与适当的参考氯毒素的氨基酸序列(例如,SEQ ID NO:1或其相关片段的氨基酸序列)具有至少45%同一性的多肽。在一些实施方案中,氯毒素多肽具有显示出与SEQ ID NO:1或其相关片段具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中,氯毒素多肽具有与SEQ ID NO:1相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,氯毒素多肽是氯毒素变体,因为它具有与SEQ ID NO:1或其相关片段的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在一些实施方案中,氯毒素变体具有相对于SEQ ID NO:1或其相关片段在不超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个位置处不同的氨基酸序列。在一些实施方案中,SEQID NO:1的相关片段包含SEQ ID NO:1的至少5个邻接残基。在一些实施方案中,SEQ ID NO:1的相关片段包含5个至25个氨基酸的范围,所述氨基酸的范围与对应的SEQ ID NO:1的范围具有至少45%的序列同一性。
组合疗法:如本文所用,术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两个或更多个治疗方案(例如,两个或更多个治疗部分)的那些情况。在一些实施方案中,两个或更多个方案可以同时施用;在一些实施方案中,此类方案可以按顺序施用(例如,在施用第二方案的任何剂量之前施用第一方案的所有“剂量”);在一些实施方案中,以重叠给药方案施用此类药剂。在一些实施方案中,组合疗法的“施用”可以涉及将一种或多种药剂或模态施用于接受组合中的一种或多种另外的药剂或模态的受试者。为了清晰起见,虽然在一些实施方案中,两种或更多种药剂或它们的活性部分可以以组合性组合物,或甚至以组合性化合物(例如,作为单一化学复合物或共价实体的一部分)共同施用,但是组合疗法不要求单一药剂以单一组合物共施用(或甚至必须同时施用)。
可比的:如本文所用,术语“可比的”是指这样的两个或更多个药剂、实体、情况、条件组等:它们可以彼此不相同,但是它们的相似性足以允许在它们之间进行比较,因此本领域的技术人员将会理解:可以根据所观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中,可比的条件、情况、个体或群体组的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少数变化的特征。本领域的普通技术人员在语境中将会理解,在任何给定的情况下,对于两种或更多种这样的药剂、实体、情形、条件组等需要多大程度的同一性被认为是可比的。例如,本领域的普通技术人员将会理解,当情况、个体或群体组的特征在于基本上相同的特征的数量和类型足以保证得出合理结论:即在不同的情况、个体或群体组之下或使用不同的情况、个体或群体组所获得的结果或所观察到的现象的差异是由那些变化的特征的变化引起的或表示那些变化的特征的变化时,这些情况、个体或群体组是彼此可比的。
组合物:本领域的技术人员将会理解,如本文所用,术语“组合物”可以用于指包含一种或多种指定组分的离散物理实体。通常,除非另外指明,否则组合物可以具有任何形式–例如,气体、凝胶、液体、固体等。
包含:本文描述为“包含”一个或多个指定要素或步骤的组合物或方法是开放式的,这意味着指定要素或步骤对于特定方面或实施方案是必不可少的,但是可以在组合物或方法的范围内添加其他要素或步骤。为了避免繁琐,还应当理解,被描述为“包含”(或“包括”)一个或多个指定要素或步骤的任何组合物或方法还描述了相应的、更有限的“基本上由相同的指定要素或步骤组成”(或“基本上由相同的指定要素或步骤构成”)的组合物或方法,这意味着所述组合物或方法包括指定基本要素或步骤,并且还可以包括不会实质上影响所述组合物或方法的一个或多个基本和新特征的另外的要素或步骤。还应当理解,本文描述为“包含”一个或多个指定要素或步骤或“基本上由一个或多个指定要素或步骤组成”的任何组合物或方法还描述了相应的、更有限的和封闭式的“由指定要素或步骤组成”(或“由指定要素或步骤构成”)的组合物或方法,以排除任何其他未指定要素或步骤。在本文公开的任何组合物或方法中,任何指定基本要素或步骤的已知的或公开的等同物都可以替代所述要素或步骤。
对应于:如本文所用,术语“对应于”可以用于指通过与适当的参考化合物或组合物进行比较而产生的化合物或组合物中的结构要素的位置/同一性。例如,在一些实施方案中,聚合物中的单体残基(例如,多肽中的氨基酸残基或多核苷酸中的核酸残基)可以被鉴定为“对应于”适当参考聚合物中的残基。例如,普通技术人员将会理解,为简洁起见,通常使用基于参考的相关多肽的规范编号系统来指定多肽中的残基,以使得“对应于”第190位处的残基的氨基酸例如在特定氨基酸链中实际上不一定为第190位氨基酸,而是对应于参考多肽中第190位处存在的残基;本领域的普通技术人员很容易理解如何鉴定“对应的”氨基酸。例如,本领域的技术人员将会了解各种序列比对策略,包括可以用于例如鉴定根据本公开的多肽和/或核酸中的“对应的”残基的软件程序,例如BLAST、CS-BLAST、CUSASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCH/GLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpred/HHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM或SWIPE。
可检测部分:如本文所用的术语“可检测部分”是指任何可检测的要素、分子、官能团、化合物、片段或部分。在一些实施方案中,单独提供或使用可检测部分。在一些实施方案中,可检测部分与另一种药剂缔合(例如,连接)提供和/或使用。可检测部分的实例包括但不限于:各种配体、放射性核素(例如,3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、123I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu、89Zr等)、荧光染料(关于具体的示例性荧光染料,参见下文)、化学发光剂(例如,吖啶酯、稳定的二氧杂环丁烷等等)、生物发光剂、可光谱解析的无机荧光半导体纳米晶体(即,量子点)、金属纳米粒子(例如,金、银、铜、铂等)、纳米簇、顺磁性金属离子、酶(关于酶的具体实例,参见下文)、比色标记(例如,染料、胶体金等等)、生物素、地高辛(dioxigenin)、半抗原以及可获得抗血清或单克隆抗体的蛋白质。
给药方案:本领域的技术人员将会理解,术语“给药方案”可以用于指单独施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一剂),这些单位剂量通常分开一段时间。在一些实施方案中,给定的治疗部分具有推荐的给药方案,所述给药方案可以涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中,给药方案包括多个剂量,每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中,单个剂量彼此分开一段相同长度的时间;在一些实施方案中,给药方案包括多个剂量,并且单个剂量分开至少两个不同的时间段。在一些实施方案中,给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量含量。在一些实施方案中,给药方案内的不同剂量具有不同的含量。在一些实施方案中,给药方案包括第一剂量含量的第一剂量,然后是与第一剂量含量不同的第二剂量含量的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中,给药方案包括第一剂量含量的第一剂量,然后是与第一剂量含量相同的第二剂量含量的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中,当在相关群体中施用给药方案时,所述给药方案与期望的或有利的结局相关联(即,是治疗性给药方案)。
经工程化的:通常,术语“经工程化的”是指已经由人工操纵的方面。例如,当不以自然界中的顺序连接在一起的两个或更多个序列通过人工操纵而在经工程化的多核苷酸中直接彼此连接时,所述多核苷酸被视为“经工程化的”。例如,在本文所述的一些实施方案中,经工程化的多核苷酸包含自然界中存在的与第一编码序列可操作地缔合但不与第二编码序列可操作地缔合的调控序列,所述调控序列通过人工连接而使得其与第二编码序列可操作地缔合。相比之下,如果细胞或生物体已被操纵而使得其遗传信息被改变(例如,此前不存在的新遗传物质已经被引入,例如通过转化、交配、体细胞杂交、转染、转导或其他机制,或者此前存在的遗传物质已被改变或移除,例如通过置换或缺失突变,或通过交配方案),则所述细胞或生物体被视为“经工程化的”。如通常实践和本领域人员所理解,即使实际操纵是对此前的实体进行的,经工程化的多核苷酸或细胞的子代通常也称为“经工程化的”。
片段:如本文所述的材料或实体的“片段”具有包含参考整体材料或实体的离散部分的结构,但是缺乏参考整体中存在的一个或多个部分。在一些实施方案中,片段由这种离散部分组成。在一些实施方案中,片段由参考整体中存在的特征性结构要素或部分组成或包含参考整体中存在的特征性结构要素或部分。在一些实施方案中,聚合物片段包含至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多的参考整体聚合物中存在的单体单元(例如,残基)或由这些单体单元组成。在一些实施方案中,参考整体材料或实体可以被称为片段的“母体”。
在一些情况下,片段通过参考整体或母体材料或实体的物理片段化来产生。在一些情况下,片段不通过参考整体或母体材料或实体的物理片段化来产生。因此,在一些情况下,片段通过从头合成或不需要参考整体或母体材料或实体的物理片段化的另一种方式来产生。例如,多肽的片段可以是包含与参考完整或母体多肽的氨基酸序列具有至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的同一性的氨基酸序列或由这些氨基酸序列组成的多肽,并且可以通过或不通过参考完整或母体多肽的物理片段化来产生。
基因:如本文所用,术语“基因”是指编码产物(例如,RNA产物和/或多肽产物)的染色体中的DNA序列。在一些实施方案中,基因包含编码序列(即,编码特定产物的序列);在一些实施方案中,基因包含非编码序列。在一些特定实施方案中,基因可以包含编码(例如,外显子)和非编码(例如,内含子)序列二者。在一些实施方案中,基因可以包含例如可以控制或影响基因表达(例如,细胞类型特异性表达、诱导型表达等)的一个或多个方面的一个或多个调控元件。
基因型:如本文所用,术语“基因型”是指在给定的细胞或生物体中,在给定的遗传基因座或一组相关基因座处的等位基因的二倍体组合。纯合主体携带两个拷贝的相同的等位基因,而杂合主体携带两个不同的等位基因。
基因分型:如本文所用,术语“基因分型”是指用于在一个或多个明确定义的基因座处对个体的基因型进行区分的实验、计算或观察方案。本领域的技术人员将会了解可以有用地和有效地进行基因分型的多种技术。在一些实施方案中,基因分型涉及核酸或核酸序列的直接检测。在一些实施方案中,基因分型涉及例如通过与核酸或核酸序列的存在相关联的代用标志物或事件的检测或分析来进行核酸或核酸序列的间接检测。
同源性:如本文所用,术语“同源性”是指聚合物分子之间(例如,核酸分子(例如,DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间)的总体相关性。在一些实施方案中,如果聚合物分子的序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同,则这些聚合物分子被视为彼此“同源的”。在一些实施方案中,如果聚合物分子的序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相似,则这些聚合物分子被视为彼此“同源的”。
同一性:如本文所用,术语“同一性”是指聚合物分子之间(例如,核酸分子(例如,DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间)的总体相关性。用于计算两个所提供的多肽序列之间的百分比同一性的方法是本领域已知的。例如,两个核酸或多肽序列的百分比同一性的计算可以通过出于最佳比较目的而对两个序列进行的比对来进行(例如,可以在第一序列和第二序列中的一者或二者中引入空位以实现最佳比对,出于比较目的,可以忽略不相同的序列)。然后比较对应位置处的核苷酸或氨基酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的对应位置相同的残基(例如,核苷酸或氨基酸)占据时,则分子在该位置处是相同的。两个序列之间的百分比同一性是这些序列共有的相同位置的数量的函数,任选地将空位的数量和每个空位的长度考虑在内,这可能需要引入这些空位以进行两个序列的最佳比对。两个序列之间的序列比较和百分比同一性确定可以使用数学算法(诸如BLAST(基本局部比对搜索工具))来完成。
标志物:如本文所用,标志物是指存在或水平是特定状态或事件的特征的实体或部分。在一些实施方案中,特定标志物的存在或水平可以是疾病、病症或疾患的存在或分期的特征。仅举一个例子,在一些实施方案中,该术语是指特定肿瘤、肿瘤子类、肿瘤分期等特征的基因表达产物。可替代地或另外地,在一些实施方案中,特定标志物的存在或水平与特定信号传导通路的活性(或活性水平)相关联,例如可以是特定肿瘤类别的特征的信号传导通路。标志物的存在或不存在的统计学显著性可以根据特定标志物而变化。在一些实施方案中,标志物的检测是高度特异性的,因为它反映了肿瘤属于特定子类的高度可能性。这种特异性可以以灵敏度为代价(即,即使肿瘤是预期表达某个标志物的某种肿瘤,也可能出现阴性结果)。相反,具有高灵敏度的标志物可以比具有低灵敏度的那些标志物的特异性低。根据本发明,有用的标志物区分特定子类的肿瘤的准确性不一定为100%。
非天然氨基酸:短语“非天然氨基酸”是指具有氨基酸的化学结构(即:)的实体,所以能够参与至少两个肽键,但是具有与自然界中存在的R基团不同的R基团。在一些实施方案中,非天然氨基酸还可以具有除氢之外的第二R基团,和/或可以在氨基或羧酸部分上具有一个或多个其他取代基。
核酸:如本文所用,在其最广泛的意义上,是指被掺入或可以被掺入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,核酸是经由磷酸二酯键被掺入或可以被掺入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。如从语境中清楚地看出,在一些实施方案中,“核酸”是指单个核酸残基(例如,核苷酸和/或核苷);在一些实施方案中,“核酸”是指包含单个核酸残基的寡核苷酸链。在一些实施方案中,“核酸”是或包括RNA;在一些实施方案中,“核酸”是或包括DNA。在一些实施方案中,核酸是一个或多个天然核酸残基、包括一个或多个天然核酸残基或由一个或多个天然核酸残基组成。在一些实施方案中,核酸是或包括一种或多种核酸类似物。在一些实施方案中,核酸类似物与核酸的差别在于核酸类似物不采用磷酸二酯主链。例如,在一些实施方案中,本文提供的核酸是一个或多个“肽核酸”、包括一个或多个“肽核酸”或由一个或多个“肽核酸”组成,所述肽核酸是本领域已知的,并且在主链中具有肽键而不是磷酸二酯键。可替代地或另外地,在一些实施方案中,核酸具有一个或多个硫代磷酸酯和/或5'-N-亚磷酰胺键而不是磷酸二酯键。在一些实施方案中,核酸是一个或多个天然核苷(例如,腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、包括一个或多个天然核苷或由一个或多个天然核苷组成。在一些实施方案中,核酸是一个或多个核苷类似物(例如,2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-硫代胞苷、甲基化碱基、插入型碱基以及它们的组合)、包括一个或多个核苷类似物或由一个或多个核苷类似物组成。在一些实施方案中,与天然核酸中的糖相比,核酸包含一个或多个经修饰的糖(例如,2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)。在一些实施方案中,核酸具有编码功能性基因产物(诸如RNA或蛋白质)的核苷酸序列。在一些实施方案中,核酸包括一个或多个内含子。在一些实施方案中,核酸通过以下方式中的一者或多者来制备:从天然来源分离、通过基于互补模板的聚合(体内或体外)进行的酶促合成、在重组细胞或系统中的复制以及化学合成。在一些实施方案中,核酸的长度为至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个、50个、55个、60个、65个、70个、75个、80个、85个、90个、95个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、160个、170个、180个、190个、20个、225个、250个、275个、300个、325个、350个、375个、400个、425个、450个、475个、500个、600个、700个、800个、900个、1000个、1500个、2000个、2500个、3000个、3500个、4000个、4500个、5000个或更多个残基。在一些实施方案中,核酸是部分或全部单链的;在一些实施方案中,核酸是部分或全部双链的。在一些实施方案中,核酸具有包含至少一个元件的核苷酸序列,所述元件编码多肽或与编码多肽的序列互补。在一些实施方案中,核酸具有酶活性。
药物组合物:如本文所用,术语“药物组合物”是指活性剂与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的组合物。在一些实施方案中,活性剂以适于在治疗方案中施用的单位剂量含量存在,当施用于相关群体时,所述治疗方案显示出实现预定治疗效果的统计学显著性概率。在一些实施方案中,药物组合物可以特别配制为以特定形式(例如,以固体形式或液体形式)施用,和/或可以特别适用于例如:口服施用(例如,作为顿服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂、胶囊剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂等,这些剂型可以特别配制为例如用于面颊、舌下或全身吸收);肠胃外施用(例如,通过作为例如无菌溶液剂或混悬剂、或者持续释放制剂等皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射);局部施用(例如,作为霜剂、软膏剂、贴剂或喷雾剂施用于例如皮肤、肺或口腔);阴道内或直肠内施用(例如,作为阴道栓剂、栓剂、霜剂或泡沫剂);眼部施用;鼻腔或肺部施用等。
药学上可接受的:如本文所用,术语“药学上可接受的”适用于用于配制如本文公开的组合物的载剂、稀释剂或赋形剂,意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分相容,并且对它们的接受者无害。
药学上可接受的载剂:如本文所用,术语“药学上可接受的载剂”意指涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输至另一个器官或身体的另一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。在与制剂的其他成分相容和对患者无害的意义上,每种载剂必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括:糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素,及其衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;油,诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,诸如丙二醇;多元醇,诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇;酯,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;pH缓冲溶液;聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐;以及药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
多肽:如本文所用,是指氨基酸的任何聚合物链。在一些实施方案中,多肽具有天然存在的氨基酸序列。在一些实施方案中,多肽具有天然不存在的氨基酸序列。在一些实施方案中,多肽具有由于通过人工行为来设计和/或产生而工程化的氨基酸序列。在一些实施方案中,多肽可以包含天然氨基酸、非天然氨基酸或它们二者或者由天然氨基酸、非天然氨基酸或它们二者组成。在一些实施方案中,多肽可以仅包含天然氨基酸或仅包含非天然氨基酸或者仅由天然氨基酸组成或仅由非天然氨基酸组成。在一些实施方案中,多肽可以包含D-氨基酸、L-氨基酸或它们二者。在一些实施方案中,多肽可以仅包含D-氨基酸。在一些实施方案中,多肽可以仅包含L-氨基酸。在一些实施方案中,多肽可以在多肽的N-末端处、在多肽的C-末端处或它们的任意组合包含一个或多个侧基基团或其他修饰,例如修饰一个或多个氨基酸侧链或与一个或多个氨基酸侧链缔合。在一些实施方案中,此类侧基基团或修饰可以选自由乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等组成的组,包括它们的组合。在一些实施方案中,多肽可以是环状的,和/或可以包含环状部分。在一些实施方案中,多肽不是环状的和/或不包含任何环状部分。在一些实施方案中,多肽是线性的。在一些实施方案中,多肽可以是或包括装钉多肽。在一些实施方案中,术语“多肽”可以被附加到参考多肽的名称、活性或结构中;在这种情况下,该术语在本文中用于指共有相关活性或结构的多肽,因此可以被认为是同一类别或同一家族的多肽的成员。对于每种这样的类别,本说明书提供和/或本领域的技术人员将会了解氨基酸序列和/或功能已知的类别内的示例性多肽;在一些实施方案中,此类示例性多肽是针对所述多肽类别或家族的参考多肽。在一些实施方案中,多肽类别或家族的成员显示出与所述类别的参考多肽的显著的序列同源性或同一性,与所述类别的参考多肽共有共同的序列基序(例如,特征序列元件),和/或与所述类别的参考多肽共有共同的活性(在一些实施方案中,处于可比的水平或在指定范围内);在一些实施方案中,上述特征针对所述类别内的所有多肽)。例如,在一些实施方案中,成员多肽显示出与参考多肽至少约30%-40%的总体序列同源性或同一性程度,并且通常大于约50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多和/或包括显示出非常高的序列同一性,通常大于90%或甚至95%、96%、97%、98%或99%的至少一个区(例如,可以在一些实施方案中为或包括特征序列元件的保守区)。这种保守区通常涵盖至少3-4个并且在一些情况下最多20个或更多个氨基酸;在一些实施方案中,保守区涵盖至少一个至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或更多个连续氨基酸的序列段。在一些实施方案中,相关多肽可以包含母体多肽的片段或由母体多肽的片段组成。
预防或防止:如本文所用,当与疾病、病症和/或疾患的发生结合使用时,是指降低发展出疾病、病症和/或疾患的风险,和/或延迟疾病、病症或疾患的一个或多个特征或症状的发作。当疾病、病症或疾患的发作被延迟预定的时间期时,可以认为预防已完成。
蛋白质:如本文所用,术语“蛋白质”是指多肽(即,通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸串)。蛋白质可以包括除氨基酸之外的部分(例如,可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以是以其他方式加工或修饰的。本领域的普通技术人员将会理解,“蛋白质”可以是由细胞产生的完整多肽链(具有或不具有信号序列),或可以是它们的特征部分。本领域的普通技术人员将会理解,蛋白质有时可以包含多于一个多肽链,例如通过一个或多个二硫化物连接或通过其他方式缔合。多肽可以含有L-氨基酸、D-氨基酸或它们二者,并且可以含有本领域已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一者。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中,蛋白质可以包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸以及它们的组合。在一些实施方案中,蛋白质是抗体、抗体片段、它们的生物学活性部分和/或它们的特征部分。
参考:如本文所用,描述了这样的标准品或对照:其中比较相对于所述标准品或对照来进行。例如,在一些实施方案中,所关注的药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中,参考或对照的测试和/或测定与所关注的测试或测定基本上同时进行。在一些实施方案中,参考或对照是历史参考或对照,任选地在有形介质中体现。通常,如本领域的技术人员所理解,参考或对照在与评估下的那些条件或环境相当的条件或环境下测定或表征。本领域的技术人员将会理解提供充分的相似性以证实对特定可能的参考或对照的依赖性和/或与所述参考或对照进行比较的情况。
难治性:如本文所用,术语“难治性”是指如实践医务人员通常观察到的那样,在施用所提供的组合物后,对预期临床功效无反应的任何受试者或疾患。
风险:如从语境中所理解的那样,疾病、病症和/或疾患的“风险”是指特定个体发展出疾病、病症和/或疾患的可能性。在一些实施方案中,风险以百分比表示。在一些实施方案中,风险是等于或大于0、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%直到100%的百分比可能性。在一些实施方案中,风险以相对于与参考样品或参考样品组相关联的风险表示。在一些实施方案中,参考样品或参考样品组具有疾病、病症、疾患和/或事件的已知风险。在一些实施方案中,参考样品或参考样品组来自与特定个体可比的个体。在一些实施方案中,与参考样品相比,相对风险增加或减少0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多倍。
样品:如本文所用,术语“样品”通常是指如本文所述从所关注的来源获得或衍生的材料的等分试样。在一些实施方案中,所关注的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中,所关注的来源可以是或包括细胞或生物体,诸如微生物、植物或动物(例如,人)。在一些实施方案中,所关注的来源是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中,生物组织或流体可以是或包括羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、一种或多种癌细胞、脑脊液、耳垢、乳糜、食糜、射精、内淋巴、流出物、粪便、胃酸、胃液、淋巴、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、脓液、稀粘液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰、滑液、汗液、泪液、一种或多种肿瘤细胞、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物和/或它们的组合或者一种或多种组分。在一些实施方案中,生物流体可以是或包括胞内流体、胞外流体、血管内流体(血浆)、间隙液、淋巴液和/或跨细胞液。在一些实施方案中,生物流体可以是或包括植物渗出物。在一些实施方案中,可以例如通过抽吸、活检(例如,细针或组织活检)、拭子(例如,口腔、鼻腔、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、洗涤或灌洗(例如,支气管肺泡、导管、鼻腔、眼、口腔、子宫、阴道或者其他洗涤或灌洗)来获得生物组织或样品。在一些实施方案中,生物学样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中,样品是通过任何适当的手段从所关注的来源直接获得的“初次样品”。在一些实施方案中,如从语境中清楚地看出,术语“样品”是指通过处理初次样品(例如,通过从初次样品除去一种或多种组分和/或通过将一种或多种药剂添加至初次样品)而获得的制备物。例如,使用半透膜过滤。这种“经处理的样品”可以包含例如从样品中提取的核酸或蛋白质,或通过用一种或多种技术(诸如核酸的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等)处理初次样品而获得的核酸或蛋白质。
实体瘤:如本文所用,术语“实体瘤”是指通常不含有囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施方案中,实体瘤可以是良性的;在一些实施方案中,实体瘤可以是恶性的。本领域的技术人员将会理解,通常以形成实体瘤的细胞类型来给不同类型的实体瘤命名。实体瘤的实例是癌、淋巴瘤和肉瘤。在一些实施方案中,实体瘤可以是或包括肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、骨肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、食道肿瘤、眼肿瘤、胆囊肿瘤、胃肠道肿瘤、肾肿瘤、喉肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、鼻腔肿瘤、鼻咽肿瘤、口腔肿瘤、卵巢肿瘤、阴茎肿瘤、脑垂体肿瘤、前列腺肿瘤、视网膜肿瘤、唾液腺肿瘤、皮肤肿瘤、小肠肿瘤、胃肿瘤、睾丸肿瘤、胸腺肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤和/或外阴肿瘤。
特异性结合:如本文所用,术语“特异性结合”是指在其中将发生结合的环境中在可能的结合配偶体之间进行区分的能力。与一个特定靶标相互作用的结合剂在存在其他潜在靶标时被称为“特异性结合”与所述特定靶标相互作用的靶标。在一些实施方案中,通过检测或测定结合剂与其配偶体之间的缔合程度来评估特异性结合;在一些实施方案中,通过检测或测定结合剂-配偶体复合物的解离程度来评估特异性结合;在一些实施方案中,通过检测或测定结合剂竞争其配偶体和另一个实体之间的替代相互作用的能力来评估特异性结合。在一些实施方案中,通过在一定浓度范围内进行此类检测或测定来评估特异性结合。
癌症的分期:如本文所用,术语“癌症的分期”是指对癌症进展水平的定性或定量评估。在一些实施方案中,用于确定癌症的分期的标准可以包括但不限于癌症在身体中的位置、肿瘤大小、癌症是否已扩散至淋巴结、癌症是否已扩散至身体的一个或多个不同部分中的一者或多者等。在一些实施方案中,可以使用所谓的TNM系统来对癌症分期,根据该系统,T是指主要肿瘤的大小和程度,通常称为原发性肿瘤;N是指附近具有癌症的淋巴结的数量;M是指癌症是否已转移。在一些实施方案中,癌症可被称为0期(存在异常细胞但尚未扩散至附近组织,也称为原位癌或CIS;CIS不是癌症,但可以变为癌症)、I-III期(存在癌症;数字越大,肿瘤越大,肿瘤扩散至附近组织的程度就越高)、或IV期(癌症已扩散至身体的远端部分)。在一些实施方案中,可以将癌症分配至选自由以下项组成的组的分期:原位(存在异常细胞但尚未扩散至附近组织);局部(癌症仅限于它起始的位置,没有体征表明已扩散);区域(癌症已扩散至附近淋巴结、组织或器官);远端(癌症已扩散至身体的远端部分)和未知(辨识癌症分期的信息不足)。
易患:“易患”疾病、病症或疾患的个体具有发展出疾病、病症或疾患的风险。在一些实施方案中,易患疾病、病症或疾患的个体不显示出疾病、病症或疾患的任何症状。在一些实施方案中,易患疾病、病症或疾患的个体尚未被诊断为患有疾病、病症和/或疾患。在一些实施方案中,易患疾病、病症或疾患的个体是已暴露于与疾病、病症或疾患的发展相关的疾患的个体。在一些实施方案中,发展出疾病、病症和/或疾患的风险是基于群体的风险(例如,患有疾病、病症或疾患的个体的家庭成员)。
受试者:如本文所用,术语“受试者”是指生物体,通常是哺乳动物(例如,人)。在一些实施方案中,受试者患有相关疾病、病症或疾患。在一些实施方案中,受试者易患疾病、病症或疾患。在一些实施方案中,受试者显示出疾病、病症或疾患的一个或多个症状或特征。在一些实施方案中,受试者不显示出疾病、病症或疾患的任何症状或特征。在一些实施方案中,受试者是具有特征为易患疾病、病症或疾患或者具有疾病、病症或疾患的风险一个或多个特征的人。在一些实施方案中,受试者是患者。在一些实施方案中,受试者是被施用和/或已被施用诊断和/或疗法的个体。
治疗部分:如本文所用,短语“治疗部分”通常是指在施用于生物体时引起所期望的药理学作用的任何药剂。在一些实施方案中,如果药剂在适当的群体中表现出统计学显著性效果,则所述药剂被认为是治疗部分。在一些实施方案中,适当的群体可以是模式生物的群体。在一些实施方式中,可以通过各种标准,诸如某些年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状况等来定义适当的群体。在一些实施方案中,治疗部分是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或疾患的一个或多个症状或特征、延迟它们的发作、降低它们的严重性和/或降低它们的发病率的物质。在一些实施方案中,“治疗部分”是在针对向人施用的销售之前已经或需要由政府机构批准的药剂。在一些实施方案中,“治疗部分”是针对向人施用所需的医学处方的药剂。
治疗有效量:如本文所用,术语“治疗有效量”是指产生施用药剂所期望效果的量。在一些实施方案中,该术语是指当根据治疗给药方案施用于患有或易患疾病、病症和/或疾患的群体时足以治疗所述疾病、病症和/或疾患的量。在一些实施方案中,治疗有效量是降低疾病、病症和/或疾患的一个或多个症状的发病率和/或严重性,和/或延迟疾病、病症和/或疾患的发作的量。本领域的普通技术人员将会理解,术语“治疗有效量”事实上并不要求在特定个体中实现成功治疗。相反,治疗有效量可以是当施用于需要这种治疗的患者时在大量受试者中提供特定期望的药理学响应的量。在一些实施方案中,提及治疗有效量可以是提及在一种或多种特定组织(例如,受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如,血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测得的量。本领域的普通技术人员将会理解,在一些实施方案中,治疗有效量的特定药剂或疗法可以以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中,治疗有效药剂可以例如作为给药方案的一部分以多个剂量配制和/或施用。
治疗:如本文所用,术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一个或多个症状、特征和/或致因、延迟它们的发作、降低它们的严重性和/或降低它们的发病率的疗法的施用,或者出于实现任何这种结果的目的而施用。在一些实施方案中,这种治疗可以是对不表现出相关疾病、病症和/或疾患的体征的受试者的治疗,和/或对仅表现出疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者的治疗。可替代地或另外地,这种治疗可以是对表现出相关疾病、病症和/或疾患的一个或多个已确立的体征的受试者的治疗。在一些实施方案中,治疗可以是对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者的治疗。在一些实施方案中,治疗可以是对已知具有一个或多个易感性因素的受试者的治疗,所述易感性因素与相关疾病、病症和/或疾患的发展风险增加在统计学上相关联。在各种实例中,治疗是癌症的治疗。肿瘤:如本文所用,术语“肿瘤”是指细胞或组织的异常生长。在一些实施方案中,肿瘤可以包括癌前(例如,良性)、恶性、转移前、转移性和/或非转移性的细胞。在一些实施方案中,肿瘤与癌症相关联或是癌症的表现。在一些实施方案中,肿瘤可以是分散性肿瘤或液体肿瘤。在一些实施方案中,肿瘤可以是实体瘤。
单位剂量:如本文所用,表述“单位剂量”是指作为单剂量和/或以物理上离散的单位施用的药物组合物的量。在多个实施方案中,单位剂量含有预定数量的活性剂。在一些实施方案中,单位剂量含有整个单剂量的药剂。在一些实施方案中,施用多于一个单位剂量以实现总体单剂量。在一些实施方案中,需要或预期需要施用多个单位剂量,以实现预期的效果。单位剂量可以是例如含有预定数量的一个或多个治疗部分的一定体积的液体(例如,可接受的载剂)、预定量的一个或多个固体形式的治疗部分、含有预定量的一个或多个治疗部分的持续释放制剂或药物递送装置等。应当理解,单位剂量可以存在于除一个或多个治疗部分之外还包含多种组分中的任一种的制剂中。例如,如下文所述,可以包括可接受的载剂(例如,药学上可接受的载剂)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域的技术人员将会理解,在多个实施方案中,特定治疗部分的总体适当每日剂量可以包含一部分或多个单位剂量,并且可以例如由主治医生在合理的医学判断范围内决定。在一些实施方案中,对于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可以取决于多个因素,包括所治疗的病症和所述病症的严重性;所采用的特定活性化合物的活性;所采用的特定组合物;受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;施用时间和所采用的特定活性化合物的排泄率;治疗的持续时间;与所采用的一种或多种特定化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法,以及医学领域中熟知的类似因素。
变体:如本文所用,术语“变体”是指这样的实体:它显示出与参考实体的显著的结构同一性,但是与参考实体在结构上的不同之处在于与参考实体相比一个或多个化学部分的存在或水平。在多个实施方案中,变体在功能上也与其参考实体不同。通常,特定的实体是否被适当地视为参考实体的“变体”是基于它与参考实体的结构同一性程度。如将由本领域的技术人员所理解,任何生物或化学参考实体具有某些特征性结构元件。根据定义,变体是共有一个或多个此类特征性结构元件的独特化学实体。仅举几个例子,小分子可以具有特征性核心结构元件(例如,大环核心)和/或一个或多个特征性侧链部分,以使得小分子的变体是共有核心结构元件和特征性侧基部分,但是在其他侧基部分方面和/或在核心内存在的键的类型(单键与双键、E与Z等)方面有所不同的变体,多肽可以具有由多个氨基酸组成的特征序列元件,所述多个氨基酸在线性或三维空间中具有彼此相对的指定位置和/或有助于特定的生物学功能,核酸可以具有由多个核苷酸残基组成的特征序列元件,所述多个核苷酸残基在线性或三维空间中具有彼此相对的指定位置。例如,变体多肽可以因氨基酸序列中的一个或多个差异(“氨基酸变体”)和/或与多肽主链共价缔合的化学部分(例如,碳水化合物、脂质、其他侧基部分等)中的一个或多个差异而不同于参考多肽。在一些实施方案中,变体多肽显示出与参考多肽至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或99%的总体序列同一性。可替代地或另外地,在一些实施方案中,变体多肽不与参考多肽共有至少一个特征序列元件。在一些实施方案中,参考多肽具有一种或多种生物学活性。在一些实施方案中,变体多肽共有参考多肽的一种或多种生物学活性。在一些实施方案中,变体多肽缺乏参考多肽的一种或多种生物学活性。在一些实施方案中,变体多肽显示出相对于参考多肽而言降低水平的一种或多种生物学活性。在许多实施方案中,如果所关注的多肽具有与母体的氨基酸序列相同但在特定位置上具有少数序列改变的氨基酸序列,则所关注的多肽被认为是母体或参考多肽的“变体”。在一些实施方案中,相对于母体而言,变体具有10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个置换的残基。在一些实施方案中,相对于母体而言,变体具有不超过5个、4个、3个、2个或1个添加或缺失,或不具有添加或缺失。在多个实施方案中,添加或缺失的数量小于约25个、约20个、约19个、约18个、约17个、约16个、约15个、约14个、约13个、约10个、约9个、约8个、约7个、约6个,并且通常小于约5个、约4个、约3个或约2个残基。在一些实施方案中,母体或参考多肽是天然存在的多肽。
附图说明
图1是示出在用1.25mg/kg CTX-念珠藻素的剂量、2.5mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗后的MIA PaCa-2人胰腺癌细胞异种移植小鼠肿瘤,或者通过每四天一次、治疗三次(Q4Dx3时间表)静脉内施用媒介物的对照小鼠的平均肿瘤体积的图表。
图2是示出在用2.3mg/kg CTX-念珠藻素的剂量、1.2mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗后的BxPC3-Red-FLuc人胰腺癌细胞异种移植小鼠肿瘤,或者通过每四天一次、治疗三次(Q4Dx3时间表)静脉内施用媒介物的对照小鼠的平均肿瘤体积的图表。
图3是示出在用0.6mg/kg CTX-念珠藻素的剂量、1.2mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗后的PC-3人前列腺癌细胞异种移植小鼠肿瘤,或者通过每四天一次、治疗三次(Q4Dx3时间表)静脉内施用媒介物的对照小鼠的平均肿瘤体积的图表。
图4是示出在将单剂量的CTX-念珠藻素施用于MIA PACa-2、BxPC3-Red-Fluc和PC-3的异种移植模型后的肿瘤和念珠藻素代谢物1(CTX-念珠藻素的活性代谢物)的血浆浓度的一组图表。
图5是示出在将单剂量的CTX-念珠藻素施用于MIA PACa-2、BxPC3-Red-Fluc和PC-3的异种移植模型后的肿瘤和念珠藻素代谢物1(CTX-念珠藻素的活性代谢物)的肾浓度的一组图表。
图6是示出人NRP1 mRNA在PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物的裂解物中的表达的图。
图7是示出通过针对NRP1的胞质尾区的抗NRP1抗体(ab8132)染色的PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物的裂解物中的NRP1蛋白表达的印迹图。
图8是示出通过针对NRP1的胞外结构域的CST抗体(产品目录#3725)染色的PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物的裂解物中的NRP1蛋白表达的印迹图。
图9是由N-末端生物素酰化的CTX的胰蛋白酶消化产生的肽片段的示意图。
图10是由线性化的N-末端生物素酰化的CTX的胰蛋白酶消化产生的2个具有C-末端精氨酸残基的肽的示意图。
图11是示出所选的肽、实施例8中所用的每个肽的来源以及实施例8中所测量的每个肽的NRP1结合的表。
图12是示出实施例9中所测量的还原的和加帽的CTX(R-CONH2)与NRP1的结合(或它们的缺乏)的图。
图13是示出实施例9中所测量的CTX(R-COOH)与NRP1的结合的图。
图14是示出通过CTX(R-COOH)进行的生物素酰化的VEGF165与NRP1的结合的抑制的图。
图15是示出通过CTX(R-COOH)进行的生物素酰化的VEGF165与NRP1的结合的抑制中的线性剂量依赖性响应的图。
图16是示出针对包括CTX-念珠藻素或羧基化的CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图17是示出针对包括CTX-念珠藻素或羧基化的CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的相对体重的图。
图18是示出针对SCID小鼠中的NRP1的PC-3人前列腺异种移植物WT或KO中的CTX-念珠藻素或羧基化的CTX-念珠藻素治疗后的肿瘤体积的一对图。
图19是示出包含念珠藻素和二硫化物接头的单独的念珠藻素有效负载的示意图。
图20是示出针对NRP1 WT或KO肿瘤的治疗的接种后数天的肿瘤体积的一对图表,所述治疗包括CTX-念珠藻素、羧基化的CTX-念珠藻素或念珠藻素有效负载的施用。
图21是示出螯虾注射位置的示意图。
图22是示出随时间推移的失能的图。
图23是示出随时间推移的失能的图。
图24是示出针对NRP1 WT或KO肿瘤组织中的羧基化的CTX-念珠藻素和念珠藻素代谢物1的随时间推移的nmol/mL血浆或g组织的一对图。
图25是示出针对包括单独的CTX-念珠藻素的治疗或在用抗NRP1或对照IgG抗体治疗后的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图26是示出针对包括单独的CTX-念珠藻素的治疗或在用抗NRP1 IgG抗体治疗后的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图27是示出针对包括单独的念珠藻素有效负载或与iRGD肽或CTX肽组合的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图28是示出针对包括单独的念珠藻素有效负载或与iRGD肽或CTX组合的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图29是示出针对单独的念珠藻素有效负载或与CTX肽组合的接种后数天的平均肿瘤体积和相对体重的一对图。
图30是示出在单独的有效负载或与CTX肽组合治疗后各种组织中的羧基化的CTX-念珠藻素或念珠藻素代谢物1的倍数增加的图表。
图31是示出来自CCLE数据库的选定细胞系中的人NRP1表达水平的图表。
图32是示出肿瘤裂解物中的人NRP1表达的图表。
图33是示出肿瘤裂解物中的小鼠NRP1表达的图表。
图34是示出全长NRP1和可溶性NRP1的示意图。
图35是示出在细胞或肿瘤裂解物中检测到NRP1的蛋白质印迹图。
图36是示出分别用Abcam或CST抗体在细胞或肿瘤裂解物中检测到的NRP1的一对蛋白质印迹图。
图37是示出分别用Abcam或CST抗体在细胞或肿瘤裂解物中检测到的NRP1的一对蛋白质印迹图。
图38是示出针对在MIA PaCa-2异种移植模型中用各种剂量的CTX-念珠藻素治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图39是示出针对在BxPC3-Red-FLuc异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图40是示出针对在PC-3异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图41是示出针对在SK-N-MC异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图42是示出针对在TC-71异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图43是示出针对在MDA-MB-231异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图44是示出针对在HT-1080异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图45是示出针对在U-87MG异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图46是示出针对在COLO 320DM异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图47是示出针对在LOX IMVI异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图48是示出针对在HCT 116异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图49是示出针对在CFPAC-1异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图50是示出针对在Hs 695T异种移植模型中用包括CTX-念珠藻素的治疗的接种后数天的平均肿瘤体积的图。
图51是示出细胞和肿瘤裂解物(包括Hs 695T细胞和肿瘤裂解物)中的NRP1表达的蛋白质印迹图。
图52是通过来自选定肿瘤的石蜡包埋肿瘤切片的IHC进行的NRP1染色的一系列图像。
图53是示出肿瘤裂解制备物的总离子(TIC)和UV(215nm)色谱图的一对图。
图54是示出来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的选定的CTX相关肽的表。
图55是示出来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的选定的CTX相关肽的表。
图56是示出来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的选定的CTX相关肽的表。
图57是表征来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的CTX相关肽的图。
图58是示出在CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物中鉴定的选定的CTX肽的表。
图59是示出在CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物中鉴定的选定的CTX肽的表。
具体实施方式
本发明涵盖以下发现:某些癌症(包括以NRP1的表达为特征的某些癌症)可以通过氯毒素剂的施用来检测(例如,成像、表征或诊断)和/或治疗,在一些实施方案中,所述施用的功效大于以NRP1的低表达或不表达(即,未检测到)为特征的某些癌症。
本发明还包括对检测和/或治疗癌症、和/或结合NRP1特别有用的某些氯毒素剂的发现。例如,本发明包括以下发现:某些特别有用的氯毒素剂是、包括或由具有包含C-末端精氨酸残基(例如,包含羧基基团的C-末端精氨酸残基)的氨基酸序列的氯毒素多肽来制备。在一些实施方案中,特别有用的氯毒素剂可以包含或可以不包含(R/K)XX(R/K)基序。在某些实施方案中,根据本发明采用的氯毒素剂不包含(R/K)XX(R/K)基序。在某些实施方案中,根据本发明采用的氯毒素剂包含与有效负载部分缀合(例如,共价连接)的氯毒素多肽。在某些实施方案中,根据本发明采用的氯毒素剂是与有效负载部分(例如,可检测部分、治疗部分、靶向部分或它们的组合)缀合(例如,共价连接)或在组合疗法中与有效负载部分一起使用的C-末端精氨酸氯毒素剂、赖氨酸减少的氯毒素剂或它们二者(即,是赖氨酸减少的C-末端精氨酸氯毒素剂)。此外,不希望受任何特定科学理论的束缚,可以使氯毒素多肽(例如,不包含C-末端精氨酸残基的氯毒素多肽)代谢以暴露内部或隐蔽精氨酸残基,所述内部或隐蔽精氨酸残基可以是羧基化的精氨酸残基。
不希望受任何特定科学理论的束缚,本公开提出,某些氯毒素剂在施用于受试者时可以被受试者中存在的蛋白酶消化。此类蛋白酶消化从所施用的氯毒素剂产生氯毒素多肽的片段。某些此类氯毒素多肽片段包含C-末端精氨酸残基。某些此类氯毒素多肽片段(包括某些具有C-末端精氨酸残基的氯毒素多肽片段)是神经纤毛蛋白1(NRP1)的底物。相关的氯毒素多肽片段与NRP1的相互作用可以增强NRP1表达细胞对氯毒素多肽片段(以及任何缔合的有效负载部分,如果存在的话)的摄取。在某些情况下,羧基基团在片段的C-末端精氨酸残基上的存在有利于片段与NRP1的相互作用。根据该理论,通过氯毒素剂进行的癌症的治疗、检测或靶向对于表达NRP1的癌症特别有效。根据该理论,通过某些氯毒素剂进行的癌症的治疗、检测或靶向是特别有效的,其中所述氯毒素剂是、包括或由具有包含C-末端精氨酸残基(例如,其中所述C-末端精氨酸残基包含羧基基团)的氨基酸序列的氯毒素多肽来制备。
神经纤毛蛋白1
神经纤毛蛋白1(NRP1)是一种可作为多种细胞外配体(包括III/IV类信号素、血管内皮生长因子的某些同种型和转化生长因子β)的协同受体的跨膜糖蛋白。它结合或调节许多其他胞外配体(诸如3类信号素、TGF-β、HGF、FGF和PDGF)的活性的能力表明,NRP1涉及许多生理和病理过程。NRP1涉及轴突导向、血管发生和免疫应答。NRP1还在很多癌症(前列腺癌、肺癌、胰腺癌或结肠癌、黑素瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)中表达,这表明它在肿瘤进展中的关键作用。此外,有证据表明NRP1可以显示出与其他VEGF受体无关的重要功能。具体而言,在不存在VEGFR-1/2的情况下,NRP1通过刺激VEGF-A和金属蛋白酶分泌和调节特定信号转导通路来活化所选的整合素,从而促进黑素瘤侵袭。作为治疗靶标,NRP1允许靶向例如NRP1表达肿瘤脉管系统、NRP1+调节T细胞(Treg)和pDC。随着抗NRP1单克隆抗体和细胞穿透肽的开发,NRP1代表癌症治疗的有前景的新靶标。
NRP1在肿瘤相关血管和许多癌症中表达,这表明它在癌症进展中的作用。NRP1水平升高与癌症侵袭性、疾病晚期和较差的预后相关联。NRP1上调似乎与癌症浸润性行为和转移潜力相关联,例如在黑素瘤和乳腺癌中。NRP1涉及VEGF-A和信号素对癌细胞的增殖、存活和迁移的作用的介导。NRP1还由多种基质细胞(包括成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞)表达,这些基质细胞可以被不同于VEGF-A的生长因子活化并且有助于癌症进展。在某些情况下,NRP1的促癌作用归因于响应于VEGF-A的VEGF受体(VEGFR)-2活化的增强。然而,某些癌症表达NRP1,但不表达VEGFR-1和VEGFR-2二者。来源于原发性和转移性病变的大量人黑素瘤细胞系分泌VEGF-A,并且表达其受体(包括NRP1)。NRP1增强VEGF-A/VEGFR-2自分泌环的活化,所述活化例如通过上调VEGF-A和金属蛋白酶分泌来促进黑素瘤细胞向胞外基质的侵袭。NRP1过表达为人黑素瘤细胞提供了更高的体内生长速率。NRP1还可以涉及PlGF对黑素瘤细胞的作用。最近研究表明,黑素瘤细胞中的NRP1表达增加了它们的侵袭性和形成小管样结构的能力。已经表明NRP1是上皮-间充质转化的启动子,这是癌症侵袭和疾病进展的关键步骤。类似的表型转换过程已在黑素瘤中有所报道,并且涉及向转移状态的促进,这提供了NRP1涉及多种致癌功能的另外证据。不希望受任何特定科学理论的束缚,该证据支持以下假设:NRP1可以代表例如抗黑素瘤治疗的合适靶标。
人NRP1基因编码具有特定蛋白质结构域的人神经纤毛蛋白,这些结构域允许参与控制细胞迁移等的若干不同类型的信号传导通路。神经纤毛蛋白含有一个大型N-末端胞外结构域,所述N-末端胞外结构域由补体结合、凝血因子V/VIII和甲基多巴结构域构成。神经纤毛蛋白还包含短跨膜结构域和小胞质结构域。神经纤毛蛋白结合很多配体和各种类型的协同受体。它们影响细胞存活、迁移和俘获。编码不同蛋白质同工型的若干交替剪接的转录物变体已有所描述。
一种规范的人NRP1蛋白是UniProtKB/Swiss-Prot登录号O14786.1中存在的923个氨基酸的蛋白质。如本文所用,NRP1包括与NRP1蛋白序列(UniProtKB/Swiss-Prot登录号O14786.1)具有至少70%序列同一性,例如,至少75%同一性、至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的蛋白质。如本文所述的NRP1包括已知的变体,诸如O14786.2(UniParc-UPI00001F9122;642-644:EFP/GIK,645-923:缺失;可溶性)和O14786.3(UniParc-UPI000013EECB;587-621:缺失;642-644:EFP/GIK;645-923:缺失)。如本文所用,NRP1包括与UniProtKB/Swiss-Prot登录号O14786.2或O14786.3具有至少70%序列同一性,例如,至少75%同一性、至少80%同一性、至少85%同一性、至少90%同一性、至少95%同一性、至少96%同一性、至少97%同一性、至少98%同一性或至少99%同一性的蛋白质。本发明涵盖的各种NRP1蛋白可以包括以下已知变异体和/或其他变异体中的任何一者或多者:K26E;D219G;D749H;D855E;V179A;F561L;V733I;587–621:缺失;642–644:EFP/GIK;645–923:缺失。
NRP1及其同源物NRP2都是由基因编码的糖蛋白,这些基因被交替剪接成全长跨膜受体和较短的可溶性形式。如本文所用,NRP1是指NRP1跨膜受体。NRP1跨膜形式包含胞外结构域、单次跨膜结构域和氨基酸胞质结构域。胞外NRP1部分由称为a1和a2的两个结构域组成,这些结构域类似于补体组分中存在的CUB(补体、Uegf、BMP)结构域。它们之后是b1和b2结构域,这些结构域类似于凝血因子V/VIII结构域。与MAM(甲基多巴/抗原5/受体酪氨酸磷酸酶μ结构域)同源的c结构域将其他胞外结构域与跨膜区分开。短胞内(胞质)结构域无催化活性,但是含有与含有PDZ结构域的胞内蛋白相互作用的C-末端SEA(丝氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸)基序。
氯毒素剂
根据本发明使用的氯毒素剂包括肽和包含氯毒素多肽(全长或氯毒素多肽片段)的缀合物。在某些实施方案中,氯毒素剂包括与有效负载缔合的氯毒素多肽。
氯毒素多肽
氯毒素是具有三个赖氨酸残基的36个氨基酸的肽(SEQ ID NO:1),所述赖氨酸残基定位于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位。在一些情况下,具有不同于SEQ ID NO:1的序列的氯毒素多肽可以被称为“变体”。
在一些实施方案中,氯毒素多肽是和/或包含与氯毒素的序列(SEQ ID NO:1)或其相关片段具有至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的总体序列同一性的24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个或48个连续氨基酸。在某些情况下,氯毒素多肽是长度在二十四个和四十个氨基酸残基之间(包括端值在内)的多肽,并且与SEQ ID NO:1或其相关片段具有至少45%的总体序列同一性。
在某些情况下,与SEQ ID NO:1的至少一个差异将包括与SEQ ID NO:1相比的Lys15、Lys 23或Lys 27的置换或缺失。在某些情况下,与SEQ ID NO:1的至少两个差异将选自由与SEQ ID NO:1相比的Lys 15的置换或缺失、Lys 23的置换或缺失和Lys 27的置换或缺失组成的组。
在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽包含C-末端精氨酸残基。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是未酰胺化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是羧基化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是未酰胺化的精氨酸。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是羧基化的精氨酸残基。
在一些实施方案中,氯毒素多肽是赖氨酸减少的氯毒素多肽,因为与SEQ ID NO:1相比,它包含的赖氨酸残基的数量减少,例如SEQ ID NO:1中存在的0个、1个或2个赖氨酸残基,而不是3个赖氨酸残基。
在一些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽仅包含一个赖氨酸残基(“单赖氨酸氯毒素多肽”)。在一些实施方案中,这种氯毒素多肽具有赖氨酸残基,其中赖氨酸残基通常存在于氯毒素中,例如在对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位的位置(参见例如针对非限制性实例的SEQ ID NO:14-23)。在一些实施方案中,单赖氨酸氯毒素多肽不具有任何赖氨酸残基,其中赖氨酸残基通常存在于氯毒素中(即,对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的位置),但是在这样的位置具有赖氨酸残基:与SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位中的任一者都不对应的位置。正如完全不具有赖氨酸的氯毒素多肽那样,单赖氨酸氯毒素多肽可以在对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的一个或多个位置缺失氨基酸,和/或与SEQ ID NO:1相比,可以在对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的一个或多个位置具有氨基酸或氨基酸衍生物置换。
在某些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽具有不多于一个可用作缀合位点的赖氨酸。在一些此类实施方案中,一个赖氨酸是可用的,并且可用的赖氨酸位于氯毒素多肽内的位置,所述位置对应于赖氨酸在氯毒素中存在的位置(即,对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位的位置)。在一些实施方案中,可用的单个赖氨酸位于对应于SEQ IDNO:1的第15位的位置。在一些实施方案中,可用的单个赖氨酸位于对应于SEQ ID NO:1的第23位的位置。在一些实施方案中,可用的单个赖氨酸位于对应于SEQ ID NO:1的第27位的位置。
在某些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽缺乏对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位的至少一个氨基酸残基。
在某些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽在对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位中的任一者的任何位置缺乏氨基酸或赖氨酸残基。因此,在某些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽完全缺乏赖氨酸残基(参见例如SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26)。
在一些实施方案中,单个赖氨酸存在于如本发明中所用的赖氨酸减少的氯毒素多肽中,位于对应于不含有赖氨酸残基的氯毒素中的位置(即,不位于对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位中的任一者的位置)。因此,在一些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽不具有任何赖氨酸残基,其中赖氨酸残基通常存在于氯毒素中(即,对应于SEQ IDNO:1的第15位、第23位和第27位的位置),但是在这样的位置具有赖氨酸残基:与SEQ IDNO:1的第15位、第23位和第27位中的任一者都不对应的位置。
在赖氨酸减少的氯毒素多肽完全缺乏赖氨酸残基的一些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽的一个末端或两个末端(即,N-末端和/或C-末端)都可以用作缀合的位点,例如缀合至治疗、靶向或可检测的(例如,可成像的)部分,例如通过化学缀合。在某些情况下,一个或多个末端的可用性可以取决于所采用的特定缀合化学。在赖氨酸减少的氯毒素多肽完全缺乏赖氨酸残基的一些实施方案中,仅N-末端处的α氨基基团可用作缀合的位点。
在氯毒素多肽包含的赖氨酸残基的数量减少的任何情况下,与SEQ ID NO:1相比,SEQ ID NO:1中存在的一个或多个赖氨酸残基中的每个可以被置换或缺失。因此,在一些实施方案中,在赖氨酸残基通常存在于氯毒素中的情况下缺失氨基酸。在一些实施方案中,氯毒素中通常存在的一个或多个赖氨酸残基被另一个(非赖氨酸)氨基酸残基和/或被氨基酸衍生物替换。换句话说,赖氨酸减少的氯毒素多肽中对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位或第27位的至少一个氨基酸残基不是赖氨酸。
在一些实施方案中,氯毒素多肽的残基(例如,一个或多个赖氨酸残基)可以被置换。在一些实施方案中,氯毒素多肽的残基可以被天然氨基酸置换。在一些实施方案中,氯毒素多肽的残基可以被非天然氨基酸置换。在一些实施方案中,氯毒素多肽的残基的置换可以是保守的。在一些实施方案中,氯毒素多肽的残基的置换可以是非保守的。
在一些实施方案中,一个或多个赖氨酸残基被精氨酸和/或丙氨酸替换。
在与SEQ ID NO:1相比,多于一个残基(例如,多于一个赖氨酸残基)被置换的某些实施方案中,每个被置换的残基可以被一个或多个相同的或不同的氨基酸残基或者一个或多个氨基酸衍生物置换。关于相同的氨基酸残基已用于替换赖氨酸残基的非限制性实例,参见例如SEQ ID NO:17-SEQ ID NO:22,关于不同的氨基酸残基已用于替换赖氨酸残基的非限制性实例,参见例如SEQ ID NO:23。
表1描绘了氯毒素的序列和某些赖氨酸减少的氯毒素多肽的序列。表1并不旨在进行限制。表1展示了某些示例性赖氨酸减少的氯毒素多肽,在一些实施方案中,可以根据本发明采用这些赖氨酸减少的氯毒素多肽。
表1:氯毒素和示例性还原型赖氨酸氯毒素多肽的序列
在一些实施方案中,赖氨酸减少的氯毒素多肽具有的氨基酸序列包含一个或多于一个赖氨酸残基,例如三个赖氨酸残基,但是与氯毒素(SEQ ID NO:1)相比,可用于缀合的赖氨酸的数量减少。在一些实施方案中,使本文提供的赖氨酸减少的氯毒素多肽中的一个或多个赖氨酸残基不可用作缀合的位点,即使它们也存在于氯毒素多肽中。例如,一个或多个赖氨酸残基可以与侧基部分共价或非共价缔合,以阻止所述一个或多个赖氨酸残基参与化学缀合反应,留下少于3个、2个或1个(即赖氨酸“减少的”)可用作缀合位点的赖氨酸残基。可以与能够以这种方式使用的赖氨酸残基共价缔合的侧基部分的非限制性实例包括聚乙二醇化(即,与聚乙二醇聚合物缔合)、甲基化(包括二甲基化和三甲基化)以及与一个或多个其他烷基基团缔合。在某些实施方案中,一个或多个赖氨酸残基与εNH2基团处的侧基部分缔合。例如,如果将给定的R基团(例如,丁基、丙基或乙基基团)用于使侧基部分与赖氨酸残基共价缔合,则εNH2基团可以被修饰为NR2或NR3基团。
表2提供了产生赖氨酸减少的氯毒素多肽的方案的一些非限制性实例。
表2:示例性修饰方案
在某些实施方案中,特定赖氨酸残基的封闭通过在赖氨酸减少的氯毒素多肽的合成期间的适当步骤中掺入封闭的赖氨酸(其中可以另外用于缀合的位点已被封闭)来实现。封闭的赖氨酸残基可容易地商购获得,并且可以通过本领域已知的常规方法来合成。可以以这种方式使用的封闭的赖氨酸的非限制性实例包括但不限于二取代赖氨酸或三取代赖氨酸(例如,N,N--R2-赖氨酸或N,N,N—R3-赖氨酸,其中R是封闭基团)和具有与赖氨酸缔合的短PEG分子的赖氨酸。R可以是当与赖氨酸共价缔合时可以用于阻止赖氨酸残基参与化学缀合反应的任何基团。例如,烷基基团(例如,丁基、甲基和乙基)可以用作封闭基团。例如,在合成期间使用N,N-二甲基-赖氨酸和/或N,N,N-三甲基-赖氨酸。
在某些实施方案中,封闭赖氨酸减少的氯毒素多肽的一个末端或两个末端(即,N-末端和/或C-末端),以防止所述一个或多个末端参与化学缀合反应。例如,在一些实施方案中,使用缀合化学,其中如果不封闭末端,则至少一个末端将参与或可用于参与缀合反应。很多封闭多肽的N-末端和/或C-末端的方法是本领域已知的,包括但不限于烷基基团在胺处的共价添加(例如,甲基化)。
如本文所述的合成赖氨酸减少的氯毒素多肽的方法是本领域已知的。在一些肽合成方法中,一个氨基酸(或氨基酸衍生物)的氨基基团与另一个氨基酸(或氨基酸衍生物)的羧基基团连接,所述另一个氨基酸已通过与试剂(诸如二环己基碳二亚胺(DCC))反应而活化。当游离的氨基基团攻击活化的羧基基团时,形成肽键并释放二环己基脲。在此类方法中,可以阻止(“保护”)其他潜在的反应性基团(诸如N-末端氨基酸或氨基酸衍生物的α-氨基基团和C-末端氨基酸或氨基酸衍生物的羧基基团)参与化学反应。因此,仅特定活性基团发生反应从而形成所期望的产物。用于此目的的封闭基团包括例如保护胺基团的叔丁氧羰基基团(t-Boc)和苄氧羰基基团;以及保护羧基基团的简单酯(诸如甲基和乙基基团)和苄基酯。通常可以随后通过处理来除去封闭基团,所述处理使肽键保持完整(例如,用稀酸处理)。可以重复这种保护不应发生反应的反应基团、偶联形成肽键以及使反应性基团脱保护的过程。可以通过将氨基酸按顺序添加至生长的肽链来合成肽。液相和固相肽合成方法二者均适于根据本发明使用。在固相肽合成方法中,通常通过使羧基末端氨基酸连接至基质来使生长中的肽链连接至不溶性基质(例如,聚苯乙烯珠粒)。在合成结束时,可以使用不破坏肽键的切割试剂(诸如氢氟酸(HF))来将肽从基质中释放出来。通常此时也要除去保护基团。根据本发明,还可以使用自动化、高通量和/或平行肽合成方法。关于肽合成方法的更多信息,参见例如Merrifield(1969)“Solid-phase peptide synthesis,”Adv EnzymolRelat Areas Mol Biol,32:221-96;Fridkin等人(1974)Annu Rev Biochem.,43(0):419-43;Merrifield(1997)“Concept and Early Development of Solid Phase PeptideSynthesis,”Methods in Enzymology,289:3-13;Sabatino等人(2009)“Advances inautomatic,manual and microwave-assisted solid-phase peptide synthesis,”CurrOpin Drug Discov Devel,11(6):762-70,每个文献的全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中,侧基部分与封闭赖氨酸残基的缔合与如本文所述的其他方式组合使用(例如,用另一个氨基酸或氨基酸衍生物替代赖氨酸残基和/或缺失赖氨酸残基,其中一个赖氨酸残基通常存在于氯毒素中)。
在一些实施方案中,在合成结束时不除去N-末端的保护基团。留下保护基团可以例如用于产生具有封闭的N-末端的赖氨酸减少的氯毒素多肽,从而限制在特定化学缀合方案中可用于缀合的位点。
在多个实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽包含C-末端精氨酸残基。在多个实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是未酰胺化的。在多个实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是羧基化的。在多个实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是未酰胺化的精氨酸。在多个实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽的C-末端残基是羧基化的精氨酸残基。
氯毒素多肽片段
在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素多肽片段是具有比SEQ ID NO:1更少的氨基酸残基的氯毒素多肽。在一些实施方案中,氯毒素多肽片段可以是或包括长度为至少5个至约25个氨基酸并且包含与SEQ ID NO:1具有至少45%的序列同一性的至少5个连续氨基酸的多肽。因此,氯毒素多肽片段可以包含5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个与SEQ IDNO:1具有至少45%的序列同一性,例如与SEQ ID NO:1具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的总体序列同一性的氨基酸。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段包含C-末端精氨酸残基。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是未酰胺化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是羧基化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是未酰胺化的精氨酸。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是羧基化的精氨酸残基。
在某些情况下,氯毒素多肽片段可以包含与SEQ ID NO:1具有至少45%的序列同一性,例如与SEQ ID NO:1具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的总体序列同一性的5个至20个氨基酸残基、5个至18个氨基酸残基、5个至16个氨基酸残基、5个至14个氨基酸残基、5个至12个氨基酸残基、5个至10个氨基酸残基、5个至8个氨基酸残基、6个至20个氨基酸残基、6个至18个氨基酸残基、6个至16个氨基酸残基、6个至14个氨基酸残基、6个至12个氨基酸残基、6个至10个氨基酸残基、6个至8个氨基酸残基、8个至20个氨基酸残基、8个至18个氨基酸残基、8个至16个氨基酸残基、8个至14个氨基酸残基、8个至12个氨基酸残基、8个至10个氨基酸残基、10个至20个氨基酸残基、10个至18个氨基酸残基、10个至16个氨基酸残基、10个至14个氨基酸残基、10个至12个氨基酸残基、12个至20个氨基酸残基、12个至16个氨基酸残基、12个至14个氨基酸残基、14个至20个氨基酸残基、14个至18个氨基酸残基或14个至16个氨基酸残基。因此,在某些实施方案中,氯毒素多肽片段在对应于SEQ ID NO:1的5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个位置的位置上可以与SEQ ID NO:1相同。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段包含C-末端精氨酸残基。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是未酰胺化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是羧基化的。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是未酰胺化的精氨酸。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素多肽片段的C-末端残基是羧基化的精氨酸残基。
在某些情况下,氯毒素多肽片段是长度在五个和二十五个氨基酸残基之间(包括端值在内),例如5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个氨基酸残基的肽。在某些情况下,氯毒素多肽片段是长度为5个至20个氨基酸残基、5个至18个氨基酸残基、5个至16个氨基酸残基、5个至14个氨基酸残基、5个至12个氨基酸残基、5个至10个氨基酸残基、5个至8个氨基酸残基、6个至20个氨基酸残基、6个至18个氨基酸残基、6个至16个氨基酸残基、6个至14个氨基酸残基、6个至12个氨基酸残基、6个至10个氨基酸残基、6个至8个氨基酸残基、8个至20个氨基酸残基、8个至18个氨基酸残基、8个至16个氨基酸残基、8个至14个氨基酸残基、8个至12个氨基酸残基、8个至10个氨基酸残基、10个至20个氨基酸残基、10个至18个氨基酸残基、10个至16个氨基酸残基、10个至14个氨基酸残基、10个至12个氨基酸残基、12个至20个氨基酸残基、12个至16个氨基酸残基、12个至14个氨基酸残基、14个至20个氨基酸残基、14个至18个氨基酸残基或14个至16个氨基酸残基的肽。
在一些实施方案中,氯毒素多肽片段是赖氨酸减少的氯毒素多肽的片段和/或另外含有比适当的参考氯毒素多肽或氯毒素多肽片段更少的赖氨酸残基;这种片段在本文中可以称为“赖氨酸减少的Ctx Ppt片段”。
表3:示例性氯毒素多肽片段
含有效负载的药剂
在一些实施方案中,根据本发明使用的氯毒素剂可以是或包括与有效负载部分(诸如可检测的、治疗或靶向部分)缔合的氯毒素多肽(包括氯毒素片段,例如如本文所述)。在一些实施方案中,氯毒素多肽与多个部分缔合。在一些实施方案中,这种缔合是或包括共价键,以使得所述试剂可以是或包括缀合物。
A.有效负载
如本文所述,在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂包含一个或多个非氯毒素部分(即,有效负载),所述有效负载可以包括例如可检测的、治疗和/或靶向部分。可以采用多个此类部分中的任一个。在某些实施方案中,有效负载包括药剂。在某些实施方案中,有效负载包含试剂和部分、修饰或用于使有效负载与氯毒素剂缀合的其他特征。
1.治疗部分
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂包含一个或多个治疗实体或部分,如下文所述。在某些实施方案中,根据本发明使用如WO 2011/097533(另外参见例如US 9,018,347)和WO 2011/142858(另外参见例如US 2013/0195760)中的一者或多者所述的氯毒素剂,这些专利中的每个以引用的方式整体并入。
a.抗癌剂
在多个实施方案中,用于本发明的治疗实体或部分是或包括抗癌剂。合适的抗癌剂包括对癌细胞直接或间接有毒或有害的多种物质、分子、化合物、药剂或因子中的任一种,包括例如细胞毒性剂。抗癌剂包括已知可治疗受试者中的癌症、减小受试者中的癌症的大小或数量、抑制受试者中的癌症的生长、减少受试者中的癌症的发生或可能性、预防受试者中的癌症、抑制受试者中的癌症转移、减少受试者中的癌症转移、防止受试者中的癌症的转移或改善患有癌症的受试者的预后的多种药剂中的任一种。适用于本发明的实践的抗癌剂可以是合成的或天然的。抗癌剂可以包括单个分子或不同分子的复合物、集合、系列或方案。
合适的抗癌剂可以属于各种类型的化合物中的任一种,包括但不限于小分子、肽、糖、类固醇、抗体、融合蛋白、反义多核苷酸、核酶、小干扰RNA、肽模拟物等等。类似地,合适的抗癌剂可以存在于各种类型的抗癌剂中的任一种中,包括但不限于烷基化剂、抗代谢物药、抗有丝分裂抗生素、生物碱抗癌剂、激素和抗激素、干扰素、非甾体抗炎药和各种其他抗癌剂。
在某些情况下,特别合适的抗癌剂是由于对癌细胞的选择性/特异性较而导致不期望的副作用的药剂;未经历细胞摄取和/或保留或者细胞摄取和/或保留较差的药剂;与细胞耐药性相关联的药剂;以及由于水溶性、聚集等等较差而不能容易地配制成向癌症患者施用的药剂。
在某些情况下,治疗部分可以是包括放射性同位素、酶、前药活化酶、放射致敏剂、核酸分子、干扰RNA、超抗原、抗血管生成剂、烷基化剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、植物生物碱、嵌入抗生素、芳香酶抑制剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗激素和抗雄激素的组的成员。在某些实施方案中,核酸分子是或包括DNA、酶RNA、RNA:DNA杂合体、三链DNA、ssRNA、dsRNA、tRNA、mRNA、rRNA或它们的任何组合。
可以用于本发明或与氯毒素剂一起用于本发明的合适的抗癌剂的实例将在下文中更详细地描述。在某些实施方案中,根据本发明使用如WO 2011/097533(另外参见例如US9,018,347)和WO 2011/142858(另外参见例如US 2013/0195760)中的一者或多者所述的氯毒素缀合物,这些专利中的每个以引用的方式整体并入。
i.水溶性较差的抗癌剂
在某些实施方案中,本发明的氯毒素剂内的抗癌剂是水溶性较差的化合物。如本领域的技术人员所认识,多种水溶性较差的抗癌剂可适用于本发明。
例如,可以从紫杉烷中选择抗癌剂,所述紫杉烷被认为是治疗很多其他抗赘生物剂难治的实体瘤的有效药剂。目前批准的两种紫杉烷是紫杉醇(TAXOLTM)和多西他赛(TAXOTERETM)。紫杉醇、多西他赛和其他紫杉烷通过增强微管蛋白的聚合来发挥作用,所述微管蛋白是纺锤体微管形成必需的蛋白质。微管蛋白的聚合导致形成非常稳定的、无功能小管,这些小管抑制细胞复制并导致细胞死亡。
紫杉醇的水溶性非常差,所以实际上不能通过静脉内施用用水来配制。已经使用CREMOPHOR ELTM(聚氧乙烯化蓖麻油)作为药物载剂开发了一些用于注射或静脉内输注的TAXOLTM制剂。然而,CREMOPHOR ELTM本身是有毒的,并且被认为至少部分负责与此类制备物的施用相关联的超敏反应(严重皮疹、荨麻疹、潮红、呼吸困难、心动过速等等)。为了避免这种副作用,术前给药处方通常与含CREMOPHORTM的紫杉醇制剂一起开具。多西他赛是紫杉醇的类似物,水溶性与紫杉醇一样差。目前针对药物用途的用于溶解多西他赛的最优选的溶剂是聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。除在患者中导致超敏反应之外,TWEEN 80还不能与PVC递送设备一起使用,因为它往往会浸出邻苯二甲酸二乙基己酯,所述邻苯二甲酸二乙基己酯是剧毒的。
在某些实施方案中,根据本发明的包含紫杉烷和氯毒素多肽的氯毒素剂可以用作改进的递送方法,以避免使用在患者中诱导不良反应的溶剂和载剂。
在一些实施方案中,氯毒素剂的抗癌剂可以属于烯二炔家族抗生素。作为一个家族,烯二炔抗生素是特别有效的抗癌剂。一些成员的效力是亚德里亚霉素的1000倍,亚德里亚霉素是最有效的临床上使用的抗癌抗生素之一(Y.S.Zhen等人,J.Antibiot.,1989,42:1294-1298)。例如,氯毒素剂内的抗癌剂可以是烯二炔家族加利车霉素的成员。加利车霉素最初从土壤微生物棘孢小单孢菌calichensis亚种(Micromonospora echinosporassp.calichensis)的培养液提取物分离得到,在有效DNA损伤剂的筛选中检测到加利车霉素(M.D.Lee等人,J.Am.Chem.Soc.,1987,109:3464-3466;M.D.Lee等人,J.Am.Chem.Soc.,1987,109:3466-3468;W.M.Maiese等人,J.Antibiot.,1989,42:558-563;M.D.Lee等人,J.Antibiot.,1989,42:1070-1087)。
加里车霉素的特征在于复杂的刚性双环烯二炔烯丙基三硫化物核心结构,所述核心结构通过糖基键连接至寡糖链。寡糖部分含有很多取代糖衍生物和取代四氢吡喃环。据报道,加利车霉素的含烯二炔核心(或糖苷配基)和碳水化合物部分在这些分子的生物学活性中发挥不同的作用。普遍认为,核心部分切割DNA,而加利车霉素的寡糖部分作为识别和递送系统,并且将药物引导至双链DNA小沟,药物本身锚定在小沟中(“EnediyneAntibiotics as Antitumor Agents”,Doyle和Borders,1995,Marcel-Dekker:New York)。双链DNA切割是一种通常对于细胞而言是不可修复的或不易于修复的损伤类型,并且在大多数情况下是致死的。
由于加利车霉素的若干类似物的化学和生物学性质,它们已在临床前模型中作为潜在的抗癌剂进行了测试。由于延迟的毒性限制了针对治疗的治疗剂量范围,因此未寻求将它们作为单一药物疗法来开发。然而,它们的效力使它们对于靶向化疗特别有用。
合适的水溶性较差的抗癌剂的其他实例包括他莫昔芬和BCNU。他莫昔芬已被特别用于治疗多种雌激素受体阳性癌,诸如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤、结肠直肠肿瘤、硬纤维瘤、胰腺癌和垂体瘤,获得了不同程度的成功。除受到水溶性较差的限制之外,使用他莫昔芬的化疗还可引起副作用,诸如细胞耐药性。BCNU(1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)以其抗癌性质为人们所熟知,从1972年以来,它已被美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)列为用于治疗脑癌(例如,脑肿瘤)、结肠癌、霍奇金(Hodgkin)病、肺癌和多发性骨髓瘤的药物。然而,该抗癌药物的有效使用还因其低溶解度而受到损害。
ii.与耐药性相关联的抗癌剂
在本文所述的某些实施方案中,氯毒素剂包含与耐药性相关联的抗癌剂。如本文所用,术语“与耐药性相关联的抗癌剂”是指任何这样的化疗剂:癌细胞对其具有耐药性或可以产生对其的耐药性。如本文已提及,对抗癌剂的耐药性可以归因于很多因素并且可以通过不同的机制发挥作用。本发明所用的包含氯毒素多肽和与耐药性相关联的抗癌剂的氯毒素剂的施用可以增强抗癌剂的细胞摄取并将抗癌剂携带至癌细胞(例如,耐药性肿瘤细胞)中。
与耐药性相关联的多种抗癌剂中的任一种都适用于本发明。例如,与耐药性相关联的抗癌剂可以是氨甲蝶呤。氨甲蝶呤是一种广泛使用的癌症药物,是叶酸的类似物,可阻断四氢叶酸合成中的重要步骤,四氢叶酸本身是胸苷酸合成中所采用的化合物的关键来源,胸苷酸是特异性的结构单元,因此对于DNA合成是特别关键的。氨甲蝶呤诱导的耐药性与该药物的细胞摄取缺陷有关。
合适的抗癌剂的其他实例包括嘌呤和嘧啶类似物,它们由于酶活性丧失造成的药物胞内活化不足而与耐药性相关联。这种嘌呤类似物的一个实例是6-巯基嘌呤(6-MP)。癌细胞对6-MP具有耐药性的常见原因是次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的丧失,该酶将6-MP活化为对应的核苷酸,即6-巯基磷酸核糖基嘌呤(6-MPRP),这是药物的致死形式。不受理论的束缚,假设如果6-MPRP本身可以被引入细胞中,则可以克服耐药性。虽然该化合物是商购获得的,但是因为它未被适当运输到活细胞中,所以未被治疗性用于癌症治疗。根据本发明,6-MPRP与赖氨酸减少的氯毒素多肽的缔合将大大增加其穿过细胞膜的能力。由于硫鸟嘌呤缺乏酶HGPRT,因此它是与耐药性相关联的抗癌剂的另一个实例。
由于胞内活化不足而与耐药性相关联的嘧啶类似物的实例包括胞嘧啶阿拉伯糖苷和腺苷阿拉伯糖苷,它们分别被脱氧胞苷激酶(DOCK)活化为致死形式,即胞嘧啶二磷酸和腺苷二磷酸。可以将氯毒素多肽偶联至这种嘧啶类似物的活化形式,以增强其细胞摄取并且克服细胞耐药性。
与耐药性相关联的抗癌剂的其他实例包括但不限于5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、长春花碱、长春新碱、柔红霉素、多柔比星、放线菌素和博来霉素。
iii.其他抗癌剂
在一些实施方案中,抗癌剂选自由烷基化药物(例如,双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(例如,氨甲蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如,6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒物(例如,长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(例如,依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(例如,多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(例如,卡莫斯汀、洛莫司汀)、无机离子(例如,顺铂、卡铂)、酶(例如,天冬酰胺酶)和激素(例如,他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)等等组成的组。关于最新癌症疗法的更全面讨论,参见<www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs>和The Merck Manual,第十七版1999,这些文献的全部内容据此以引用的方式并入。
iv.核酸剂
在某些实施方案中,氯毒素剂包含核酸剂。
很多癌症和肿瘤已经显示出与不同程度的遗传损伤相关联,例如点突变、基因缺失或重复。已经开发出很多调节基因表达的新癌症治疗策略,诸如称为“反义”、“反基因”和“RNA干扰”的那些策略(A.Kalota等人,Cancer Biol.Ther.,2004,3:4-12;Y.Nakata等人,Crit.Rev.Eukaryot.Gene Expr.,2005,15:163-182;V.Wacheck和U.Zangmeister-Wittke,Crit.Rev.Oncol.Hematol.,2006,59:65-73;A.Kolata等人,Handb.Exp.Pharmacol.,2006,173:173-196)。这些方法利用例如反义核酸、核酶、三链试剂或短干扰RNA(siRNA)来封闭靶基因的特定mRNA或DNA的转录或翻译,所述方法通过用反义核酸来掩蔽所述mRNA或用三链试剂来掩蔽所述DNA,通过用核酶来切割核苷酸序列,或者通过经由RNA干扰机制破坏mRNA来进行。虽然还施加了小分子和其他结构,但是在很多这些策略中,主要使用寡核苷酸作为活性剂。虽然基于寡核苷酸的调节基因表达的策略在一些癌症的治疗中具有巨大潜力,但是寡核苷酸的药理学施用受到了阻碍,主要是因为这些化合物无法有效递送至癌胞内的作用部位。(P.Herdewijn等人,Antisense NucleicAcids DrugDev.,2000,10:297-310;Y.Shoji和H.Nakashima,Curr.Charm.Des.,2004,10:785-796;A.W Tong等人,Curr.Opin.Mol.Ther.,2005,7:114-124)。
在某些实施方案中,所提供的氯毒素剂包含氯毒素多肽和可用作治疗剂(例如,抗癌剂)的核酸分子。核酸的多种化学类型和结构形式均可适用于此类策略。作为非限制性实例,这些化学类型和结构形式包括DNA,包括单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA);RNA,包括但不限于ssRNA、dsRNA、tRNA、mRNA、rRNA、酶RNA;RNA:DNA杂合体、三链DNA(例如,与短寡核苷酸缔合的dsDNA)等等。
在一些实施方案中,核酸剂的长度在约5个和2000个核苷酸之间。在一些实施方案中,核酸剂的长度为至少约6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个或更多个核苷酸。在一些实施方案中,核酸剂的长度小于约2000个、1900个、1800个、1700个、1600个、1500个、1400个、1300个、1200个、1100个、1000个、900个、800个、700个、600个、500个、450个、400个、350个、300个、250个、200个、150个、100个、50个、45个、40个、35个、30个、25个、20个或更少个核苷酸。
在一些实施方案中,核酸剂包含启动子和/或调控转录的其他序列。在一些实施方案中,核酸剂包含复制起点和/或调控复制的其他序列。在一些实施方案中,核酸剂不包含启动子和/或复制起点。
适用于本文所述的发明的实践的核酸抗癌剂包括与肿瘤发生和细胞生长或细胞转化相关联的靶基因(例如,原癌基因,它编码刺激细胞分裂的蛋白质)、血管生成基因/抗血管生成基因、癌症抑制基因(它编码抑制细胞分裂的蛋白质)、编码与癌症生长和/或癌症迁移相关联的蛋白质的基因,以及自杀基因(它诱导细胞凋亡或其他形式的细胞死亡)(尤其是在快速分裂的细胞中最具活性的自杀基因)的那些药剂。
与肿瘤发生和/或细胞转化相关联的基因的实例包括MLL融合基因、BCR-ABL、TEL-AML1、EWS-FLI1、TLS-FUS、PAX3-FKHR、Bcl-2、AML1-ETO、AML1-MTG8、Ras、Fos PDGF、RET、APC、NF-1、Rb、p53、MDM2等等;过表达的基因,诸如多耐药性基因;细胞周期蛋白;β-连环蛋白;端粒酶基因;c-myc、n-myc、Bc1-2、Erb-B1和Erb-B2;以及突变的基因,诸如Ras、Mos、Raf和Met。癌症抑制基因的实例包括但不限于p53、p21、RB1、WT1、NF1、VHL、APC、DAP激酶、p16、ARF、神经纤维瘤蛋白和PTEN。可以用于抗癌疗法的核酸剂靶向的基因的实例包括编码与癌症迁移相关联的蛋白质的基因,诸如整合素、选择素和金属蛋白酶;编码促进新血管形成的蛋白质的抗血管生成基因,诸如血管内皮生长因子(VEGF)或VEGFr;编码抑制新血管形成的蛋白质的抗血管生成基因,诸如内皮抑素、血管抑素和VEGF-R2;以及编码蛋白质的基因,诸如白介素、干扰素、成纤维细胞生长因子(α-FGF和β-FGF)、胰岛素样生长因子(例如,IGF-1和IGF-2)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(例如,TGF-α和TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、角质化细胞生长因子(KGF)、干细胞因子及其受体c-Kit(SCF/c-Kit)配体、CD40L/CD40、VLA-4VCAM-1、ICAM-1/LFA-1、透明质酸/CD44等等。如本领域的技术人员所认识,前述实例不是排他性的。
适用于本发明的核酸剂可以具有多种用途中的任一种,包括例如用作抗癌或其他治疗部分、探针、引物等。核酸剂可以具有酶活性(例如,核酶活性)、基因表达抑制活性(例如,作为反义或siRNA剂等)和/或其他活性。核酸剂本身可以具有活性,或者可以是递送活性核酸剂(例如,通过所递送的核酸的复制和/或转录)的载体。出于本说明书的目的,如果此类载体核酸编码或者递送治疗活性剂,即使它们本身不具有治疗活性,也可将它们视为“治疗部分”。
在某些实施方案中,氯毒素剂包含含有或编码反义化合物的核酸治疗部分。术语“反义化合物或药剂”、“反义寡聚体”、“反义寡核苷酸”和“反义寡核苷酸类似物”在本文中可互换使用,并且是指允许反义化合物通过Watson-Crick碱基对与RNA中的靶序列杂交以在靶序列内形成RNA寡聚体异源双链的核苷酸碱基和亚基-亚基主链的序列。寡聚体可以在靶序列内具有精确的序列互补性或近似互补性。此类反义寡聚体可以阻断或抑制含靶序列的mRNA的翻译,或者抑制基因转录。反义寡聚体可以结合双链或单链序列。
适用于本发明的实践的反义寡核苷酸的实例包括例如在以下综述中提及的那些:R.A Stahel等人,Lung Cancer,2003,41:S81-S88;K.F.Pirollo等人,Pharmacol.Ther.,2003,99:55-77;A.C.Stephens和R.P.Rivers,Curr.Opin.Mol.Ther.,2003,5:118-122;N.M.Dean和C.F.Bennett,Oncogene,2003,22:9087-9096;N.Schiavone等人,Curr.Pharm.Des.,2004,10:769-784;L.Vidal等人,Eur.J.Cancer,2005,41:2812-2818;T.Aboul-Fadi,Curr.Med.Chem.,2005,12:2193-2214;M.E.Gleave和B.P.Monia,Nat.Rev.Cancer,2005,5:468-479;Y.S.Cho-Chung,Curr.Pharm.Des.,2005,11:2811-2823;E.Rayburn等人,Lett.DrugDesign&Discov.,2005,2:1-18;E.R.Rayburn等人,ExpertOpin.Emerg.Drugs,2006,11:337-352;I.Tamm和M.Wagner,Mol.Biotechnol.,2006,33:221-238(这些文献中的每个均以引用的方式整体并入本文)。
合适的反义寡核苷酸的实例包括例如奥利默森钠(oblimersen sodium)(也称为GenasenseTM或G31239,由Genta,Inc.,Berkeley Heights,N.J.开发),它是靶向bc1-2 mRNA的起始密码子区的硫代磷酸寡聚体。Bc1-2是细胞凋亡的有效抑制剂,并且在很多癌症中过表达,包括滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和中度/高度恶性淋巴瘤(C.A.Stein等人,Semin.Oncol.,2005,32:563-573;S.R.Frankel,Semin.Oncol.,2003,30:300-304)。其他合适的反义寡核苷酸包括GEM-231(HYB0165,Hybridon,Inc.,Cambridge,Mass.),它是针对cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的混合主链寡核苷酸(S.Goel等人,Clin.CancerRes.,203,9:4069-4076);Affinitak(ISIS 3521或阿皮诺卡森(aprinocarsen),ISISpharmaceuticals,Inc.,Carlsbad,Calif.),即PKCα的反义抑制剂;OGX-011(Isis 112989,Isis Pharmaceuticals,Inc.),即针对簇蛋白的2'-甲氧基乙基修饰的反义寡核苷酸,它是涉及细胞周期调控、组织重塑、脂质运输和细胞死亡的糖蛋白,并且在乳腺癌、前列腺癌和结肠癌中过表达;ISIS 5132(Isis 112989,Isis Pharmaceuticals,Inc.),即与c-raf-1mRNA的3'-非翻译区的序列互补的硫代磷酸寡核苷酸(S.P.Henry等人,Anticancer DrugDes.,1997,12:409-420;B.P.Monia等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93:15481-15484;C.M.Rudin等人,Clin.CancerRes.,2001,7:1214-1220);ISIS 2503(IsisPharmaceuticals,Inc.),即人H-ras mRNA表达的硫代磷酸寡核苷酸反义抑制剂(J.Kurreck,Eur.J.Biochem.,2003,270:1628-1644);靶向X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的寡核苷酸(它阻断大部分细胞凋亡通路),诸如GEM 640(AEG 35156,Aegera TherapeuticsInc.和Hybridon,Inc.)或靶向生存素的寡核苷酸,即凋亡抑制蛋白(IAP),诸如ISIS 23722(Isis Pharmaceuticals,Inc.),即2'-O-甲氧基乙基嵌合寡核苷酸;MG98,它靶向DNA甲基转移酶;以及GTI-2040(Lorus Therapeutics,Inc.Toronto,Canada),即与人核糖核苷酸还原酶的R2小亚基组分的mRNA中的编码区互补的20聚体寡核苷酸。
其他合适的反义寡核苷酸包括针对Her-2/neu、c-Myb、c-Myc和c-Raf开发的反义寡核苷酸(参见例如A.Biroccio等人,Oncogene,2003,22:6579-6588;Y.Lee等人,CancerRes.,2003,63:2802-2811;B.Lu等人,CancerRes.,2004,64:2840-2845;K.F.Pirollo等人,Pharmacol.Ther.,2003,99:55-77;和A.Rait等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2003,1002:78-89)。
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂包含核酸抗癌剂,它包括或编码干扰RNA分子。术语“干扰RNA”和“干扰RNA分子”在本文中可互换使用,并且是指可以以序列特异性方式抑制或下调基因表达或沉默基因(例如通过介导RNA干扰(RNAi))的RNA分子。RNA干扰(RNAi)是一种由双链RNA(dsRNA)触发的进化保守的序列特异性机制,该机制可诱导互补的靶标单链mRNA的降解并使对应的翻译序列“沉默”(McManus和Sharp,2002,NatureRev.Genet.,2002,3:737)。RNAi通过将较长的dsRNA链酶切为长度为约21个-23个核苷酸的具有生物学活性的“短干扰RNA”(siRNA)序列来发挥功能(Elbashir等人,Genes Dev.,2001,15:188)。RNA干扰已成为一种有前景的癌症治疗方法。
可以以多种形式中的任一种来提供适用于本文所述的发明的实践的干扰RNA。例如,干扰RNA可以以分离的短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA)中的一者或多者提供。
适用于本发明的干扰RNA分子的实例包括例如以下综述中引用的iRNA:0.Milhavet等人,Pharmacol.Rev.,2003,55:629-648;F.Bi等人,Curr.Gene.Ther.,2003,3:411-417;P.Y.Lu等人,Curr.Opin.Mol.Ther.,2003,5:225-234;I.Friedrich等人,Semin.Cancer Biol.,2004,14:223-230;M.Izquierdo,Cancer Gene Ther.,2005,12:217-227;P.Y.Lu等人,Adv.Genet.,2005,54:117-142;G.R.Devi,Cancer Gene Ther.,2006,13:819-829;M.A.Behlke,Mol.Ther.,2006,13:644-670;和L.N.Putral等人,DrugNewsPerspect.,2006,19:317-324(这些文献中的每个的内容均以引用的方式整体并入本文)。
合适的干扰RNA分子的其他实例包括但不限于p53干扰RNA(例如,T.R.Brummelkamp等人,Science,2002,296:550-553;M.T.Hemman等人,Nat.Genet.,2003,33:396-400);靶向bcr-abl融合体的干扰RNA,它与慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病的发展相关联(例如,M.Scherr等人,Blood,2003,101:1566-1569;M.J.Li等人,Oligonucleotides,2003,13:401-409);抑制NPM-ALK的表达的干扰RNA,NPM-ALK是75%的间变性大细胞淋巴瘤中存在的并且导致与癌症形成相关联的组成型活性激酶的表达的蛋白质(U.Ritter等人,Oligonucleotides,2003,13:365-373);靶向癌基因的干扰RNA,所述癌基因诸如Raf-1(T.F.Lou等人,Oligonucleotides,2003,13:313-324)、K-Ras(T.R.Brummelkamp等人,Cancer Cell,2002,2:243-247)、erbB-2(G.Yang等人,J.Biol.Chem.,2004,279:4339-4345);靶向b-连环蛋白的干扰RNA,它们的过度表达导致T细胞因子靶基因的反式活化,这被认为是结肠直肠癌中的主要转化事件(M.van deWetering等人,EMBORep.,2003,4:609-615)。
在某些实施方案中,氯毒素剂包含作为核酶的核酸治疗部分。如本文所用,术语“核酶”是指可以以靶标特异性方式切割其他RNA分子的催化RNA分子。核酶可以用于下调所关注的基因的任何不期望的产物的表达。可以用于本文所述的发明的实践的核酶的实例包括但不限于ANGIOZYMETM(RPI.4610,Sima Therapeutics,Boulder,Colo.),即靶向人、小鼠和大鼠血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1mRNA的保守区的核酶,以及Herzyme(SimaTherapeutics)。
v.光敏剂
在某些实施方案中,氯毒素剂内的部分包含在光动力疗法(PDT)中使用的光敏剂。在PDT中,在将光敏剂局部或全身施用于患者之后进行光照射,所述光被待治疗的组织或器官中的光敏剂吸收。通过光敏剂进行的光吸收产生对细胞有害的反应性种类(例如,自由基)。为了获得最大功效,光敏剂通常呈适用于施用的形式,并且还呈易于在靶标部位经历细胞内化的形式,通常对正常组织具有一定程度的选择性。
虽然一些光敏剂(例如,QLT,Inc.,Vancouver,BC,Canada)已经作为简单水溶液的一部分进行了成功递送,但是此类水溶液可能不适用于疏水性光敏剂药物,诸如具有基于四吡咯或聚吡咯的结构的那些药物。这些药物具有通过分子堆叠而聚集的固有趋势,这会导致光敏过程的功效大大降低(Siggel等人,J.Phys.Chem.,1996,100:2070-2075)。使聚集最小化的方法包括脂质体制剂(例如,对于苯并卟啉衍生物一元酸A,BPDMA,QLT,Inc.,Vancouver,Canada;和酞菁锌,CIBA-Geigy,Ltd.,Basel,Switzerland),以及光敏剂与生物相容性嵌段共聚物(Peterson等人,Cancer Res.,1996,56:3980-3985)和/或抗体(Omelyanenko等人,Int.J.Cancer,1998,75:600-608)的缀合物。
包含与光敏剂缔合的氯毒素多肽的氯毒素剂可以在PDT中用作新型递送系统。除减少光敏剂聚集之外,根据本发明的光敏剂的递送还表现出其他优点,诸如对靶标组织/器官的特异性增加以及光敏剂的细胞内化。
适用于本发明的光敏剂包括具有可用于PDT的光敏性质的多种合成的和天然存在的分子中的任一种。在某些实施方案中,光敏剂的吸收光谱在可见光的范围内,通常在350nm和1200nm之间,优选地在400nm和900nm之间,例如在600nm和900nm之间。可以与根据本发明的毒素偶联的合适的光敏剂包括但不限于卟啉和卟啉衍生物(例如,二氢卟酚、细菌卟酚、异菌卟酚、酞菁和萘酞菁);金属卟啉、金属酞菁、当归根素、硫属元素吡喃盐染料、叶绿素、香豆素、黄素和相关的化合物,诸如咯嗪和核黄素、富勒烯、脱镁叶绿酸、焦脱镁叶绿酸、花青(例如,部花青540)、脱镁叶绿素、噻啉、德克萨斯卟啉、红紫素、卟啉烯、吩噻嗪鎓、亚甲蓝衍生物、萘二甲酰亚胺、尼罗蓝衍生物、醌、苝醌(例如,金丝桃素、竹红菌素和尾孢菌素)、补骨脂素、醌、类维生素A、罗丹明、噻吩、藜芦定、氧杂蒽染料(例如,伊红、赤藓红、玫瑰红)、卟啉的二聚体和寡聚体形式、以及前药(诸如5-氨基乙酰丙酸)(R.W.Redmond和J.N.Gamlin,Photochem.Photobiol.,1999,70:391-475)。
适用于本发明的示例性光敏剂包括美国专利号5,171,741、5,171,749、5,173,504、5,308,608、5,405,957、5,512,675、5,726,304、5,831,088、5,929,105和5,880,145中描述的那些(这些专利中的每个的内容以引用的方式整体并入本文)。
vi.放射致敏剂
在某些实施方案中,氯毒素剂包含放射致敏剂。如本文所用,术语“放射致敏剂”是指使癌细胞对放疗更敏感的分子、化合物或药剂。放射致敏剂向接受放疗的患者的施用通常会导致放疗效果的增强。理想地,放射致敏剂仅针对靶细胞发挥功能。为了便于使用,即使放射致敏剂全身施用也应能够找到靶细胞。然而,目前可用的放射致敏剂通常对肿瘤没有选择性,并且它们通过在哺乳动物体内扩散来分布。用于本发明的氯毒素剂可以用作放射致敏剂的新递送系统。
多种放射致敏剂是本领域已知的。适用于本发明的放射致敏剂的实例包括但不限于紫杉醇卡铂、顺铂和奥沙利铂(Amorino等人,Radiat.Oncol.Investig.,1999;7:343-352;Choy,Oncology,1999,13:22-38;Safran等人,CancerInvest.,2001,19:1-7;Dionet等人,AnticancerRes.,2002,22:721-725;Cividalli等人,Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2002,52:1092-1098);吉西他滨(Choy,Oncology,2000,14:7-14;Mornex和Girard,Annals of Oncology,2006,17:1743-1747);依他硝唑(Inanami等人,Int.J.Radiat.Biol.,2002,78:267-274);米索硝唑(Tamulevicius等人,Br.J.Radiology,1981,54:318-324;Palcic等人,Radiat.Res.,1984,100:340-347)、替拉扎明(Masunaga等人,Br.J.Radiol.,2006,79:991-998;Rischin等人,J.Clin.Oncol.,2001,19:535-542;Shulman等人,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,1999,44:349-353);和核酸碱基衍生物,例如卤代嘌呤或嘧啶,诸如5-氟脱氧尿苷(Buchholz等人,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,1995,32:1053-1058)。
vii.放射性同位素
在某些实施方案中,氯毒素剂包含放射性同位素。合适的放射性同位素的实例包括α-、β-或γ-发射体中的任一者,当它们定位于癌症部位时,会导致细胞破坏(S.E.Order,“Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use ofRadiolabeled Antibody in Cancer Therapy,”Monoclonal Antibodies for CancerDetection and Therapy,R.W.Baldwin等人(编),Academic Press,1985)。此类放射性同位素的实例包括但不限于碘-131(131I)、碘-125(125I)、铋-212(212Bi)、铋-213(213Bi)、砹-211(211At)、铼-186(186Re)、铼-188(188Re)、磷-32(32P)、钇-90(90Y)、钐-153(153Sm)和镥-177(177Lu)。
viii.超抗原
在某些实施方案中,氯毒素剂包含超抗原或它的生物学活性部分。超抗原构成了一组细菌和病毒蛋白质,它们在大部分T细胞群的活化中非常有效。超抗原无需加工即可直接结合至主要组织相容性复合体(MHC)。事实上,超抗原结合MHC II类分子上的抗原结合槽的未经加工的外部,从而避免了常规肽结合位点的大部分多态性。
基于超抗原的癌症治疗方法可用于治疗实体瘤。在这种方法中,靶向部分(例如,抗体或抗体片段)与超抗原缀合,从而提供了被靶向超抗原。如果抗体或抗体片段识别癌症相关抗原,则结合至癌细胞的被靶向超抗原可以触发超抗原活化的细胞毒性T细胞,从而通过超抗原依赖性细胞介导的细胞毒性来直接杀死癌细胞。(参见例如Sogaard等人(1996)“Antibody-targeted superantigens in cancer immunotherapy,”Immunotechnology,2(3):151-162,该文献的全部内容以引用的方式并入本文。)
基于超抗原的癌症疗法获得了一些成功。例如,已经在结肠直肠癌和胰腺癌的临床试验中研究了具有野生型葡萄球菌肠毒素A(SEA)的融合蛋白(Giantonio等人,J.Clin.Oncol.,1997,15:1994-2007;Alpaugh等人,Clin.CancerRes.,1998,4:1903-1914;Cheng等人,J.Clin.Oncol.,2004,22:602-609;这些文献中的每个的全部内容均以引用的方式并入本文);已经使用肠毒素基因簇(egc)的葡萄球菌超抗原进行了非小细胞肺癌治疗的研究(Terman等人,Clin.Chest Med.,2006,27:321-324,该文献的全部内容以引用的方式并入本文),并且已经使用葡萄球菌肠毒素B进行了浅表膀胱癌的膀胱内免疫疗法的评估(Perabo等人,Int.J.Cancer,2005,115:591-598,该文献的全部内容以引用的方式并入本文)。
超抗原或它的生物学活性部分可以与氯毒素多肽缔合,以形成根据本发明的氯毒素剂,并且被用于如本文所述的疗法(例如,抗癌疗法)。
适用于本发明的超抗原的实例包括但不限于葡萄球菌肠毒素(SE)(例如,葡萄球菌肠毒素A(SEA)或葡萄球菌肠毒素E(SEE))、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)外毒素(SPE)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中毒性休克综合征毒素(TSST-1)、链球菌促有丝分裂外毒素(SME)、链球菌超抗原(SSA)和肠毒素基因簇的葡萄球菌超抗原。如本领域的技术人员所已知,所列出的超抗原的三维结构可以从蛋白质数据库获得。类似地,所列出的超抗原和其他超抗原的核酸序列和氨基酸序列可以从GenBank获得。
ix.前药活化酶
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂可以用于导向酶前药疗法。在导向酶前药治疗方法中,将导向/靶向酶和前药施用于受试者,其中靶向酶特异性定位于受试者的身体的一部分,在该处将前药转化为活性药物。可以在一个步骤中(通过靶向酶)或在多于一个步骤中将前药转化为活性药物。例如,前药可以通过靶向酶转化为活性药物的前体。然后可以通过例如一种或多种另外的靶向酶、施用于受试者的一种或多种非靶向酶、受试者体内或受试者体内的靶标部位处天然存在的一种或多种酶(例如,蛋白酶、磷酸酶、激酶或聚合酶)的催化活性,通过施用于受试者的药剂,和/或通过非酶催化的化学过程(例如,氧化、水解、异构化、差向异构化等)来将前体转化为活性药物。
已经使用不同的方法来将酶导向/靶向所关注的部位。例如,在ADEPT(抗体导向酶前药疗法)中,将针对癌症抗原而设计/开发的抗体连接至酶并且注射到受试者体内,从而使酶与癌症选择性结合。当癌症和正常组织酶水平之间的差异足够时,可以将前药施用于受试者。只有在癌症内,前药才能被酶转化为活性形式。通过抗体的癌症特异性和通过延迟前药的施用直到癌症和正常组织酶水平之间存在较大的差异来实现选择性。早期临床试验是有前景的,并且表明ADEPT可以成为癌症相关或癌症特异性抗体已知的所有实体癌的有效治疗方法。还通过编码前药活化酶的基因来靶向癌症。这种方法称为病毒导向酶前药疗法(VDEPT),或更一般而言称为GDEPT(基因导向酶前药疗法),并且在实验室系统中显示出良好的结果。导向酶前药疗法的其他型式包括PDEPT(聚合物导向酶前药疗法)、LEAPT(凝集素导向酶活化前药疗法)和CDEPT(梭菌导向酶前药疗法)。可以以类似的方式使用根据本发明的氯毒素剂,所述氯毒素剂包含与氯毒素多肽缔合的前药活化酶。
适用于本发明的酶/前药/活性药物组合的非限制性实例例如在Bagshawe等人,Current Opinions in Immunology,1999,11:579-583;Wilman,“Prodrugs in CancerTherapy,”Biochemical Society Transactions,14:375-382,615th Meeting,Belfast,1986;Stella等人,“Prodrugs:A Chemical Approach To Targeted Drug Delivery”,载于“Directed Drug Delivery,”Borchardt等人,(编),第247-267页(Humana Press,1985)中有所描述。酶/前药/活性抗癌药物组合的非限制性实例例如在Rooseboom等人,Pharmacol.Reviews,2004,56:53-102中有所描述。
前药活化酶的实例包括但不限于硝基还原酶、细胞色素P450、嘌呤核苷磷酸化酶、胸苷激酶、碱性磷酸酶、β-葡糖醛酸酶、羧肽酶、青霉素酰胺酶、β-内酰胺酶、胞嘧啶脱氨酶和甲硫氨酸γ-裂合酶。
可以通过使用前药活化酶进行的前药活化来在体内形成的抗癌药物的实例包括但不限于5-(氮丙啶-1-基)-4-羟基-氨基-2-硝基苯甲酰胺、异磷酰胺氮芥、磷酰胺氮芥、2-氟腺嘌呤、6-甲基嘌呤、更昔洛韦-三磷酸核苷酸、依托泊苷、丝裂霉素C、对[N,N-双(2-氯乙基)氨基]苯酚(POM)、多柔比星、噁唑烷酮、9-氨基喜树碱、氮芥、氨甲蝶呤、苯甲酸氮芥、多柔比星、亚德里亚霉素、道诺霉素、洋红霉素、博来霉素、埃斯波霉素、美法仑、岩沙海葵毒素、4-脱乙酰长春花碱-3-羧酸酰肼、苯二胺氮芥、4'-羧基邻苯二甲酸(1,2-环己烷-二胺)铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲基硒醇和硫代碳酰氟。
b.抗血管生成剂
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂内的治疗剂(例如,抗癌剂)包括抗血管生成剂。适用于本发明的抗血管生成剂包括阻断、抑制、减慢或减少血管发生过程或从预先存在的血管发育形成新血管的过程的任何分子、化合物或因子。这种分子、化合物或因子可以通过阻断、抑制、减慢或减少涉及血管发生的任何步骤来阻断血管发生,所述步骤包括(但不限于)以下步骤:(1)原始血管膜的溶解,(2)内皮细胞的迁移和增殖,以及(3)通过细胞迁移来形成新脉管系统。
抗血管生成剂的实例包括但不限于贝伐单抗塞来昔布内皮抑素、沙利度胺、EMD121974(西仑吉肽)、TNP-470、角鲨胺、康布瑞汀A4、干扰素-α、抗VEGF抗体、SU5416、SU6668、PTK787/2K 22584、Marimital、AG3340、COL-3、新伐司他(Neovastat)和BMS-275291。
抗血管生成剂可以用于多个治疗背景,包括但不限于抗癌疗法和针对黄斑变性的疗法。
如本领域的技术人员所认识,本文引用的治疗部分的具体实例仅代表极少数适用于本文所述的发明的实践的治疗部分。
2.可检测部分
在某些实施方案中,所提供的氯毒素剂包含一个或多个可检测部分,即,氯毒素多肽被一个或多个此类部分“标记”。在一些此类实施方案中,这种氯毒素多肽可用于诊断或成像应用。
多种可检测部分中的任一种都可以用于本文所述的实施方案。合适的可检测部分包括但不限于:各种配体、放射性核素;荧光染料;化学发光剂(例如,吖啶酯、稳定的二氧杂环丁烷等等);生物发光剂;可光谱解析的无机荧光半导体纳米晶体(即,量子点);微粒;金属纳米粒子(例如,金、银、铜、铂等);纳米簇;顺磁性金属离子;酶;比色标记(例如,染料、胶体金等等);生物素;地高辛;半抗原;以及可获得抗血清或单克隆抗体的蛋白质。
a.放射性和/或顺磁性同位素或离子
在某些实施方案中,使用放射性和/或顺磁性同位素或离子来标记氯毒素多肽。例如,氯毒素多肽可以是同位素标记的(即,可以含有一个或多个这样的原子:所述原子被原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子替换),或者同位素可以与氯毒素多肽缔合。可以掺入氯毒素多肽的同位素的非限制性实例包括氢、碳、氟、磷、铜、镓、钇、锝、铟、碘、铼、铊、铋、砹、钐、和镥的同位素(即,3H、13C、14C、18F、32P、35S、64Cu、67Ga、90Y、99MTc、111In、125I、123I、129I、131I、135I、186Re、187Re、201Tl、212Bi、211At、153Sm、177Lu)。
在某些实施方案中,氯毒素多肽包含可通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)检测的放射性同位素。此类放射性核素的实例包括但不限于碘-131(131I)、碘-125(125I)、铋-212(212Bi)、铋-213(213Bi)、砹-221(221At)、铜-67(67Cu)、铜-64(64Cu)、铼-186(186Re)、铼-188(188Re)、磷-32(32P)、钐-153(153Sm)、镥-177(177Lu)、锝-99m(99mTc)、镓-67(67Ga)、铟-111(111In)和铊-201(201Tl)。
在某些实施方案中,使用放射性同位素来标记氯毒素多肽,所述放射性同位素可通过γ照相机来检测。此类放射性同位素的实例包括但不限于碘-131(131I)和锝-99m(99mTc)。
在某些实施方案中,使用顺磁性金属离子来标记氯毒素多肽,所述顺磁性金属离子在磁共振成像(MRI)中是良好的造影剂。此类顺磁性金属离子的实例包括但不限于钆III(Gd3+)、铬III(Cr3+)、镝III(Dy3+)、铁III(Fe3+)、锰II(Mn2+)和镱III(Yb3+)。在某些实施方案中,标记部分包含钆III(Gd3+)。钆是FDA批准的MRI造影剂,它会积聚在异常组织中,导致这些异常区域在磁共振图像上变得非常亮(增强)。已知钆在身体的不同区域中(尤其是在大脑中)的正常组织和异常组织之间提供了强大的造影剂。
在某些实施方案中,使用可通过核磁共振波谱(MRS)检测的稳定的顺磁性同位素来标记氯毒素多肽。合适的稳定的顺磁性同位素的实例包括但不限于碳-13(13C)和氟-19(19F)。
在一些实施方案中,金属同位素通过螯合与氯毒素多肽非共价缔合。螯合的实例包括金属同位素与融合至氯毒素多肽的多聚His区的螯合。
在一些实施方案中,金属(诸如钆(Gd))通过共价键合或通过螯合掺入氯毒素多肽中,如本文所述。
b.荧光染料
在某些实施方案中,使用荧光染料来标记氯毒素多肽。具有多种化学结构和物理特性的多种已知的荧光染料均适用于本文所述的发明的实践。合适的荧光染料包括但不限于荧光素和荧光素染料(例如,异硫氰酸荧光素或FITC、萘并荧光素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基荧光素、6-羧基荧光素或FAM等)、羰花青、部花青、苯乙烯基染料、氧杂菁染料、藻红蛋白、赤藓红、伊红、罗丹明染料(例如,羧基四甲基-罗丹明或TAMRA、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、丽丝胺罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、四甲基罗丹明(TMR)等)、香豆素和香豆素染料(例如,甲氧基香豆素、二烷基氨基香豆素、羟基香豆素、氨基甲基香豆素(AMCA)等)、Oregon Green染料(例如,Oregon Green 488、Oregon Green 500、OregonGreen 514等)、Texas Red、Texas Red-X、SPECTRUM REDTM、SPECTRUM GREENTM、花青染料(例如,CY-3TM、CY-5TM、CY-3.5TM、CY-5.5TM等)、ALEXA FLUORTM染料(例如,ALEXA FLUORTM 350、ALEXA FLUORTM 488、ALEXA FLUORTM 532、ALEXA FLUORTM 546、ALEXA FLUORTM568、ALEXAFLUORTM 594、ALEXA FLUORTM 633、ALEXA FLUORTM 660、ALEXA FLUORTM 680等)、BODIPYTM染料(例如,BODIPYTM FL、BODIPYTM R6G、BODIPYTM TMR、BODIPYTM TR、BODIPYTM 530/550、BODIPYTM 558/568、BODIPYTM 564/570、BODIPYTM 576/589、BODIPYTM 581/591、BODIPYTM630/650、BODIPYTM 650/665等)、IR染料(例如,IRD40、IRD 700、IRD 800等)等等。关于合适的荧光染料和用于将荧光染料偶联至其他化学实体(诸如蛋白质和肽)的方法的更多实例,参见例如“The Handbook of Fluorescent Probes and Research Products”,第9版,Molecular Probes,Inc.,Eugene,Oreg。荧光标记剂的有利性质包括高摩尔吸光系数、高荧光量子产率和光稳定性。在一些实施方案中,标记荧光团在可见光(即,在400nm和750nm之间)而不是光谱的紫外范围内(即,小于400nm)表现出吸收和发射波长。
c.靶向部分
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂包含与一个或多个靶向部分缔合的氯毒素多肽。
在某些实施方案中,一个或多个靶向部分是抗体。抗体可以是结合癌细胞的抗体。抗体可以是结合癌症的生物标志物的抗体。癌症的生物标志物包括例如涉及细胞周期调控、DNA复制、转录、信号转导、细胞增殖、侵袭、蛋白水解或转移的蛋白质和基因。癌症的生物标志物包括例如以下蛋白质:甲胎蛋白、癌胚抗原、表皮生长因子受体、激肽释放酶3(前列腺特异性抗原)、血管内皮生长因子A、VEGF、白蛋白、CA 125、降钙素、嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1)、含有ACTH的促肾上腺皮质激素-促脂解素、雌激素受体1、胃泌素、孕酮受体、催乳素、S100α链、生长抑素、甲状腺球蛋白、V-erb-b2、Her2/neu、通过单克隆抗体Ki-67鉴定的抗原、B细胞CLL/淋巴瘤2、BCL2相关X蛋白、β-2-微球蛋白、早发性乳腺癌1、CA 15.3、CA 19.9、1型钙粘蛋白1E-钙粘蛋白(上皮)、半胱天冬酶3、CD44抗原、细胞肿瘤抗原p53、凝血因子II、凝血酶原、集落刺激因子2(粒细胞-巨噬细胞)、集落刺激因子3(粒细胞)、C-反应蛋白、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1、p21、促红细胞生成素、纤维蛋白原α/α-E链、促卵泡激素、γ烯醇化酶、胰岛素、干扰素γ、白介素2、白介素6、k-ras、脑啡肽酶、CD10、运铁蛋白、胰蛋白酶、肿瘤坏死因子(TNF-α)、肿瘤坏死因子受体超家族成员6、fas、血管性血友病因子、趋化因子配体5(CCL5)、几丁质酶-3样蛋白1、YKL-40、绒毛膜促性腺激素β链、集落刺激因子1(巨噬细胞)、结合珠蛋白-1、肝细胞生长因子、抑制素、干扰素-α/β受体α链、干扰素-α/β受体β链、激肽释放酶10、激肽释放酶11、激肽释放酶6、基质金属蛋白酶3、小诱导型细胞因子A21(CCL21)、可溶性IL-2Rα、促生长素生长因子、生长激素、早发性乳腺癌2、连环蛋白β1、组织蛋白酶D、CD15、结蛋白、DNA-(无嘌呤或无嘧啶位点)裂合酶、APEX、促黄体素β链、促黄体生成激素、甲状旁腺激素、增殖细胞核抗原、肿瘤坏死因子配体超家族成员8(CD30配体)、V-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物(禽)、肿瘤坏死因子配体超家族成员8(CD30)、17β-羟基类固醇脱氢酶1型(17HSD1)、前列腺酸性磷酸酶、肾上腺髓质素、醛缩酶A、骨特异性碱性磷酸酶、胎盘型碱性磷酸酶、α-1-酸性糖蛋白1、血清类粘蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、α-2-HS-糖蛋白、α-2-巨球蛋白、α-乳清蛋白、血管生成素核糖核酸酶RNA酶A家族5、血管生成素1、血管生成素2、抗白细胞蛋白酶1、SLPI、载脂蛋白A1、载脂蛋白A-II、载脂蛋白C-I、载脂蛋白C-III、骨涎蛋白II、脑源性神经营养因子、乳腺癌转移抑制物1、CA 27.29、CA 72–4、组织蛋白酶B、CC趋化因子4、HCC-4、可溶性CD44变体V5、血浆铜蓝蛋白、宫颈癌1原癌基因蛋白p40、趋化因子(C-C基序)配体4小诱导型细胞因子A4(CCL4)、MIP-1-β、封闭蛋白-3、封闭蛋白-4、簇蛋白、凝血因子III、凝血因子XIII A链、凝血因子XIII B链、胶原蛋白I c-末端端肽、补体成分3、补体成分4、补体成分7、补体因子H相关蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶6、环氧合酶-2、胱抑素A、胱抑素B、胱抑素C、细胞角蛋白8、苯甲二氮结合抑制剂、内皮糖蛋白、内皮素1、表皮生长因子、E-选择素、铁蛋白H、铁蛋白L、成纤维细胞生长因子2(碱性)、纤连蛋白1、Flt-3配体、Fms相关酪氨酸激酶1、VEGFR1、卵泡抑素、果糖-二磷酸醛缩酶B、果糖-二磷酸醛缩酶C、联会蛋白、葡萄糖-6-磷酸异构酶、n-末端磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、生长停滞和DNA损伤诱导型α、免疫抑制性酸性蛋白、胰岛素样生长因子1(生长调节素C)、胰岛素样生长因子2(生长调节素A)、胰岛素样生长因子结合蛋白1、胰岛素样生长因子结合蛋白2、胰岛素样生长因子结合蛋白3、细胞间粘附分子1、干扰素α1、白介素1α、白介素1β、白介素10、白介素12A、白介素16、白介素5、白介素6受体、白介素6信号转导蛋白、白介素7、白介素8、白介素9、白介素-1受体拮抗蛋白、IRAP、激肽释放酶14(hK14)、前列腺激肽释放酶2、激肽释放酶5、激肽释放酶7、激肽释放酶8、角蛋白18、角蛋白、I型细胞骨架19、细胞角蛋白19、Kit配体、乳运铁蛋白、瘦蛋白、L-选择素、促黄体生成激素释放激素受体、Mac-2结合蛋白90K、乳腺珠蛋白B、乳腺血清抗原、肥大细胞/干细胞生长因子受体、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9、黑素瘤抑制活性、膜辅因子蛋白、CD46抗原、间皮素、中期因子、MK-1蛋白、Ep-CAM、成肌细胞测定蛋白1、神经生长因子β、神经导向因子-1、神经内分泌分泌蛋白-55、中性粒细胞防御素1、中性粒细胞防御素3、Nm23-H1、OVX1、OX40、p65癌胚蛋白、胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂、TATI、甲状旁腺激素释放蛋白、Pcaf、P300/CBP相关因子、胃蛋白酶原-1、胎盘特异性组织蛋白12、血浆视黄醇结合蛋白、纤溶酶原(含有血管抑素)、血小板内皮细胞粘附分子、PECAM-1、血小板因子4、血小板源性生长因子β多肽、血小板源性生长因子受体α多肽、妊娠区蛋白、妊娠相关血浆蛋白A、前列腺分泌蛋白PSP94、P-选择素、PSP94结合蛋白、丙酮酸激酶、同工酶M1/M2、核黄素载体蛋白、S100β链、分泌性磷蛋白1、骨桥蛋白、丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂进化枝B、乳腺丝抑蛋白、丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂进化枝E、PAI-1、血清淀粉样蛋白α-1、血清对氧磷酶/芳基酯酶1、小诱导型细胞因子A14 CCL14、小诱导型细胞因子A18(CCL18)、MIP-4、小诱导型细胞因子A2(CCL2)、小诱导型细胞因子A3(CCL3)、巨噬细胞炎性蛋白1-α、小诱导型细胞因子B5(CXCL5)、鳞状细胞癌抗原1、鳞状细胞癌抗原2、生存素、多配体蛋白聚糖-1、突触核蛋白-γ、内皮TEK酪氨酸激酶、Tie-2、腱生蛋白、四连接素、TGF-β受体III型、细胞质硫氧还蛋白还原酶1、血小板生成素、血小板反应蛋白1、细胞质基质胸苷激酶、金属蛋白酶组织抑制剂1、金属蛋白酶组织抑制剂2、组织型纤溶酶原激活物、tPA、运铁蛋白受体(p90 CD71)、转化生长因子α、转化生长因子β1、转甲状腺素蛋白、原肌球蛋白1α链(α-原肌球蛋白)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员5、CD154、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员6、Fas配体、肿瘤坏死因子配体超家族成员13B、TALL-1、肿瘤坏死因子受体超家族成员11B、骨保护素、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A p60 TNF-RI p55 CD120a、TNFR1、肿瘤坏死因子受体超家族成员1B、TNFR2、尿激酶纤溶酶原激活物表面受体、U-PAR、血管细胞粘附分子1、血管内皮生长因子受体2、血管活性肠肽、VEGF(165)b、维生素K依赖性蛋白C、玻连蛋白、X盒结合蛋白-1(关于癌症生物标志物的列表,参见Polanski和Anderson 2006 Biomarker Insights 1:1-48,该文献以引用的方式整体并入本文)。
在某些实施方案中,一个或多个靶向部分是多肽。在某些实施方案中,多肽靶向部分是被选择或设计为结合癌症生物标志物的多肽。在某些实施方案中,多肽靶向部分是受体。在某些实施方案中,多肽靶向部分是配体。
在某些实施方案中,一个或多个靶向部分是糖。在一些情况下,糖是碳水化合物药物。很多FDA批准的处方药是或包括碳水化合物部分。碳水化合物药物在一些情况下可以分为五类:单糖缀合物、二糖和二糖缀合物、三糖、寡糖和多糖以及大环内酯。单糖缀合物包括:蒽环类抗生素和药剂(例如,多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、核苷酸和核苷以及它们的类似物(磷酸氟达拉滨、司他夫定、腺苷、吉西他滨、利巴韦林、阿卡地新)、多烯(两性霉素b)以及其他药物(诸如依托泊苷、林肯霉素、克林霉素和喷司他汀)等等。(参见例如,Klyosov,Anatole.“Carbohydrates and Drug Design.”Glycobiology and DrugDesign.American Chemical Society,2012.第3-22页,该文献以引用的方式整体并入本文。)
在某些实施方案中,一个或多个靶向部分是核酸。在某些实施方案中,核酸靶向部分是核酸适体。适体包括形成能够特异性结合蛋白质或其他细胞靶标的二级和三级结构的小RNA和/或DNA分子。在某些实施方案中,核酸靶向部分是结合癌症生物标志物的核酸适体。在某些实施方案中,适体产生的起点是合成具有大序列复杂性的核酸文库(RNA、DNA或经修饰的RNA),然后使用称为“指数富集的配体系统进化”(SELEX)的简单程序来选择能够以高亲和力和特异性结合至靶标分子的寡核苷酸。抑制或靶向癌症相关蛋白的适体的实例是本领域已知的(参见例如Cerchia等人2002 FEBS Letters 1-3:12-16)。
d.酶部分
在某些实施方案中,氯毒素多肽与酶缔合。合适的酶的实例包括但不限于ELISA所用的那些酶,例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶等。其他实例包括β-葡萄糖醛酸酶、β-D-葡萄糖苷酶、尿素酶、葡萄糖氧化酶等。可以使用接头基团(诸如碳二亚胺、二异氰酸、戊二醛等等)将酶缀合至氯毒素多肽。
本领域的普通技术人员将认识到,在一些实施方案中,特定的非氯毒素实体或部分可以用于多个目的。例如,部分可以同时具有治疗目的和检测目的(例如,成像或诊断)。仅举一个例子,在多种癌症(包括恶性胶质瘤)的检测和/或治疗中,放射性碘(诸如131I)被用作放射性标记和氯毒素剂中的细胞毒性治疗部分。放射性或顺磁性同位素或离子是可以具有治疗目的和检测目的(例如,成像或诊断)的部分的实例。
B.缀合
在一些实施方案中,一个或多个部分(例如,一个或多个可检测的(例如,可成像的)、治疗或靶向部分;即,“有效负载”)与氯毒素多肽缔合。在一些情况下,有效负载经由赖氨酸残基和/或经由氯毒素多肽的末端与氯毒素多肽缔合。在某些此类实施方案中,部分可以与氯毒素多肽缔合的位置受到可作为缀合位点的赖氨酸残基数量的限制。例如,部分可以在具有单个赖氨酸残基(“单赖氨酸”)的氯毒素多肽中的单个可用的赖氨酸残基处缔合。
在某些情况下,氯毒素多肽与有效负载部分直接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽与有效负载部分间接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽与有效负载部分共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽与有效负载部分非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由接头与有效负载部分缔合。
在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的C-末端与有效负载部分缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由接头与有效负载部分缔合,所述接头与氯毒素多肽的C-末端共价或非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的C-末端与有效负载部分共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的C-末端与有效负载部分非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的C-末端与有效负载部分直接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的C-末端与有效负载部分间接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽的C-末端残基与在SEQ ID NO:1的对应位置中存在的氨基酸相同。在某些情况下,氯毒素多肽的C-末端残基与在SEQ ID NO:1的对应位置中存在的氨基酸不同。
在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的N-末端与有效负载部分缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由接头与有效负载部分缔合,所述接头与氯毒素多肽的N-末端共价或非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的N-末端与有效负载部分共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的N-末端与有效负载部分非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的N-末端与有效负载部分直接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的N-末端与有效负载部分间接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽的N-末端残基与在SEQ ID NO:1的对应位置中存在的氨基酸相同。在某些情况下,氯毒素多肽的N-末端残基与在SEQ ID NO:1的对应位置中存在的氨基酸不同。
在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由接头与有效负载部分缔合,所述接头与氯毒素多肽的赖氨酸残基共价或非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分非共价缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分直接缔合。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分间接缔合。在某些情况下,缔合经由氯毒素多肽的赖氨酸残基进行,所述赖氨酸残基定位于对应于SEQ ID NO:1的赖氨酸残基的位置。在某些情况下,缔合经由氯毒素多肽的赖氨酸残基进行,所述赖氨酸残基不定位于对应于SEQ ID NO:1的赖氨酸残基的位置。在某些情况下,氯毒素多肽经由氯毒素多肽的赖氨酸残基与有效负载部分缔合,所述赖氨酸残基选自对应于SEQ ID NO:1的Lys 15、Lys 23或Lys 27的赖氨酸残基。
很多缀合化学是本领域已知的,并且可以用于本发明所用的氯毒素剂。在某些实施方案中,一个或多个实体或者部分与氯毒素多肽的赖氨酸残基的ε氨基基团缔合。在一些实施方案中,缀合化学基于NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)/EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)化学。在一些实施方案中,缀合化学基于硫醇化化学,即使用硫醇化剂,诸如特劳特(Traut)试剂和/或2-亚氨基硫烷。
直接共价结合可以以多种方式中的任一种来实现,例如经由酰胺、酯、碳-碳、二硫化物、氨基甲酸酯、醚、硫醚、尿素、胺或碳酸酯键。共价结合可以例如利用存在于一个或多个实体或者部分上和/或存在于氯毒素多肽上的官能团来实现。可以使用的合适的官能团包括但不限于胺、酸酐、羟基基团、羧基基团、硫醇等等。在某些实施方案中,使未来缀合物的一个部分的官能团活化,以便偶联至未来缀合物的另一个部分。例如,可以使用活化剂(诸如碳二亚胺)来进行这种偶联。很多活化剂是本领域已知的,并且适合于形成如本文所述的缀合物或其他氯毒素剂。
非共价缔合的实例包括但不限于疏水相互作用、静电相互作用、偶极相互作用、范德华(van der Waals)相互作用和氢键。
在一些实施方案中,氯毒素多肽和一个或多个实体或者部分经由接头基团彼此间接共价连接。可以通过使用本领域熟知的多种稳定的双官能剂(包括同官能和异官能剂)中的任一种来实现这种间接共价连接。关于此类试剂的非限制性实例,参见例如PierceCatalog and Handbook。双官能剂的使用与活化剂的使用的不同之处在于,前者导致连接部分存在于所得的缀合物中,而后者导致反应所涉及的两个部分之间的直接偶联。双官能剂的作用可以允许两个另外的惰性部分之间的反应。可替代地或另外地,可以选择双官能剂(所述双官能剂成为反应产物的一部分),以赋予缀合物一定程度的构象柔性。例如,双官能剂可以包括含有若干原子(例如,在2个和10个碳原子之间)的直链烷基链。可替代地或另外地,可以选择双官能剂,以使得在氯毒素多肽和一个或多个实体或者部分之间形成的连接是可切割的,例如可水解的。(关于此类接头的非限制性实例,参见例如美国专利号5,773,001、5,739,116和5,877,296,这些专利中的每个的内容以引用的方式并入本文。)例如,当与氯毒素多肽缀合的实体或部分是被观察到在从氯毒素多肽水解后具有较高活性的治疗部分时,可以使用此类接头。实现切割的示例性机制包括在溶酶体(腙、缩醛和顺式乌头酸样酰胺)的酸性pH中进行水解,通过溶酶体酶(例如,组织蛋白酶和其他溶酶体酶)进行肽切割以及二硫化物的还原。另外的切割机制包括在胞外或胞内生理pH下水解。当用于将一个或多个实体或者部分偶联至氯毒素多肽的交联剂是可生物降解/可生物蚀解的实体(诸如聚葡聚糖等等)时,可适用该机制。
例如,对于包含一个或多个治疗部分的缀合物,可以用所引入的羰基基团(提供所期望的药物释放性质)来制备含腙缀合物。缀合物也可以用接头制成,所述接头包括在一端具有二硫化物并且在另一端具有肼衍生物的烷基链。
含有除腙之外的官能团的接头也可能在溶酶体的酸性环境中被切割。例如,缀合物可以由硫醇反应性接头制成,所述硫醇反应性接头含有可在胞内切割的除腙之外的基团,诸如酯、酰胺和缩醛/缩酮。还可以使用由五至七元环酮制成的缩酮,所述环酮的一个氧原子与实体或部分缔合,另一个氧原子与缔合至氯毒素多肽的接头缔合。
PH敏感性接头类别的另一个实例是顺式乌头酸,顺式乌头酸具有与酰胺基团并置的羧酸基团。羧酸加速了酸性溶酶体中的酰胺水解。还可以使用实现与几种其他结构类型相似的水解速率加速类型的接头。
通过溶酶体酶进行的肽的酶水解也可用于从氯毒素剂释放部分。例如,氯毒素多肽可以经由酰胺键缔合至对氨基苄醇,然后可以在苄醇和实体或部分之间形成氨基甲酸酯或碳酸酯。氯毒素多肽的切割导致氨基甲酸氨基苄酯或碳酸氨基苄酯的降解,以及实体或部分的释放。作为另一个实例,可以通过接头而不是氨基甲酸酯的降解来切割苯酚。作为又一个实例,使用二硫化物反应来引发氨基甲酸对巯基苄酯或碳酸对巯基苄酯的降解。
很多治疗部分(尤其是抗癌剂)的水溶性很低(如果有的话),由于治疗部分的聚集,低水溶性限制了氯毒素剂上的药物负载。克服此问题的一种方法是将增溶基团添加至接头。可以使用由包括PEG(聚乙二醇)和二肽的接头制成的氯毒素剂,包括例如具有PEG二酸硫醇酸、或与氯毒素多肽缔合的马来酰亚胺酸、二肽以及结合至实体或部分的酰胺的那些接头。掺入PEG基团的方法在克服聚集和限制药物负载方面可以是有利的。
在氯毒素剂中的实体或部分包括作为蛋白质、多肽或肽的部分的实施方案中,氯毒素剂可以是融合蛋白。融合蛋白是包含经由单独的肽主链通过共价键连接的两个或更多个蛋白质、多肽或肽的分子。例如,融合蛋白可以包含通过共价键连接至有效负载部分的氯毒素多肽,所述有效负载部分是蛋白质、多肽或肽。用于本发明的融合蛋白可以通过本领域已知的任何合适的方法来产生。例如,它们可以通过使用多肽合成仪的直接蛋白质合成方法来生产。或者,可以使用锚定引物来进行基因片段的PCR扩增,所述锚定引物在两个连续基因片段之间产生互补的突出端,随后可以使基因片段退火并且再扩增以产生嵌合基因序列。融合蛋白可以通过标准重组方法来获得(参见例如Maniatis等人“Molecular Cloning:A Laboratory Manual,”第2版,1989,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring,N.Y.,该文献的全部内容以引用的方式并入本文)。此类方法可以包括:(1)构建编码所期望的融合蛋白的核酸分子;(2)将核酸分子插入重组表达载体;(3)用表达载剂转化合适的宿主细胞;以及(4)在宿主细胞中表达融合蛋白。如本领域所已知,可以直接从培养基中或通过细胞的裂解来回收和分离通过此类方法产生的融合蛋白氯毒素剂。纯化由转化的宿主细胞产生的蛋白质的很多方法都是本领域熟知的。这些方法包括但不限于沉淀、离心、凝胶过滤和柱色谱(例如,离子交换色谱、反相色谱和亲和色谱)。其他纯化方法已有所描述(参见例如Deutscher等人“Guide to Protein Purification”载于Methods in Enzymology,1990,第192卷,Academic Press,该文献的全部内容以引用的方式并入本文)。
无论氯毒素多肽和可检测的(例如,可成像的)、治疗或靶向部分之间的缔合性质如何,缔合通常都具有足够的选择性、特异性和强度,以使得氯毒素剂在运输至和/或进入肿瘤微环境和/或细胞之前和/或期间不会解离。可以使用本领域的技术人员已知的任何化学、生物化学、酶或遗传偶联来实现赖氨酸减少的氯毒素多肽和一个或多个部分之间的缔合。
如本领域的技术人员容易地理解,用于本发明的氯毒素剂可以包含通过多种不同方式彼此缔合的多种氯毒素多肽和多种有效负载部分。氯毒素剂的设计将受到一个或多个预期目的和在特定使用背景中所期望的性质的影响。使氯毒素多肽与部分缔合或结合以形成氯毒素剂的方法的选择在本领域的技术人员的知识范围内,并且通常取决于所期望的缔合性质(例如,共价与非共价和/或可切割与不可切割)、氯毒素多肽和部分的性质、功能性化学基团的存在和性质等等。
在某些实施方案中,根据本发明使用如WO 2011/097533(另外参见例如US 9,018,347)和WO 2011/142858(另外参见例如US 2013/0195760)中的一者或多者所述的氯毒素缀合物或有效负载,这些专利中的每个以引用的方式整体并入。
药物组合物
本文所述的氯毒素剂可以本身和/或以药物组合物形式施用。在一些实施方案中,用于本发明的药物组合物包含有效量的至少一种氯毒素剂和至少一种药学上可接受的载剂。
氯毒素剂(例如,氯毒素多肽)或它们的药物组合物可以根据本发明以例如实现至少一种所期望的结果必要或充分的量施用一段时间。例如,氯毒素多肽或它们的药物组合物可以以例如能够杀死癌细胞、减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长或转移、治疗各种白血病、和/或延长患有这些疾病的哺乳动物(包括人)的存活时间、或者产生临床有益效果的量和时间施用。
用于本发明的药物组合物可以使用对于实现所期望的治疗效果有效的任何量和任何给药途径来施用。
待施用的药物组合物的精确量将根据受试者的种类、年龄和一般状况、疾患的严重性等等,因受试者而异(参见下文)。
最佳药物制剂可以根据给药途径和所期望的剂量而变化。此类制剂可以影响所施用的化合物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。
用于本发明的药物组合物可以以剂量单位形式配制,以易于剂量的施用和均质性。如本文所用,表述“单位剂型”是指针对待治疗患者的氯毒素剂(具有或不具有一种或多种另外的药剂)的物理离散单位。然而,应当理解,本发明中的组合物的每日总用量将由主治医生在合理的医学判断范围内决定。
在与所期望剂量的一种或多种适当的生理学上可接受的载剂或赋形剂一起配制后,用于本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径施用于人或其他哺乳动物。各种递送系统是已知的并且可以用于施用此类组合物,包括片剂、胶囊剂、注射用溶液剂等。施用方法包括但不限于真皮、真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、肺、硬膜外、眼和口腔途径。组合物可以通过任何方便的或者适当的途径施用,例如通过输注或大丸剂注射、通过上皮或皮肤粘膜内层(例如,口腔、粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收,并且可以与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身施用和/或局部施用。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制注射用制备物,例如无菌注射用水性或油性悬浮液。无菌注射用制备物也可以是溶于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射用溶液、悬浮液或乳液,例如溶于2,3-丁二醇的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏(Ringer)溶液U.S.P.(美国药典标准)和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常被用作溶液或悬浮介质。为此,可以采用任何温和的固定油,包括合成甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸)也可以用于制备注射用制剂。无菌液体载剂可用于针对肠胃外施用的无菌液体形式的组合物。
注射用制剂可以例如通过细菌截留过滤器过滤,或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌注射用介质中。无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下注射来施用。注射可以经由单次推注或通过逐步输注(例如,30分钟静脉内输注)来进行。如有必要,组合物可以包含局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。
为了延长药物的效果,减缓皮下或肌肉内注射的药物吸收通常是所期望的。这可以通过使用水溶性较差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后,药物的吸收速率取决于它的溶解速率,而溶解速率又取决于晶粒大小和结晶形式。或者,通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微胶囊化的药物基质来制备注射用储库形式。根据药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体(也称为脂质囊泡)或微乳剂中来制备储库注射用制剂。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。除活性成分(即,缀合物)之外,液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包含佐剂(诸如湿润剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂)、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。针对口服施用的液体载剂的合适实例包括水(部分含有添加剂;例如,纤维素衍生物,诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇,诸如二醇)及其衍生物,以及油(例如,分馏椰子油和花生油)。
针对口服施用的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性成分与至少一种惰性的、生理学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)以及以下一者或多者一起混合:(a)填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;(b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,诸如甘油;(d)崩解剂,诸如琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(e)溶液阻滞剂,诸如石蜡;(f)吸收促进剂,诸如季铵化合物;(g)润湿剂,例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,诸如高岭土和膨润土;以及(i)润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。适用于固体制剂的另外的或替代性赋形剂包括表面改性剂,诸如非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。就胶囊、片剂和丸剂而言,剂型还可以包括缓冲剂。每个固体剂型的固体载剂的量将广泛变化。在一些实施方案中,每个固体剂型的固体载剂的量为约25mg至约1g。
相似类型的固体组合物也可以用作软填充和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂,所述胶囊剂使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其他包衣)来制备。它们可以任选地含有遮光剂,并且还可以具有这样的组成:所述组成使得它们仅仅或优选地在肠道的某些部分中,任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
在某些实施方案中,将本发明的组合物局部施用于需要诊断和/或治疗的区域可以是所期望的。这可以例如通过在手术期间局部输注、局部施用、通过注射、借助于导管、借助于栓剂、或借助于皮肤贴剂或支架或其他植入物以及其他方式来实现。
一些用于局部施用的组合物可以配制成凝胶、软膏剂、洗剂或霜剂,它们可以包含载剂,诸如水、甘油、醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯或矿物油。其他局部用载剂包括液体石油、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、乙醇(95%)、溶于水的聚氧乙烯单月桂酸酯(5%)或溶于水的十二烷基硫酸钠(5%)。可以根据需要添加其他材料,诸如抗氧化剂、保湿剂、粘度稳定剂和类似的试剂。还可以包含经皮渗透促进剂,诸如Azone。
此外,在某些情况下,组合物可以设置于放置在皮肤之上、之中或之下的透皮装置内。此类装置包括贴剂、植入物和注射剂,它们通过被动或主动释放机制将化合物释放至皮肤上。透皮施用包括跨过身体表面和身体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)的所有施用。可以使用本发明的组合物以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式来进行此类施用。
透皮施用可以例如通过使用含有一种或多种活性成分和对皮肤无毒的载剂的透皮贴剂来实现,并且允许递送至少一些活性成分,以便经由皮肤全身吸收到血流中。载剂可以采取多种形式,诸如霜剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和闭塞装置。霜剂和软膏剂可以是水包油型或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊剂也可以是合适的,所述石油或亲水性石油含有一种或多种活性成分。可以使用多种闭塞装置来将一种或多种活性成分释放至血流中,诸如覆盖储集器(所述储集器含有具有或不具有载剂的一种或多种活性成分)的半透膜,或含有活性成分的基质。
栓剂制剂可以由传统材料制成,所述传统材料包括可可脂,添加或未添加改变栓剂的熔点的蜡,以及甘油。还可以使用水溶性栓剂基质,诸如各种分子量的聚乙二醇。
用于产生各种制剂的材料和方法是本领域已知的,并且可以适于主题发明的实践。
A.包封剂
在一些实施方案中,本发明提供的组合物包含一种或多种包封剂。通常,包封剂可以是可用于包埋实体(诸如氯毒素剂或部分)的任何生理耐受剂。所谓“包埋”意指包封剂可以包围或包封实体,或者“包埋”的实体可以被部分或全部包埋于包含包封剂的材料内。
在一些实施方案中,包封剂是部分(诸如治疗部分)的一部分,并且氯毒素多肽缀合至包封剂。在一些此类实施方案中,氯毒素多肽缀合至包封剂的外表面。在一些此类实施方案中,氯毒素多肽暴露于包封剂外部的环境中。氯毒素多肽可以通过直接相互作用(它可以是非共价或共价相互作用)缀合至包封剂,或者氯毒素多肽可以经由接头缀合至包封剂。
在一些实施方案中,包含氯毒素多肽和部分(例如,治疗部分)的氯毒素剂被包封剂包封。氯毒素剂可以被部分或全部包封在由包封剂限定和/或形成的空间或环境(例如,水性环境)内。在一些实施方案中,氯毒素剂至少被部分包埋在包封剂内。例如,如果包封剂包括脂质膜,则缀合物可以至少被部分包埋在膜中的脂质分子之内或之中。在一些实施方案中,缀合物被全部包埋在包封剂内。
多种类型的包封剂是本领域已知的,使用此类包封剂来包埋药物、生物分子等等的方法也是本领域已知的。在某些实施方案中,包封剂包括具有核心和表面的小粒子。此类包封剂包括但不限于脂质体、胶束、微粒、纳米粒子等。
脂质体通常是近似球形的双层结构或囊泡,并且至少部分由天然的或合成的磷脂膜构成。脂质体还可以包括其他膜组分,诸如胆固醇和蛋白质。脂质体的内部核心通常含有水溶液。治疗部分和/或氯毒素剂可以溶解于水溶液中。治疗部分和氯毒素剂可以被包埋在脂质体的膜内。对于递送试剂(诸如核酸剂(诸如本文所述的那些核酸剂)),脂质体(包括抑制性RNA,诸如siRNA)可以是特别有用的。
胶束类似于脂质体,不同的是它们通常由单层磷脂形成并且缺乏内部水溶液。根据本发明,还可以使用被制成包含内部水溶液的反胶束。
在一些实施方式中,粒子是微粒,所述微粒的至少一个尺寸平均小于约1μm。例如,粒子的最小尺寸可以平均为约100nm、约120nm、约140nm、约160nm、约180nm、约200nm、约220nm、约240nm、约260nm、约280nm、约300nm、约320nm、约340nm、约360nm、约380nm、约400nm、约420nm、约440nm、约460nm、约480nm、约500nm、约550nm、约600nm、约650nm、约700nm、约750nm、约800nm、约850nm、约900nm或约950nm。
在一些实施方案中,粒子是纳米粒子,所述纳米粒子的至少一个尺寸平均小于约100nm。例如,粒子的最小尺寸可以平均为约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约11nm、约12nm、约13nm、约14nm、约15nm、约16nm、约17nm、约18nm、约19nm、约20nm、约22nm、约24nm、约26nm、约28nm、约30nm、约32nm、约34nm、约36nm、约38nm、约40nm、约42nm、约44nm、约46nm、约48nm、约50nm、约55nm、约60nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm或约99nm。
在一些实施方案中,粒子的核心包括具有磁共振活性的材料,这在检测和/或治疗应用中可以是有利的。具有磁共振活性的材料包括金属及其氧化物,诸如含有铝、钴、铟、铁、铜、锗、锰、镍、锡、钛、钯、铂、硒、硅、银、锌等金属。
在一些实施方案中,治疗部分包括核酸。核酸可以被全部包封在包封剂内。在一些实施方案中,核酸剂被包埋在包封剂内。例如,包封剂可以是脂质体,并且核酸剂可以被包封在脂质体内。核酸剂可以至少被部分包埋在脂质体的脂质分子内。
B.药物包装或试剂盒
在另一个方面,本发明提供了一种药物包装或试剂盒,所述药物包装或试剂盒包括一个或多个容器(例如,小瓶、安瓿瓶、试管、烧瓶或瓶),所述容器含有如本文所述的药物组合物的一种或多种成分,从而允许施用用于本发明的氯毒素缀合物。
使用氯毒素剂
在某些实施方案中,本公开提供了涉及如本文所述的氯毒素剂的使用的各种技术,包括例如涉及向一个或多个细胞、组织或生物体(具体而言包括人)施用和/或递送的方法。在一些实施方案中,氯毒素剂可以在施用或递送时修饰或代谢。例如,在一些实施方案中,包含有效负载的氯毒素剂的施用最终实现了(例如,在递送至特定部位时)有效负载与氯毒素多肽的分离和/或有效负载部分和氯毒素多肽部分中的一者或二者的其他修饰或代谢。不希望受任何特定理论的束缚,申请人提出,在一些实施方案中,有效负载从氯毒素多肽的释放可以有利于或者涉及或实现有效负载向细胞和/或细胞内部的传递。同样不希望受任何特定理论的束缚,申请人提出,在一些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂的代谢或修饰(例如,有效负载从氯毒素剂的释放)可以发生的特定部位可以是或包括肿瘤微环境。
在一些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂的施用在一种或多种特定细胞、细胞类型或它们的组分的检测中可以是特别有用的。可替代地或另外地,在一些实施方案中,施用实现了氯毒素剂(和/或可以包含在这种试剂中或者与这种试剂缔合的任何有效负载)向特定靶标部位、细胞、组织等的递送。在一些实施方案中,这种递送可以涉及氯毒素多肽和NRP1之间的结合,例如在部位、细胞、组织等处的结合。
在一些实施方案中,所提供的技术可以包括施用和/或递送至患有或易患癌症的受试者(和/或它们的细胞或组织)。在一些实施方案中,受试者患有(或在一些实施方案中,可以被怀疑患有)至少一种肿瘤。在一些实施方案中,氯毒素剂向患有肿瘤的受试者(和/或向包含一种或多种肿瘤细胞的系统)的施用实现了氯毒素剂(或者它们的组分或代谢物)与肿瘤细胞的特异性结合。在一些实施方案中,向患有或易患癌症的受试者(和/或它们的细胞或组织)的施用和/或递送可以用于癌症的治疗和/或检测或表征(例如,成像、分类、诊断等)。
在一些实施方案中,癌症的治疗可以是或包括降低受试者(或群体)发展出肿瘤、个体中的一种或多种肿瘤的大小增加、个体中的一种或多种肿瘤转移和/或一种或多种肿瘤通过任何其他指标(诸如临床分期)进展的可能性。
在一些实施方案中,检测可以包括例如获取与体积、尺寸、位置、方向、来源、分期、类型、类别、数量、分布、转移、器官累及、组织累及、生长或缓解速率、生长或缓解方向、治疗进展和/或对一种或多种癌症的治疗顺从性的鉴定或确定相关的信息。检测可以例如在样品中、体外或体内进行。检测可以是例如在治疗或治疗方案开始之前、在治疗期间或在治疗方案的过程中、在治疗或治疗方案停止之后、或者在常规检查过程中的术前、术中、术后、诊断性检测。
成像包括检测方法或使用,所述检测包括经由可观察标记(例如,通过使用如本文所述的或者本领域已知的一种或多种荧光或可观察标记)获取与体积、尺寸、位置、方向、来源、分期、类型、类别、数量、分布、转移、器官累及、组织累及、生长或缓解速率、生长或缓解方向、治疗进展和/或对一种或多种癌症的治疗顺从性的鉴定或确定相关的信息。
表征包括检测方法或使用,所述检测包括获取与体积、尺寸、位置、方向、来源、分期、类型、类别、数量、分布、转移、器官累及、组织累及、生长或缓解速率、生长或缓解方向、治疗进展和/或对一种或多种癌症的治疗顺从性的鉴定或确定相关的信息,并且还包括鉴定或确定体积、尺寸、位置、方向、来源、分期、类型、类别、数量、分布、转移、器官累及、组织累及、生长或缓解速率、生长或缓解方向、治疗进展和/或对一种或多种癌症的治疗顺从性。
诊断包括提供与鉴定癌症的存在或不存在相关的信息的检测方法或使用。诊断包括提供与将癌症鉴定为一种或多种可能的癌症类型相关的信息的检测方法或使用。诊断包括提供与将癌症鉴定为一种或多种可能的癌症分期相关的信息的检测方法或使用。诊断包括提供与确定癌症预后相关的信息的检测方法或使用。诊断包括提供与将癌症鉴定为转移性癌症或非转移性癌症相关的信息的检测方法或使用。诊断包括提供与将癌症鉴定为良性癌症或非良性癌症相关的信息的检测方法或使用。诊断的结果可以是一种或多种癌症的一种或多种特征或质量的鉴定。在一些实施方案或例子中,诊断可以不显示一种或多种癌症的一种或多种特征或质量。
在某些实施方案中,用于本发明的方法包括以下步骤:将包含如本文所述的氯毒素剂的组合物施用于患有或怀疑患有以异常血管发生为特征的疾病或疾患的个体,以使得所述氯毒素剂降低血管发生的程度。在一些实施方案中,氯毒素剂预防新血管系统的形成。在一些实施方案中,氯毒素剂导致现有新血管系统消退。
A.剂量和施用
氯毒素剂或它们的药物组合物可以使用能够有效实现所期望的效果(例如,治疗有益效果、检测或本文讨论的其他用途)的任何施用途径来施用。施用可以是局部施用或全身施用。
在本发明的某些实施方案中,全身递送氯毒素剂(或它们的药物组合物)。全身施用途径包括但不限于肌肉内、静脉内、肺和口服途径。在某些实施方案中,通过注射来施用,所述注射可以是皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、瘤内注射、腹膜内注射等等。在特定实施方案中,静脉内(IV)施用氯毒素剂。全身施用也可以例如通过输注或大丸剂注射,或者通过上皮或皮肤粘膜内层(例如,口腔粘膜、直肠粘膜、肠粘膜等)吸收来进行。
在某些实施方案中,氯毒素剂通过选自颅内(包括腔内)、眼内、眼周、局部、真皮、真皮内、鼻内或硬膜外的途径来施用。在特定实施方案中,氯毒素剂可以通过腔内施用来施用。
在某些实施方案中,将细胞毒性氯毒素缀合物局部施用于需要治疗的区域可以是所期望的。例如,治疗脑肿瘤的化疗剂的全身施用通常受到血脑屏障不可渗透性的限制。因此,在不引起全身不良反应的情况下很难在大脑中实现有效治疗浓度。因此,在待治疗的肿瘤定位于大脑中的某些实施方案中,局部施用细胞毒性氯毒素缀合物。
可以例如但不限于通过局部输注(例如,在手术期间)、通过注射(例如,大脑内脑室注射)、借助于导管、或借助于脑室储集器或泵(在手术期间放置于肿瘤腔中或皮下移植到头皮中并且经由出口导管连接至大脑)来实现向大脑(或向大脑的特定区域)的局部施用。可替代地或另外地,局部施用可以经由可以在手术期间局部放置的移植装置(例如,含有活性成分的晶片植入物)或药物储库的使用来实现。此类系统提供持续药物释放。
如下文所讨论,利用如本文所述的氯毒素剂来降低眼部新血管形成疾病中的血管发生程度可以是所期望的。在一些实施方案中,氯毒素剂可以被递送至眼部。可以例如使用眼内和/或眼周途径(诸如玻璃体内注射、结膜下注射等)来实现向眼部的递送。还可以例如使用滴眼剂来实现氯毒素剂向眼部的局部施用。
眼部施用途径对于眼部新血管形成疾病(诸如黄斑变性)的检测和/或治疗可以是特别有用的。
根据本发明的氯毒素剂组合物可以根据由单剂量或多剂量组成的方案施用一段时间。
施用可以每日一次、每日多次、每周多次、每隔一小时一次、多个小时、每日、或多日间隔或者以间歇时间表进行。例如,组合物可以以周为基础每日施用一次或多次,持续数周(例如,4-10周)。或者,组合物可以每日施用一次持续几天(例如,1-10天),然后不施用持续几天(例如,1-30天),该循环重复指定次数(例如,2-10个循环)。在一些实施方案中,施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个剂量。在一些实施方案中,组合物每周施用一次持续至少两周、三周、四周、五周或六周。
根据给药途径,可以根据待治疗受试者的器官功能、体重或体表面积来计算有效剂量。根据在人体临床试验中观察到的药代动力学数据,本领域的技术人员可以容易地进行适当剂量的优化。最终剂量方案由主治医生考虑各种因素来确定,这些因素会改变药物的作用,例如药物的比活性、损伤的严重度和患者的响应性、患者的年龄、状况、体重、性别和饮食、任何现有感染的严重度、施用时间、是否使用伴随疗法和其他临床因素。
典型剂量范围为约1.0pg/kg体重至约100mg/kg体重。(本文以氯毒素剂的氯毒素多肽组分的重量表示剂量。)
例如,对于全身施用,典型剂量范围为约100.0ng/kg体重至约10.0mg/kg体重。例如,在静脉内施用氯毒素剂的某些实施方案中,药剂的给药可以包括一个或多个剂量的施用,包括约0.001mg/kg至约5mg/kg,例如约0.001mg/kg至约5mg/kg、约0.01mg/kg至约4mg/kg、约0.02mg/kg至约3mg/kg、约0.03mg/kg至约2mg/kg或约0.03mg/kg至约1.5mg/kg的氯毒素剂。例如,在一些实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约0.002mg/kg、约0.004mg/kg、约0.006mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg或大于0.02mg/kg的氯毒素剂。在一些实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.09mg/kg、约1.0mg/kg或大于1.0mg/kg的氯毒素剂。在一些实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约0.05mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.35mg/kg、约0.40mg/kg、约0.45mg/kg、约0.50mg/kg、约0.55mg/kg、约0.60mg/kg、约0.65mg/kg、约0.70mg/kg、约0.75mg/kg、约0.80mg/kg、约0.85mg/kg、约0.90mg/kg、约0.95mg/kg、约1.0mg/kg或大于约1mg/kg的氯毒素剂。在另外其他实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约1.0mg/kg、约1.05mg/kg、约1.10mg/kg、约1.15mg/kg、约1.20mg/kg、约1.25mg/kg、约1.3mg/kg、约1.35mg/kg、约1.40mg/kg、约1.45mg/kg、约1.50mg/kg或大于约1.50mg/kg的氯毒素剂。在这些实施方案中,检测和/或治疗可以包括单剂量的氯毒素剂的施用或者2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或大于6个剂量的施用。可以以1天间隔、2天间隔、3天间隔、4天间隔、5天间隔、6天间隔、7天间隔或超过7天间隔(例如,10天、2周或超过2周)施用两个连续剂量。
对于经由微量输注进行的向部位的直接施用,典型剂量范围为约1ng/kg体重至约1mg/kg体重。
在局部施用氯毒素剂的某些实施方案中,具体而言在腔内施用于大脑的情况下,氯毒素剂的剂量可以包括一个或多个剂量的施用,包括约0.01mg至约100mg的氯毒素剂,例如约0.05至约50mg、约0.1mg至约25mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg或约0.1mg至约1.0mg。例如,在某些实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg或约5mg的氯毒素剂、氯毒素多肽。在一些实施方案中,可以施用一个或多个剂量的氯毒素剂,每个剂量含有约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.35mg、约0.4mg、约0.45mg、约0.5mg、约0.55mg、约0.6mg、约0.65mg、约0.7mg、约0.75mg、约0.8mg、约0.85mg、约0.9mg、约0.95mg或约1mg的氯毒素多肽。在一些实施方案中,检测和/或治疗可以包括单剂量的氯毒素剂的施用或者2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或大于6个剂量的施用。可以以1天间隔、2天间隔、3天间隔、4天间隔、5天间隔、6天间隔、7天间隔或超过7天间隔(例如,10天、2周或超过2周)施用两个连续剂量。在一些实施方案中,施用多个剂量,并且对于每个剂量,所施用的氯毒素多肽的量都不相同。例如,在一些实施方式中,可以由主治医生确定将一个剂量调整到另一个剂量(例如,增加或减少)。
应当理解,用于本发明的药物组合可以与另外的疗法组合使用(即,根据本发明的用于检测和/或治疗的施用可以与一种或多种所期望的疗法或医学程序同步、在一种或多种所期望的疗法或医学程序之前或在一种或多种所期望的疗法或医学程序之后进行)。在这种组合方案中采用的疗法或医学程序(疗法和/或程序)的特定组合将考虑所期望的疗法和/或程序的相容性以及所期望的要实现的治疗效果。
例如,用于本发明的方法和组合物可以与其他程序一起使用,包括手术、放射疗法(例如,γ-辐射、质子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离治疗和全身放射性同位素)、内分泌疗法、热疗和冷冻疗法。
可替代地或另外地,用于本发明的方法和组合物可以与减轻任何不良反应的其他药剂(例如,止吐药),和/或与其他批准的化疗药物一起使用,所述化疗药物包括但不限于烷基化药物(双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(氨甲蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6巯基嘌呤、5氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒物(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫斯汀、洛莫司汀)、无机离子(例如,顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)等等。关于最新癌症疗法的更全面讨论,参见<www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs>和TheMerck Manual,第十七版1999,这些文献中的每个的全部内容据此以引用的方式并入。
作为检测和/或治疗方案的一部分,用于本发明的方法和组合物也可以与细胞毒性剂的一个或多个另外的组合一起使用。在一些实施方案中,细胞毒性剂的另外的组合选自:CHOPP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和甲基苄肼);CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松);COP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松);CAP-BOP(环磷酰胺、多柔比星、甲基苄肼、博来霉素、长春新碱和泼尼松);m-BACOD(氨甲蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松和甲酰四氢叶酸);ProMACE-MOPP(泼尼松、氨甲蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、甲酰四氢叶酸、二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和甲基苄肼);ProMACE-CytaBOM(泼尼松、氨甲蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、甲酰四氢叶酸、阿糖胞苷、博来霉素和长春新碱);MACOP-B(氨甲蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素和甲酰四氢叶酸);MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和甲基苄肼);ABVD(亚德里亚霉素/多柔比星、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪);MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和甲基苄肼)与ABV(亚德里亚霉素/多柔比星、博来霉素和长春花碱)交替方案;MOPP(二氯甲基二乙胺、长春新碱、泼尼松和甲基苄肼)与ABVD(亚德里亚霉素/多柔比星、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪)交替方案;Ch1VPP(苯丁酸氮芥、长春花碱、甲基苄肼和泼尼松);IMVP-16(异环磷酰胺、氨甲蝶呤和依托泊苷);MIME(甲基-gag、异环磷酰胺、氨甲蝶呤和依托泊苷);DHAP(地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂);ESHAP(依托泊苷、甲基泼尼松龙、高剂量阿糖胞苷和顺铂);CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊苷、甲基苄肼、泼尼松和博来霉素);CAMP(洛莫司汀、米托蒽醌、阿糖胞苷和泼尼松);CVP-1(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、ESHOP(依托泊苷、甲基泼尼松龙、高剂量阿糖胞苷、长春新碱和顺铂);EPOCH(依托泊苷、长春新碱和多柔比星,与环磷酰胺和口服泼尼松的大丸剂剂量一起施用96小时)、ICE(异环磷酰胺、环磷酰胺和依托泊苷)、CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊苷、甲基苄肼、泼尼松和博来霉素)、CHOP-B(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和博来霉素)、CEPP-B(环磷酰胺、依托泊苷、甲基苄肼和博来霉素)和P/DOCE(表柔比星或多柔比星、长春新碱、环磷酰胺和泼尼松)。
B.适应症
用于本发明的组合物和方法可以在许多抗增殖和/或抗血管生成背景中用于治疗和/或检测疾病或疾患。
1.NRP1相关疾患
已经检测到NRP1表达与许多已知的疾病、疾患、病症、癌症和肿瘤类型相关,并且与许多细胞类型相关。本发明特别提供了通过氯毒素剂的施用来进行的此类NRP1-相关疾病、疾患、病症、癌症、肿瘤类型和细胞类型的检测和/或治疗。本发明特别提供了使用氯毒素剂来进行的NRP-相关疾病、疾患、病症、癌症、肿瘤类型或细胞类型的NRP1-表达细胞的检测。
与NRP1表达相关的疾病、疾患和病症包括眼部疾病、新生血管性眼部疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、缺血性视网膜病变中的黄斑水肿、氧诱导视网膜病变、肝纤维化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、心血管疾病和各种癌症(例如,各种肿瘤)。
与NRP1表达相关的癌症(例如,肿瘤)包括例如黑素瘤、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、癌、结肠癌、胰腺癌、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
与NRP1表达相关的细胞类型包括例如基质细胞,包括成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞。
与NRP1-相关疾病相关的过程包括血管发生、癌症血管发生、炎症、轴突导向、免疫应答、转移、癌症侵润、黑素瘤侵润、癌症进展、癌症侵袭、晚期癌症疾病分期、不良癌症预后、转移潜力(例如,黑素瘤和乳腺癌中的转移潜力)、癌症侵袭中的上皮-间质转化。
在多个实施方案中,本发明包括确定癌症是否表达NRP1的步骤。癌症是否表达NRP1的确定可以从存在于或来源于癌症或受试者的样品确定,所述样品诸如组织、蛋白质、血浆、核酸样品或其他生物学样品。例如通过样品分析来确定癌症是否表达NRP1的技术是本领域已知的,并且包括例如蛋白质组分析、mRNA分析和基于抗体的方法。
2.抗增殖背景
在某些实施方案中,用于本发明的组合物和方法被用于治疗和/或检测涉及不受控制的细胞增殖的疾患,诸如原发性和/或转移性癌症,以及其他癌性疾病。例如,用于本发明的组合物和方法应可用于减小实体瘤的大小、抑制癌症生长或转移、治疗各种淋巴癌和/或延长患有这些疾病的哺乳动物(包括人)的存活时间。
可以根据本发明治疗和/或检测的癌症和癌性疾患的实例包括但不限于脑和中枢神经系统的癌症(例如,脑膜、脑、脊髓、颅神经和CNS的其他部分的肿瘤,诸如胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤);头部和/或颈部癌症、乳腺癌、循环系统癌症(例如,心脏、纵隔和胸膜以及其他胸廓内器官、血管癌症和肿瘤相关血管组织癌症);血液和淋巴系统癌症(例如,霍奇金病、非霍奇金病淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、恶性免疫增生性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞赘生物、淋巴性白血病、骨髓性白血病、急性或慢性淋巴细胞性白血病、单核细胞白血病、其他特定细胞类型的白血病、非特异性细胞类型的白血病、淋巴、造血和相关组织的非特异性恶性赘生物,诸如弥漫性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤);排泄系统(例如,肾、肾盂、输尿管、膀胱和其他泌尿器官)的癌症;胃肠道(例如,食道、胃、小肠、结肠、结肠直肠、直肠乙状结肠连接部、直肠、肛门和肛管)的癌症;涉及肝和肝内胆管、胆囊和胆道的其他部位、胰腺以及其他消化器官的癌症;口腔(例如,唇、舌、牙龈、口底、颚、腮腺、唾液腺、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状隐窝、下咽和口腔的其他部位)的癌症;生殖系统(例如,外阴、阴道、子宫颈、子宫、卵巢和与女性生殖器官相关的其他部位、胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器官相关的其他部位)的癌症;呼吸道的癌症(例如,鼻腔、中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的癌症,诸如小细胞肺癌和非小细胞肺癌);骨骼系统(例如,骨和四肢关节软骨、骨关节软骨和其他部位)的癌症;皮肤的癌症(例如,皮肤的恶性黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、皮肤的基底细胞癌、皮肤的鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波西氏肉瘤);以及涉及其他组织的癌症,包括外周神经和自主神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼部和附件、甲状腺、肾上腺以及其他内分泌腺和相关结构的癌症、淋巴结的继发性和非特异性恶性赘生物、呼吸和消化系统的继发性恶性赘生物以及其他部位的继发性恶性赘生物。
在一些实施方案中,癌症是皮肤或眼内黑素瘤。在一些实施方案中,癌症是转移性黑素瘤。在一些实施方案中,癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中,癌症是结肠癌或结肠直肠癌,例如转移性结肠癌或结肠直肠癌。
在一些实施方案中,组合物和方法可用于治疗和/或检测神经外胚层癌症(参见例如美国专利号6,667,156;该专利的全部内容以引用的方式并入本文)。在一些实施方案中,神经外胚层肿瘤是胶质瘤(参见例如美国专利号5,905,027、6,028,174、6,319,891、6,429,187和6,870,029以及国际专利申请公开WO 03/101475、WO 09/021,136和WO 2009/140599;这些专利中的每个的全部内容均以引用的方式并入本文)。本发明的组合物和方法可用的胶质瘤的类型包括但不限于多形性胶质母细胞瘤(WHO IV级)、间变性星形细胞瘤(WHO III级)、低度恶性神经胶质瘤(WHO II级)、毛细胞性星形细胞瘤(WHO I级)、少突胶质细胞瘤、神经节瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。在一些实施方案中,神经外胚层肿瘤选自由成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、黑素瘤、外周原始神经外胚层癌、肺小细胞癌、尤文氏肉瘤和脑中的转移性癌症组成的组。
在本文所述的发明的某些实施方案中,组合物和方法被用于治疗和/或检测肉瘤。在一些实施方案中,用于本发明的组合物和方法被用于治疗和/或检测膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴瘤白血病、头颈癌、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。在一些实施方案中,肉瘤选自由前列腺癌或乳腺癌组成的组(参见例如国际专利申请公开WO 03/101474A1、WO 03/10475A2和WO 2009/140599,这些治疗中的每个的全部内容均以引用的方式并入本文)。在一些实施方案中,肉瘤是胰腺癌。
在本文所述的发明的某些实施方案中,组合物和方法可用于治疗和/或检测骨髓增生性疾病(例如,骨髓来源的肿瘤)和/或淋巴增生性疾病(例如,淋巴来源的肿瘤)(参见例如国际专利申请公开WO 05/099774,该专利的全部内容以引用的方式并入本文)。
用于本发明的组合物和方法的骨髓增生性疾病的类型包括但不限于真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓外化生(AMM)(也称为特发性骨髓纤维化(IMF))和慢性粒细胞性白血病(CML)。
在一些实施方案中,用于本发明的组合物和方法被用于治疗和/或检测(例如,成像或诊断)淋巴增生性疾病。在一些实施方案中,淋巴增生性疾病是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中,淋巴增生性疾病是B细胞赘生物,例如前体B-细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤或成熟B细胞赘生物。成熟B细胞赘生物的非限制性类型包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、结外边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、浆细胞瘤和浆细胞骨髓瘤。
在一些实施方案中,用于本发明的组合物和方法被用于治疗T细胞赘生物。T细胞赘生物的非限制性类型包括T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、NK细胞白血病、结外NK/T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肠病型肠道T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和成人T细胞淋巴瘤。
可以使用用于本发明的组合物和方法治疗的癌症对于用其他化疗剂检测和/或治疗可以是难治的。当在本文中结合癌症的治疗使用时,术语“难治性”意指在用除本发明的组合物之外的至少一种化疗剂治疗时,在此类化疗部分的治疗后,癌症(和/或它们的转移)未显示出抗增殖响应或仅显示出弱抗增殖响应(例如,未显示出癌症生长抑制或显示出较弱的癌症生长抑制作用)--也就是说,用其他(优选地标准)化疗剂不能完全治疗癌症或不能得到令人满意的结果。应当理解,当提及难治性癌症等等的治疗时,本发明不仅涵盖(i)在患者的治疗期间一种或多种化疗剂已经失效的癌症,而且还涵盖(ii)可以显示出通过其他方式(例如,在存在化疗剂的情况下的活检和培养)难治的癌症。
可以通过用于本发明的组合物的施用或根据用于本发明的方法来治疗的癌症包括例如以下类型或组织的癌症:副鼻窦癌、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、附件癌、肾上腺癌、肾上腺肿块神经母细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、成人T细胞淋巴瘤、原因不明性骨髓外化生(AMM)(IMF)、AIDS相关淋巴瘤、肛管癌、肛区癌、间变性星形细胞瘤、枕叶的间变性室管膜瘤、顶叶的间变性室管膜瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性少突胶质细胞瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肛门癌、四肢关节软骨癌、星形细胞瘤、顶叶的星形细胞瘤、自主神经系统癌、B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞赘生物、B细胞前淋巴细胞性白血病、皮肤基底细胞癌、良性前列腺增生、胆道癌、膀胱癌、膀胱癌(转移性)、胚细胞瘤、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、乳腺癌(转移性)、转移至骨的乳腺癌、转移至肺的乳腺癌、支气管癌、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、表达磷脂酰肌醇磷脂的癌症、癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、性器官和生殖器官癌、阴道癌、外阴癌、细胞前淋巴细胞性白血病、中枢神经系统癌、子宫颈癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴瘤白血病、慢性骨髓性白血病、循环系统癌、CNS癌、CNS淋巴瘤、结肠癌、结肠癌(转移性)、转移至肝的结肠癌、结肠直肠癌、涉及脉络膜新血管形成的疾患、结缔组织癌、颅神经癌、皮肤黑素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、硬纤维瘤、小脑的促结缔组织增生性成神经管细胞瘤、糖尿病视网膜病变、弥散性大B细胞淋巴瘤、消化器官癌、内分泌系统癌、子宫内膜癌症、子宫内膜癌、肠病型肠道T细胞淋巴瘤、室管膜瘤、脑中的表皮样囊肿、癫痫、食管癌、原发性血小板增多症(ET)、尤文氏(Ewing)肉瘤、排泄系统癌、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、眼癌、女性生殖器官癌、纤维性星形细胞瘤、口底癌、滤泡性淋巴瘤、G26细胞癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、神经节神经瘤、胃肠道癌、神经胶质源性肿瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(复发)、桥小脑的多形性胶质母细胞瘤、额叶的多形性胶质母细胞瘤、蝶鞍上心室内的多形性胶质母细胞瘤、颞叶的多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、胶质瘤(复发、转移性)、神经胶质肉瘤、神经胶质增生、牙龈癌、造血和相关组织癌、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、高度恶性胶质瘤、高度恶性胶质瘤(复发)、霍奇金氏病、增生、下咽癌、特发性骨髓纤维化(IMF)(AMM)、炎性疾病、中度/高度恶性淋巴瘤、颅内胶质母细胞瘤、肝内胆管癌、眼内黑素瘤、胸廓内器官癌、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、肾癌(与健康皮质结合)肾癌、肾癌、喉癌、白血病、唇癌、肝癌、肝脏肿瘤、低度恶性星形细胞瘤(WHO II级)、低度恶性胶质瘤(WHO I级或II级)、低度恶性神经胶质瘤(WHO II级)、低度恶性原发性脑肿瘤(WHO II级)、大脑下部癌症、肺癌、淋巴系统癌、淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴性癌、淋巴性白血病、淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴增生性疾病、男性生殖器官癌、枕叶室周的恶性(间变性)星形细胞瘤、恶性胶质瘤、恶性免疫增生性疾病、皮肤的恶性黑素瘤、恶性浆细胞赘生物、套细胞淋巴瘤、成熟B细胞赘生物、纵隔癌、髓质胚细胞瘤、髓质甲状腺癌、髓母细胞瘤、后颅窝的髓母细胞瘤、黑素瘤、黑素瘤(转移性)、黑素瘤(原发性)、转移至脑的黑素瘤、转移至CNS的黑素瘤、转移至肺的黑素瘤、脑膜癌、脑膜瘤、脑膜瘤源性赘生物肿瘤组织、间皮瘤、脑中的神经外胚层起源的转移性肿瘤、脑中的转移性肿瘤、中耳癌、混合胶质瘤、单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓性癌、骨髓性白血病、骨髓增生性疾病、鼻腔癌、鼻咽癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、赘生物疾病细胞、神经母细胞瘤、神经外胚层癌症、神经外胚层源性癌症、NK细胞白血病、淋巴结边缘区淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、非小细胞肺癌(转移性)、非癌细胞肺癌、眼部新血管形成、眼部创伤、食管癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌症、卵巢癌、腭癌、胰腺癌症、胰腺癌症(转移性)、胰腺癌、乳头状瘤(脑室)、副神经节瘤(转移性)、副神经节瘤(转移性)、甲状旁腺癌、腮腺癌、阴茎癌、外周神经癌、外周原始神经外胚层肿瘤、外周T细胞淋巴瘤、腹膜癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、小脑的毛细胞性星形细胞瘤、下丘脑的毛细胞性星形细胞瘤、后颅窝的毛细胞性星形细胞瘤、颞叶的毛细胞性星形细胞瘤、丘脑的毛细胞性星形细胞瘤、脑垂体癌、脑垂体腺瘤、胎盘癌、浆细胞骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤T细胞赘生物、浆细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、胸膜癌、毛细胞性星形细胞瘤、真性红细胞增多症(PV)、前体B细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)、前列腺癌症、前列腺癌(转移性)、转移至骨的前列腺癌、前列腺癌、弹性假黄瘤、银屑病、梨状隐窝癌、直肠乙状结肠连接部癌症、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、生殖系统癌症、呼吸道癌症、再狭窄、腹膜后腔癌、唾液腺癌、肉瘤、肉瘤(转移性)、软组织肉瘤、施万细胞瘤、淋巴结的继发性和非特异性恶性赘生物、消化系统的继发性恶性赘生物、呼吸系统的继发性恶性赘生物、继发性恶性赘生物、骨骼系统癌、皮肤癌、皮肤癌症、小细胞肺癌、小细胞肺癌(转移性)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织癌、脊柱肿瘤、脊髓癌、脾边缘区B细胞淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、胃癌、转移至卵巢的胃癌、中风、右腿皮下结节癌症、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、额叶的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、浅表膀胱癌、幕上癌症、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、T细胞赘生物、T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、血小板增多症(ET)、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、气管癌、移行细胞癌、移行细胞癌(转移性)、神经外胚层起源的肿瘤、神经外胚层起源的肿瘤(转移性)、未分级的神经胶质瘤、非特异性淋巴性恶性赘生物、大脑上部癌症、输尿管癌、尿道癌、泌尿器官癌、子宫癌、阴道癌、血管癌症和/或外阴癌。
可以通过用于本发明的组合物的施用或根据用于本发明的方法来治疗的癌细胞类型,或者可以代表通过用于本发明的组合物的施用或根据用于本发明的方法来治疗的某些癌症的癌细胞类型包括例如以下类型或组织的癌症:1299人非小细胞肺细胞、2LMP人转移性乳腺癌细胞、9L大鼠胶质瘤细胞、A172细胞、A27非小细胞肺癌细胞、A427人肺癌细胞、A459肺上皮癌细胞、A549人肺癌细胞、ACHN人肾细胞腺癌细胞、BABc 3T3小鼠成纤维细胞细胞系、BT474人乳腺癌、C6大鼠胶质瘤细胞、Caco-2人结肠癌细胞、Caki-1人透明细胞肾癌细胞、CCD986SK人皮肤成纤维细胞、CH-235MG GBM细胞、COS-2猴肾细胞系、(ICR)BR小鼠、D54-MG人胶质瘤细胞、Daudi人淋巴瘤细胞、DU 145人前列腺癌细胞、DY3672人乳腺癌细胞、E54-MG/SCID小鼠模型、GL2g1小鼠胶质瘤细胞、H1299人非小细胞癌细胞、H1466细胞、H460人肺腺癌细胞、HCN-2人神经元细胞、HCT116人结肠癌细胞、HeLa人宫颈癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人急性早幼粒细胞白血病、HS683人非侵入性胶质瘤、HT29人结肠癌细胞、人原发性胶质瘤培养物、IMR-32横纹肌肉瘤细胞、LCC6人乳腺癌细胞、LNCaP人前列腺癌细胞、Malme 3M人转移性黑素瘤细胞、MCF-10A乳腺细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、MDA-MB-231人乳腺腺癌细胞、MDA-MB-453人乳腺癌细胞、MDA-MB-468人乳腺腺癌细胞、来自急性淋巴细胞白血病的Molt-4 T淋巴母细胞、小鼠CNV模型、NCI-H187人小细胞肺癌细胞、NIH-H1466人肺腺癌细胞、PaCa-2人胰腺癌细胞、Panc-1人胰腺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、PFSK-1人原始神经外胚层细胞、Raji人淋巴瘤细胞、SH-N-MC人神经母细胞瘤细胞、SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞、SK-BR-3人乳腺腺癌细胞、SKM28黑素瘤细胞、SKMEL-28人黑素瘤细胞、SKMEL-31人黑素瘤细胞、SK-MG-1 GBM细胞、SK-N-SH横纹肌肉瘤细胞、STTG1星形细胞瘤细胞、SW948结肠直肠癌细胞、T98G细胞、TE671横纹肌肉瘤细胞、U105MG GBM细胞、U138MG细胞、U251胶质母细胞瘤细胞、U373人胶质母细胞瘤细胞、U87人胶质瘤细胞、UAB12983低度恶性星形细胞瘤细胞、UAB4613毛细胞性星形细胞瘤细胞、UAB4630 GBM细胞、UAB4663毛细胞性星形细胞瘤细胞、UAB4720间变性室管膜瘤细胞、UAB485923髓母细胞瘤细胞、UAB8553GBM细胞和/或W62人肺癌细胞。
在某些实施方案中,用于本发明的氯毒素剂被用于治疗已经根据本发明通过氯毒素剂检测到的癌症。
在一些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂,尤其是作为或包括C-末端精氨酸氯毒素多肽(包括例如C-末端精氨酸氯毒素多肽片段)的那些氯毒素剂,可以特别用于CNS组织和/或细胞的施用和/或递送。
可以通过本发明所用的组合物的施用或者根据本发明所用的方法来治疗的其他适应症包括但不限于以下适应症:年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病大脑(无结合)、关节炎、干性黄斑变性、青少年黄斑变性、黄斑变性、近视、类风湿性关节炎和/或湿性黄斑变性。
3.抗血管生成背景
已经显示出氯毒素具有抗血管生成性质。参见例如国际专利申请公开WO 2009/117018,该专利的全部内容以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,用于本发明的组合物和方法被用于治疗、检测(例如,成像、诊断或表征)和/或改善疾病或疾患,例如癌症(包括转移性癌症,如本文所述)、眼部新血管形成(诸如黄斑变性)、炎性疾病(诸如关节炎)等。在一些实施方案中,所述疾患或疾病的特征在于脉络膜新血管形成。此类疾患或疾病的实例包括但不限于黄斑变性(包括湿性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性等)、近视、眼部创伤、弹性假黄瘤以及它们的组合。
黄斑变性是65岁及以上的美国人视力丧失和失明的主要原因。黄斑变性通常以年龄相关形式(通常称为AMD或ARMD)出现,但是青少年黄斑变性也会发生。在AMD/ARMD中,黄斑(负责清晰中心视力的视网膜的一部分)退化。黄斑变性通常被诊断为干性(非新生血管)或湿性(新生血管)。
在干性黄斑变性中,被称为玻璃膜疣的淡黄色斑点从主要来自黄斑周围的恶化组织产生的沉积物或碎屑开始积聚。中心视力降低通常会逐渐发生,但不如湿性黄斑变性的视力丧失那么严重。
如“新生血管”的名称所表明,湿性黄斑变性的特征在于新血管的异常生长,例如在黄斑上。这种新血管可以在视网膜下生长,泄漏血液和流体。这种泄漏会导致感光视网膜细胞的永久损伤,视网膜细胞死亡并在中心视力中产生盲点。湿性黄斑变性可以进一步分为两类。在湿性黄斑变性的隐匿形式中,视网膜下的新血管生长并不那么明显,并且渗漏也不太明显,通常导致的视力下降不太严重。在湿性黄斑变性的典型形式中,血管生长和瘢痕具有非常清晰的轮廓,可在视网膜下观察到。典型的湿性黄斑变性也称为典型的脉络膜新血管形成,通常会导致更严重的视力丧失。
鉴于血管发生在湿性黄斑变性(包括很多AMD/ARMD病例)中的作用,本发明的组合物和方法可以用于治疗、检测(例如,成像或诊断)和/或改善此类病症。目前的湿性黄斑变性疗法涉及血管发生抑制剂,诸如LUCENTISTM、MACUGENTM和/或VISUDYNETM,这些血管发生抑制剂任选地与光动力疗法(PDT)组合从而使药物靶向特定细胞。光致凝结(其中高能激光束被用于在血管异常的视网膜区域中产生小烧伤)也被用于治疗湿性黄斑变性。
在一些实施方案中,氯毒素剂(或它们的药物组合物)被施用于患有湿性黄斑变性和/或年龄相关性黄斑变性的受试者。在患有湿性黄斑变性的受试者中,受试者可以患有隐匿或典型形式。在一些实施方案中,氯毒素剂导致现有的新血管系统消退。在一些实施方案中,氯毒素剂防止新血管生长。在某些实施方案中,氯毒素剂与针对湿性黄斑变性的其他治疗(诸如光致凝结、使用其他血管发生抑制剂进行的治疗、光动力疗法等)组合。
在一些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂与治疗方案组合或作为治疗方案的一部分施用,其中一种或多种治疗方案被推荐用于治疗血管发生相关疾病、病症或疾患。不希望受任何特定科学理论的束缚,假设在一些实施方案中,氯毒素剂、氯毒素多肽或氯毒素片段可以破坏血管内皮生长因子(VEGF)(它刺激血管的形成)和NRP1的相互作用。
C.组合疗法
在多个实施方案中,用于本发明的氯毒素剂可以在治疗过程中施用于受试者,所述治疗过程还包括一种或多种另外的非氯毒素剂的治疗剂或疗法的施用。在某些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂可以与另外的试剂或疗法一起施用。在某些实施方案中,本发明的氯毒素剂可以与另外的试剂或疗法分开施用。在某些实施方案中,氯毒素剂的施用可以针对此前已接受、计划接受包括另外的抗癌疗法的治疗方案的受试者,或者在包括另外的抗癌疗法的治疗方案的过程中进行。在一些情况下,氯毒素的施用可以改善与氯毒素剂组合使用的药剂或疗法的递送或功效,例如经由与NRP1的相互作用。
与氯毒素剂组合使用的药剂或疗法可以在单独的治疗组合物或剂量中与氯毒素剂一起、与单独组合物形式的氯毒素剂同时、或者以在时间上与氯毒素剂的施用不同的方式施用。当氯毒素剂与另外的药剂组合使用时,氯毒素剂可以与另外的药剂一起共配制,或者氯毒素剂可以与另外的药剂制剂分开配制。例如,氯毒素剂和另外的药剂组合物各自可以例如在施用前不久混合并且一起施用,或者可以分开施用,例如在相同或不同时间分开施用。在多个实施方案中,与如本文所述的氯毒素剂组合施用的另外的药剂或疗法可以与氯毒素剂同时、与氯毒素剂同一天或与氯毒素剂同一周施用。在多个实施方案中,可以施用与如本文所述的氯毒素剂组合施用的另外的药剂或疗法,以使得氯毒素剂和另外的药剂或疗法的施用间隔为在氯毒素剂的施用之前或之后一个或多个小时、一天或多天、一周或多周、或者一个月或多个月。在多个实施方案中,一种或多种另外的药剂的施用频率可以与氯毒素剂的施用频率相同、相似或不同。
氯毒素剂以及一种或多种另外的药物或疗法中的任一种的施用方案(例如时间排程和剂量)可以独立地确定和独立地施用,而在某些情况下,剂量可以被共调节、相互依赖、被共施用或者具有本领域的技术人员已知的任何其他关系。可以设想的是,氯毒素剂组合疗法可以展示出氯毒素剂和一种或多种另外的药剂或疗法之间的协同作用,并且在一些实施方案中可以展示出大于加和的作用。氯毒素剂可以以独立确定的或者通过氯毒素剂和所施用的一种或多种另外的药剂或疗法中的任一种的联合作用确定的任何有效量施用。在一些实施方案中,相对于另外的药剂或疗法或者不施用氯毒素剂的疗法的施用的参考方案,氯毒素剂的施用可以降低另外的药剂或疗法的治疗有效剂量、所需剂量或施用剂量。在某些实施方案中,本文所述的组合物可以替代或增强其他此前或目前施用的疗法。例如,在用氯毒素剂治疗时,可以停止或减少一种或多种另外的药剂或疗法的施用,例如以较低的水平施用。
组合疗法涵盖了包括如本文所述的两种不同的氯毒素剂的施用的治疗方案,和/或包括通过多个制剂和/或施用途径进行的如本文所述的氯毒素剂的施用的治疗方案。
在某些实施方案中,治疗癌症的方法可以包括如本文所述的氯毒素剂的施用和非氯毒素剂的抗癌剂或疗法的施用。针对癌症治疗的各种药剂和疗法是本领域已知的或本文所述的。在特定实施方案中,用于治疗患有癌症的患者的药剂和疗法包括例如BCNU、顺铂、吉西他滨、羟基脲、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替康、氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱、甲基苄肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他汀、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、博莱霉素、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、安吖啶、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、氨磷汀和它们的组合以及本文所述的或本领域已知的其他药剂和疗法。用于本发明的抗癌剂包括生物制剂和/或抗体疗法,包括但不限于Arzerra(奥法木单抗(Ofatumumab))、Avastin(贝伐单抗(Bevacizumab))、Bexxar(托西莫单抗(Tositumomab))、Campath(阿仑单抗(Alemtuzumab))、Erbitux(西妥昔单抗(Cetuximab))、Herceptin(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin))、Rituxan(利妥昔单抗(Rituximab))、Vectibix(帕尼单抗(Panitumumab))和Zevalin(替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))。用于本发明的抗癌剂还包括癌症免疫治疗剂。推荐的癌症治疗的实例可见于<www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs>。治疗方案可以包括化疗、手术和/或放疗。在一些实施方案中,如本文所述的氯毒素剂作为癌症检测方法的一部分施用。
在某些实施方案中,治疗黄斑变性的方法可以包括如本文所述的氯毒素剂的施用和非氯毒素剂的黄斑变性治疗剂或疗法的施用。针对黄斑变性治疗的各种药剂和疗法是本领域已知的或本文所述的。在特定实施方案中,用于治疗患有黄斑变性的患者的药剂或疗法包括例如兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、阿柏西普(aflibercept)、维替泊芬(verteporfin)、激光治疗、植入式装置以及本文所述的或本领域已知的其他药剂或疗法。在特定实施方案中,用于治疗患有黄斑变性的患者的药剂或疗法包括例如抗VEGF疗法。
在某些实施方案中,治疗炎性疾病(诸如关节炎)的方法可以包括如本文所述的氯毒素剂的施用和非氯毒素剂的黄斑变性治疗剂或疗法的施用。针对炎性疾病(诸如关节炎)治疗的各种药剂和疗法是本领域已知的或本文所述的。在特定实施方案中,用于治疗患有关节炎的患者的药剂或疗法包括例如镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、抗刺激剂、疾病调节抗风湿药(DMARD)、生物响应调节剂、皮质类固醇、关节修复、关节置换、关节融合、针灸、葡萄糖胺、瑜伽、太极、按摩以及本文所述的或本领域已知的其他药剂或疗法。
实施例
以下实施例特别展示了,氯毒素剂可以将有效负载递送至NRP1表达癌症或肿瘤。实施例展示了,如本文所述的氯毒素剂可以有效地治疗癌症。实施例还展示了,如本文所述的氯毒素多肽片段(尤其是包含羧基化的C-末端精氨酸残基的氯毒素多肽片段)结合NRP1,并且可以有助于癌症的治疗。因此,实施例展示了,氯毒素剂(例如,氯毒素多肽、氯毒素多肽片段、赖氨酸减少的氯毒素多肽和赖氨酸减少的氯毒素多肽片段,任选地缀合至有效负载(诸如有效负载部分))可以用于治疗癌症的方法中。
不希望受任何特定科学理论的束缚,本文所述的各种数据支持以下假设:氯毒素多肽在肿瘤微环境中被代谢为包含羧酸C-末端精氨酸的肽片段,所述肽结合至NRP1,其中在肿瘤细胞上结合至NRP1可以增强与氯毒素剂分开施用的或作为氯毒素缀合物施用的治疗剂的摄取。
如本发明实施例和附图所用,“CTX”(TM601)是指具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列和酰胺化的C-末端精氨酸的氯毒素多肽。“CTX-念珠藻素”(ER-1135472)是指包含经由二硫化物接头与念珠藻素有效负载缔合的根据SEQ ID NO:1的氯毒素多肽的缀合物。“念珠藻素代谢物1”(ER-1143077)是指CTX-念珠藻素的活性S-甲基念珠藻素代谢物。“念珠藻素代谢物2”(ER-1143083)是指CTX-念珠藻素的谷胱甘肽-SS-念珠藻素代谢物。“念珠藻素代谢物3”(ER-1143080)是指CTX-念珠藻素的半胱氨酸-SS-念珠藻素代谢物。“羧基化的CTX-念珠藻素”是指包含根据SEQ ID NO:1的氯毒素多肽和念珠藻素有效负载的缀合物,其中所述氯毒素多肽具有羧基化的C末端精氨酸残基(C-termR-COOH)。“念珠藻素有效负载”是指单独的念珠藻素有效负载分子(未缀合至氯毒素),所述有效负载分子包含念珠藻素和二硫化物接头。
实施例1:CTX-念珠藻素在皮下人胰腺癌MIA PaCa-2异种移植模型中的抗肿瘤活性
本实施例描述了评估MIA PaCa-2人胰腺癌细胞对氯毒素(SEQ ID NO:1)-念珠藻素缀合物(CTX-念珠藻素)的响应的工作。使MIA PaCa-2人胰腺癌细胞(CRL-1420TM)在补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中生长。给约6周龄的免疫受损的NU/NU雌性裸小鼠(Charles River Labs)分别接种5×106个MIA PaCa-2癌细胞。使用27号针头以0.1mL的体积将癌细胞皮下注射到小鼠体内右腋窝区域附近。使用测径尺测量肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组。
所有治疗均在肿瘤接种后14天开始,此时平均肿瘤大小为大约400mm3。实验包括六只用1.25mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠、六只用2.5mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠和六只媒介物治疗的对照小鼠。对动物进行静脉内治疗,每四天进行三次治疗(Q4Dx3时间表)。所有药物均在以下媒介物中施用:10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。每周测量肿瘤大小和体重两次。
使用2.5mg/kg剂量的CTX-念珠藻素进行的治疗导致肿瘤消退,并且可使所有小鼠中的肿瘤持久治愈(图1)。在最后一次治疗注射后超过3周的监测期期间,肿瘤未重新生长。在研究动物中未观察到显著的体重减轻或其他毒性体征。
在这些实验中观察到的抗肿瘤活性是剂量响应性的。2.5mg/kg剂量下的肿瘤消退和肿瘤治愈与1.25mg/kg剂量下的相对较小的肿瘤生长抑制显著不同。
实施例2:CTX-念珠藻素在皮下人胰腺癌BxPC3-Red-FLuc异种移植模型中的抗肿瘤活性
本实施例描述了评估BxPC3-Red-FLuc人胰腺癌细胞对CTX-念珠藻素的响应的工作。使BxPC3-Red-FLuc人胰腺癌细胞(Perkin Elmer目录号125058亲本细胞CRL-1678TM)在补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中生长。给约6周龄的免疫受损的NU/NU雌性裸小鼠(Charles River Labs)分别接种5×106个BxPC3-Red-FLuc癌细胞。使用27号针头以0.1mL的体积将癌细胞皮下注射到小鼠体内的右腋窝区域附近。使用测径尺测量肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组。
所有治疗均在肿瘤接种后8天开始,此时平均肿瘤大小为大约200mm3。实验包括六只用2.3mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠、六只用1.2mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠和六只媒介物治疗的对照小鼠。对动物进行静脉内治疗,每四天进行三次治疗(Q4Dx3时间表)。所有药物均在以下媒介物中施用:10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。每周测量肿瘤大小和体重两次。
使用2.3mg/kg的CTX-念珠藻素进行的治疗产生统计学上显著的肿瘤生长抑制(第23天,P<0.0001,单向ANOVA,Bonferroni多重比较;图2)。当以1.2mg/kg剂量(1/2MTD)施用CTX-念珠藻素时,未观察到抗肿瘤活性。在任何研究动物中均未观察到显著的体重减轻或其他毒性体征。
实施例3:CTX-念珠藻素在皮下人前列腺癌PC-3异种移植模型中的抗肿瘤活性
本实施例描述了评估PC-3人前列腺癌细胞对CTX-念珠藻素的响应的工作。使PC-3人前列腺癌细胞(ATCC CRL-1435)在补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中生长。给约6周龄的免疫受损的NU/NU雌性裸小鼠(Charles River Labs)分别接种2×106个PC-3癌细胞。使用27号针头以0.1mL的体积将癌细胞皮下注射到小鼠体内的右腋窝区域附近。使用测径尺测量肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组,此时平均肿瘤达到大约180mm3。
所有治疗均在肿瘤接种后13天开始。实验包括五只用0.6mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠、五只用1.2mg/kg CTX-念珠藻素的剂量治疗的小鼠和五只媒介物治疗的对照小鼠。对动物进行静脉内治疗,每四天进行三次治疗(Q4Dx3时间表)。所有药物均在以下媒介物中施用:10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。每周测量肿瘤大小和体重两次。
CTX-念珠藻素治疗产生剂量响应性抗癌活性。在1.2mg/kg的剂量下观察到肿瘤消退,而在0.6mg/kg的剂量下观察到肿瘤生长抑制(图3)。
在研究的第38天,在每个CTX-念珠藻素治疗组中均观察到单个无肿瘤的小鼠。在任何研究动物中均未观察到显著的体重减轻或其他毒性体征。
实施例4:在向人异种移植物施用单个CTX-念珠藻素剂量后的生物分布研究:MIAPaCa-2、BxPC3-Red-FLuc和PC-3
本实施例描述了评估在血浆和选定组织中CTX-念珠藻素及其活性代谢物(念珠藻素代谢物1)的浓度的工作。在向MIA PACa-2、BxPC3-Red-Fluc和PC-3的异种移植模型施用单剂量的CTX-念珠藻素后收集数据。比较血浆和肿瘤组织水平。
如实施例1-3所述,分别将MIA PaCa-2、BxPC3Red-FLuc和PC-3人癌症异种移植模型移植到雌性裸小鼠中。当肿瘤大小达到大约300至500mm3时,在以下媒介物中静脉内施用单个2.5mg/kg剂量的CTX-念珠藻素:10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。
在治疗后5min至96h的预定时间点对小鼠实施安乐死(每个时间点n=3只小鼠)。从安乐死的小鼠收获全血(心脏穿刺)和选定组织(即肿瘤、肾、肝和/或脑)。
将血样离心以获得血浆,然后储存在-20℃或更低的温度下,等待分析。
通过从周围组织摘除肿瘤、肾、肝和/或脑来收获每个这些组织(仅摘除一部分肝)。立即用生理盐溶液冲洗组织,吸干,然后称重并储存在-20℃或更低的温度下,等待分析。使用Covaris Cryoprep系统(Covaris,Inc.)将组织冷冻破裂。一旦磨碎,使样品在3:1(v:w)的含有1×HaltTM蛋白酶抑制剂混合物的1×PBS和1×EDTA溶液(Thermo Scientific,产品号78430)中裂解。
经由使用3:1(v:v)的甲醇:乙腈1:1(v:v)(含有0.1%乙酸)进行蛋白质沉淀来提取血浆和匀浆的组织样品。
在提取后,使用LC-MS/MS分析来定量CTX-念珠藻素和活性S-甲基代谢物(念珠藻素代谢物1)的浓度。还对谷胱甘肽-SS-和半胱氨酸-SS-念珠藻素代谢物(分别为念珠藻素代谢物2和念珠藻素代谢物3)进行定量。在C3PO(专有的Eisai化合物数据库和药代动力学分析工具)中使用非房室分析来计算药代动力学(PK)参数。将平均血浆和组织浓度用于计算平均PK参数。
可以看出,在3个肿瘤模型中,CTX-念珠藻素施用后的血浆PK在某种程度上是可变的,并且在4h或8h时间点后低于检出限。肿瘤的CTX-念珠藻素暴露量总体上相似,并且在MIA PaCa-2模型中是最高的。MIA PaCa-2的组织渗透指数为1.59,PC-3的组织渗透指数为0.923,并且BxPC3-Red FLuc的组织渗透指数为0.426。
图4和5示出了在CTX-念珠藻素向MIA PACa-2、BxPC3-Red-Fluc和PC-3的异种移植模型的单次施用后S-甲基念珠藻素(念珠藻素代谢物1)的水平。在CTX-念珠藻素的施用后,发现活性S-甲基念珠藻素代谢物(念珠藻素代谢物1)的肿瘤暴露量(AUC0-96h)在不同的肿瘤模型中非常相似(MIA PaCa-2(AUC0-48h):2202pmol·h/g;BxPC-3-Red-FLuc:2277pmol·h/g和PC-3:2463pmol·h/g)(分别为图4的左、中和右图板;另外参见图5的叠加左图板)。观察到长半衰期:Tmax的范围为24小时至48小时。
仅在PC-3模型中检测到血浆念珠藻素代谢物1(AUC0-48h=93.6pmol·h/mL),这表明大约所有(在MIA PaCa-2和BxPC3-Red-Fluc中)或大多数(在PC-3中)CTX-念珠藻素至活性代谢物的代谢出现在组织而不是血浆中(图4)。
肾念珠藻素代谢物1在全部3个模型中几乎相同(图5,右图板)。肾半衰期(Tmax为2h至8h)短于肿瘤半衰期。
在PC-3对比MIA PaCa-2和BxPC3-Red-FLuc异种移植模型中,CTX-念珠藻素具有显著更有效的抗肿瘤活性。在PC-3肿瘤中,效力的提高不是不同药剂代谢的结果,因为在全部三个模型中均观察到非常相似的念珠藻素代谢物1肿瘤水平。
实施例5:在来自人异种移植物的离体肿瘤裂解物中,神经纤毛蛋白1(NRP1)mRNA的表达水平:PC-3、BxPC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2
本实施例描述了评估PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物的裂解物中的NRP1 mRNA表达的工作。
从PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物收获肿瘤,在液氮中速冻,并储存在-80℃下。根据制造商的方案,使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen,Germany)从离体肿瘤提取RNA(n=4)。使用SuperScript VILO MasterMix(Life Technologies,USA)在20μl反应体积中将2μg总RNA转化为cDNA。使用Applied Biosystems TaqMan表达测定法使用针对NRP1(Hs00826128_m1)、GUSB(Hs99999908_m1)和HPRT1(Hs00000009_m1)的RNA特异性引物来扩增这些cDNA。在Applied Biosystems 7900实时系统上使用TaqMan Fast AdvancedMaster Mix(Life Technologies,USA)进行定量PCR分析,其中初始2min步骤在50℃下,然后是95℃持续2s,以及40个循环的95℃持续1s和60℃持续20s。
使用2-ΔΔCT法在对两个参考基因GUSB和HPRT1的几何平均值进行归一化后计算相对基因表达。使用Applied Biosystems SDS 2.4软件进行计算,并且通过学生t检验获得的P<0.05的值被认为具有统计学显著性。
在全部3种肿瘤裂解物中均检测到NRP1 mRNA(图6)。MIA PaCa-2和BxPC3-Red-Fluc裂解物二者中的水平都很低;而在PC-3肿瘤中则发现显著更高的水平(分别高33倍和47倍)。结果表明,PC-3肿瘤表达的NRP1 mRNA水平显著高于BxPC3-Ref-Fluc或MIA PaCa-2肿瘤。
实施例6:在来自人异种移植物的离体肿瘤裂解物中,神经纤毛蛋白1(NRP1)蛋白质的表达水平:PC-3、BxPC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2
本实施例描述了评估PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物的裂解物中的NRP1蛋白质表达的工作。
从PC-3、BxC3-Red-FLuc和MIA PaCa-2异种移植物收获肿瘤,在液氮中速冻,并储存在-80℃下。使用Covaris Cryoprep系统(Covaris,Inc.)将组织冷冻破裂。一旦磨碎,使样品在Covaris提取缓冲液Super B中裂解。在4℃下以14,000rpm离心裂解物10min。合并来自5个类似肿瘤的上清液,并速冻等分试样;使用BCA测定法(Thermo Fisher Scientific,Pierce)来评估裂解物蛋白质浓度。在100℃下在还原和变性样品缓冲液中加热裂解物3min:将50μg蛋白质上样,并在8%Tris-甘氨酸Novex凝胶(Invitrogen)上通过电泳进行解析。重组人NRP1,Phe22-Lys644(R&D Systems)作为阳性对照包括在内。使用iBlotTM(Invitrogen)设备将蛋白质转移至硝酸纤维素。在用Odyssey PBS封闭缓冲液(LI-COR)封闭后,首先用以1:500稀释的兔单克隆抗NRP1(D62C6,目录号3725,Cell SignalingTechnology,或ab8132 Abcam),然后用抗微管蛋白(Abcam,[YL1/2]ab6160)来探测膜。使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)通过适当的IRDye 680RD和800CW调配的二抗(LI-COR Biosciences)来使免疫复合物可视化。
NRP1的全长为~120kDa,而胞外结构域(可溶性NRP1)的分子量为~70-80kDa(人重组NRP1)。在~50kDa下解析微管蛋白。
结果显示,针对NRP1(ab8132)的胞质尾的抗NRP1抗体对PC-3肿瘤裂解物中的~120kDa的NRP1条带进行染色(图7)。使用相同的抗体在MIA PaCa-2或BxPC3-Red-FLuc肿瘤裂解物中未检测到NRP1。
结果显示,针对NRP1的胞外结构域的CST抗体(目录号3725)对PC-3裂解物中的两条可能代表全长和可溶性NRP1的NRP1条带(分别为70-80kDa和120kDa)进行染色(图8)。正如ab8132抗体,在MIA PaCa-2和BxPC3-Red-FLuc肿瘤裂解物中未检测到NRP1蛋白。
因此,与mRNA表达结果一致,在PC-3肿瘤裂解物中观察到显著的NRP1蛋白,而在MIA PaCa-2和BxPC3-Red-FLuc肿瘤的裂解物中未观察到NRP1。
实施例7:CTX的体外胰蛋白酶化产生具有C-末端精氨酸残基的肽
实施例7-10采用以下试剂:CTX(CPC Scientific)、重组氯毒素(Alomone;目录号RTC-450)、胰蛋白酶(Promega;目录号V5280)、链霉亲和素浸渍和读取生物传感器(ForteBio;目录号18-5020)、EZ-Link生物胞素(Thermo Scientific;目录号28022);具有His标签的重组人NRP1(Sino Biological Inc.;目录号1001-H08H);生物素酰化的重组人VEGF165(ACRO Biosystems;目录号VE5-H8210)、PBS(无Ca或Mg)(Corning;目录号21-040-CV)、BSA(Cell Signaling Technology;目录号9998S)和Tween-20(Boston BioProducts;目录号P-934)。
本实施例分析了CTX的胰蛋白酶化。
用天然折叠构象(4个二硫化物键)的CTX和线性化的CTX进行胰蛋白酶消化,其中半胱氨酸残基是还原和加帽的。
将胰蛋白酶(~40μg/mL)添加至在N-末端处生物素酰化的CTX(10mg/mL),并在37℃、pH 8.5下孵育24h。通过制备性HPLC来分离所得的肽峰,并且通过MALDI来表征肽片段。
天然折叠的CTX的消化产生通过二硫化物键结合在一起的三肽,以及通过二硫化物键与母体分子中那些不同的半胱氨酸配对的线性肽(图9)。
在pH 8下用TCEP还原N-末端生物素酰化的CTX,并且使用碘乙酰胺来对硫醇加帽。用胰蛋白酶来消化所得的线性肽。分离所产生的混合物,并且通过MALDI来鉴定肽片段。
线性化的N-末端生物素酰化的CTX的胰蛋白酶消化鉴定出2个具有C-末端精氨酸残基的肽(图10)。
生物素的纳入允许通过胰蛋白酶化产生的肽片段随后结合至链霉亲和素传感器,用于在Octet仪器上测定与NRP1的结合。
可以看出,胰蛋白酶介导的CTX消化产生具有C-末端精氨酸残基的肽片段。不希望受任何特定科学理论的束缚,此类肽片段可以具有NRP1结合潜力。
实施例8:CTX衍生片段与NRP1的结合
本实施例描述了使用Octet仪器评估CTX和衍生肽片段结合NRP1的能力的工作。在Octet结合测定法中,通过在Octet Red96系统(ForteBio,Pall)上进行的生物层干涉测量(BLI)来评估CTX和衍生肽与NRP1的结合。测量链霉亲和素生物传感器上的固定的生物素酰化的CTX与悬浮液中的NRP1分析物的结合。分析物的结合产生光学厚度的变化,所述变化产生以纳米度量的波长移位。
链霉亲和素传感器上的固定需要对所有待评估的肽片段进行生物素酰化(参见图11)。通过生物素酰化的CTX的胰蛋白酶化或通过从头肽合成来产生用于测定的肽(参见图11)。在预先润湿的链霉亲和素(SA)生物传感器上捕获生物素酰化的CTX和衍生片段至饱和(1分钟)。最初,对每个片段进行剂量响应负载曲线,以鉴定得到最佳和近似相等的负载条件的剂量,如Forte Bio所推荐。使用所鉴定的最佳肽片段负载条件进行NRP1结合测定。
在传感器负载有肽片段后,用10μg/mL EZ-Link生物胞素使传感器猝灭2min,然后在测定缓冲液(PBS、1%BSA、0.05%Tween20持续1min)中洗涤。将以0至1750nM的浓度于测定缓冲液的重组人NRP1添加至孔中。通过在Octet Red96系统上在测定缓冲液中进行1min缔合、然后是1min解离来评估重组人NRP1的结合。通过测量在NRP1浓度范围内的CTX结合来评估NRP1结合常数KD(Octet数据分析软件8.2版)。
可以看出,全长CTX肽(具有酰胺化的C-末端精氨酸)不结合至NRP1,如使用Octet仪器所测量(参见图11)。无论生物素在CTX上的位置如何,都没有观察到NRP1结合(参见图11)。通过半胱氨酸键的还原和加帽进行的CTX线性化不会改变NRP1结合的阴性结果。
具有游离的(羧基化的)C-末端精氨酸残基的来源于CTX(通过酶促消化或合成)的肽片段不结合至NRP1。NRP1结合亲和力(KD)比针对VEGF165所观察的亲和力低2.5至7倍。结合是特异性的。当肽的C-末端氨基酸是精氨酸残基(羧基化的)时,就会发生结合。当肽的C-末端氨基酸是赖氨酸、亮氨酸或谷氨酸时,未观察到NRP1结合。
所以,结果显示,如使用Octet仪器所测量,具有酰胺化的C-末端精氨酸的全长CTX肽不结合至NRP1。若干CTX衍生肽展示出NRP1结合。结合是特异性的,并且当肽的C-末端氨基酸是精氨酸残基(羧基化的)时,就会发生结合。
实施例9:具有羧基化的C-末端精氨酸的全长CTX结合至NRP1
本实施例描述了评估具有羧基化的或酰胺化的C-末端精氨酸残基的全长CTX肽的工作(NH2-MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR(SEQ ID NO:1)-CONH2;NH2-MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR(SEQ ID NO:1)-COOH)。
在碱性条件(pH=8.5)下,使用NHS化学对来自大肠埃希氏菌(Escherichia coli)(Alomone)的具有C-末端R-COOH的重组CTX进行生物素酰化。在pH 8下用TCEP还原所得的产物混合物,并且使用碘乙酰胺来对硫醇加帽。使用类似的合成序列来制备还原的和加帽的生物素酰化的CTX(R-CONH2)。在HPLC上纯化两种衍生物(单生物素酰化的CTX)以除去过量的试剂。生物素酰化主要发生在Lys 27和Lys 23;肽未进一步纯化。
在预先润湿的链霉亲和素(SA)生物传感器上捕获生物素酰化的、还原的和加帽的CTX(R-COOH)(UM 1936-039,2.5ug/ml)或R-CONH2(UM 1936-047,1.25ug/ml)至饱和(1分钟)。用10μg/mL EZ-Link生物胞素使传感器猝灭2min,然后在测定缓冲液(PBS,1%BSA,0.05%Tween20持续1min)中洗涤。在所有步骤中均使用1,000rpm的振荡器速度。将以0至1750nM的浓度于测定缓冲液中的重组人NRP1添加至孔中。通过在Octet Red96系统上测定缓冲液中进行1min缔合、然后是1min解离来评估重组人NRP1的结合。通过测量在NRP1浓度范围内的CTX结合来评估NRP1结合常数KD(Octet数据分析软件8.2版)。
可以看出,对于还原的和加帽的CTX(R-CONH2),未观察到NRP1结合,而对于CTX(R-COOH),未观察到剂量响应性NRP1结合(图12和13)。使用Octet数据分析软件,计算针对CTX(R-COOH)(R20.9932)的NRP1结合的KD,为244nM。所观察的KD比针对阳性对照所观察的低~2.5至5倍;NRP1结合至生物素酰化的VEGF165(KD为40至98nM)。所以,结果显示,当CTX肽的C-末端精氨酸被羧基化时,CTX肽结合至NRP1,但是当C-末端精氨酸被酰胺化时,未显示出NRP1结合。CTX(R-COOH)与NRP1的结合亲和力在针对VEGF165所观察的类似的范围内。
实施例10:CTX(R-COOH)而不是CTX(R-CONH2)与VEGF竞争与NRP1的结合
在Octet结合测定中评估CTX肽(C-末端精氨酸-COOH或-NH2)与人重组VEGF165竞争与NRP1结合的能力。将生物素酰化的VEGF(5ug/ml)在预先润湿的SA生物传感器上捕获(60秒),用EZ-link生物胞素(120秒,10μg/ml)猝灭,并且在测定缓冲液中洗涤(60秒)。评估具有C-末端精氨酸-COOH或-NH2的CTX肽与传感器结合的生物素酰化的VEGF165竞争与NRP1结合的能力。在存在浓度增加的CTX肽(0至800μM)的情况下,将生物传感器浸入含有390nMNRP1的孔中,并且测量缔合(60秒)作为响应(nm)。在将探针转换至针对解离(60秒)的测定缓冲液之前5秒通过对结合响应取平均值来定量最大结合。使用Octet数据分析软件8.2版和GraphPad Prism 6.0版来分析数据。
可以看出,CTX(R-COOH)剂量依赖性抑制生物素酰化的VEGF165与NRP1的结合(图14)。观察到线性响应(R2=0.98,GraphPad Prism 6.0中的线性回归;图15)。在存在浓度增加的CTX(R-CONH2)的情况下,VEGF165与NRP1的结合不会受到抑制。因此,结果显示,CTX肽可以与VEGF165竞争NRP1结合,但是仅当其C-末端精氨酸被羧基化时才如此。当C-末端精氨酸被酰胺化时,竞争不会发生。
实施例11:在无胸腺裸小鼠中CTX-念珠藻素缀合物与羧基化的或酰胺化的C-末端精氨酸的抗肿瘤作用比较
本实施例比较了在无胸腺NU/NU裸小鼠中其中CTX C-末端精氨酸被酰胺化的CTX缀合物(CTX-念珠藻素)和其中CTX C-末端精氨酸被羧基化的CTX缀合物(羧基化的CTX-念珠藻素)对皮下移植的人前列腺癌PC-3细胞的生长的作用。
治疗组包括3组其中CTX的C-末端精氨酸被酰胺化的CTX-念珠藻素(CTX-念珠藻素)(0.6、1.2、2.3mg/kg)和4组其中CTX的C-末端精氨酸被羧基化的CTX-念珠藻素(羧基化的CTX-念珠藻素)(0.6、1.2、2.3、3.0mg/kg)。每4天静脉内施用CTX-念珠藻素缀合物一次,共3次。
将PC-3细胞(CRL-1435TM)在37℃下5%CO2湿润孵育箱中在补充有10%胎牛血清的RPMI-1640生长培养基中维持单层培养。在接种当天,通过胰蛋白酶化来收获细胞,洗涤,并重悬于冰冷的PBS中。使用27号针头以0.1mL的体积用于PBS种的2x106个PC-3癌细胞皮下接种到雌性免疫缺陷的无胸腺小鼠体内的右腋窝区域附近。在根据肿瘤大小将动物随机分入治疗组和媒介物对照组后,在肿瘤接种后14天开始所有治疗。平均肿瘤大小为180mm3。
给八十只小鼠接种PC-3细胞,并且在移植后第14天测量肿瘤体积,并且根据肿瘤体积(平均180mm3)将小鼠随机分入8个治疗组。在随机分组后,开始药物治疗(在肿瘤接种后14天)。
在本实施例中,用CTX-念珠藻素(作为单一药剂,以3种不同的剂量);羧基化的CTX-念珠藻素(作为单一药剂,以四种不同的剂量);和媒介物对照(表4)治疗小鼠。在10%EtOH、5%Tween-80和85%盐水(媒介物)中配制缀合物,每四天静脉内施用一次,共3次。基于0.1mL/10g体重计,剂量为0.6、1.2、2.3和3.0mg/kg。每4天用静脉内媒介物治疗对照组一次,共3次。在治疗的第一天,每组由6只小鼠组成,总共48只小鼠。
监测小鼠的一般健康,并且每日记录死亡率。通过测径尺(Mitutoyo,Aurora,IL)测量(mm)使用式(l x w2)/2=mm3来评估肿瘤体积,其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小的垂直尺寸。从药物治疗开始,每周两次记录肿瘤大小。从治疗的第一天开始,每周两次记录体重。相对体重的计算如下:相对体重=(在测定日的体重/在治疗的第一天的体重)。所产生的数据包括每次测量的组均肿瘤体积和组均体重。计算每个实验组的肿瘤体积的平均值±SEM和相对体重的平均值±SEM。
用两种缀合物治疗候类似地观察到剂量依赖性和药物相关性体重减轻,但是在最大值下仅达到~10%,并且在治疗完成后恢复。在第36天,在媒介物治疗的动物中观察到与疾病严重度增加相关联的体重减轻;由于大型肿瘤而对小鼠实施安乐死。
在研究终止前,对在最长轴处的肿瘤测量值达到≥2cm的动物实施安乐死。由于大型肿瘤,在第36天对媒介物组中的小鼠实施安乐死。在第二剂后,发现2.3mg/kg CTX-念珠藻素治疗组中的一只动物死亡。研究在第42天终止。
通过单向方差分析(ANOVA)、然后Dunnett多重比较检验,来进行针对肿瘤体积的统计学分析。在研究的第36天(媒介物终点)进行分析。数据表示平均肿瘤体积±SEM。在双侧假设下,P<0.05的值被认为具有统计学显著性。使用GraphPad Prism 6软件(LakeForest,CA)进行所有统计学分析。
表4:用于CTX-念珠藻素缀合物在无胸腺小鼠中的PC-3人前列腺癌异种移植物中
的作用研究的治疗组
可以看出,以1.2mg/kg、2.3mg/kg和3.0mg/kg的剂量用CTX-念珠藻素和羧基化的CTX-念珠藻素进行的治疗均导致肿瘤完全消退(图16)。在0.6mg/kg剂量下,两种缀合物均观察到统计学上显著的肿瘤生长抑制,并且在该剂量下,羧基化的CTX-念珠藻素证明在减少肿瘤生长方面比CTX-念珠藻素更有效(P<0.0001,第36天)。根据体重减轻,缀合物表现出同样良好的耐受性(图17)。因此,在较低的0.6mg/kg(1/4MTD)剂量下,其中CTX肽C-末端精氨酸被羧基化并且能够容易地结合NRP1的羧基化的CTX-念珠藻素缀合物在抑制肿瘤生长方面比具有酰胺化的C-末端精氨酸的CTX-念珠藻素更有效。
实施例12:在NOD SCID小鼠中CTX-念珠藻素缀合物与羧基化的或酰胺化的C-末端精氨酸的抗肿瘤作用比较
本实施例比较了在NOD SCID小鼠中CTX-念珠藻素缀合物对皮下移植的人前列腺癌PC-3细胞(CRL-1435TM)的作用,所述PC-3细胞在药明康德公司(WuXi AppTec)被工程化为野生型(WT;PC-3-sg1-4 WT细胞:来自药明康德公司)或针对NRP1进行敲除(KO;1.PC-3-sg1-9 KO细胞:来自药明康德公司)。
将NRP1同基因PC-3细胞在37℃下5%CO2湿润孵育箱中在补充有10%胎牛血清的RPMI-1640生长培养基中维持单层培养。在接种当天,通过胰蛋白酶化来收获细胞,洗涤,并重悬于冰冷的PBS中。使用26号针头以0.1mL的体积用于PBS:基质胶(1:1稀释)中的5×106个PC-3癌细胞皮下接种到雌性免疫缺陷的NOD.SCID小鼠(来自Charles River实验室的~6周龄、免疫受损的NOD.SCID)体内的右腋窝区域附近。每个模型用PC-3细胞移植总共30只小鼠。在根据肿瘤大小将动物随机分入处理组和媒介物对照组后,分别在NRP1 KO和WT PC-3模型中,在肿瘤接种后13天或17天开始治疗;平均肿瘤大小为250-300mm3。
在两个同基因细胞系中对治疗组进行并列研究,所述治疗组包括:(a)0.6mg/kg(表示1/4MTD)的包含C-termR-NH2的CTX-念珠藻素CTX念珠藻素缀合物(即,CTX(R-CONH2));(b)1.2mg/kg(表示1/2MTD)的CTX-念珠藻素;(c)0.6mg/kg(表示1/4MTD)的包含C-末端R-COOH的羧基化的CTX-念珠藻素CTX念珠藻素缀合物(即,CTX(R-COOH));(d)1.2mg/kg(表示1/2MTD)的羧基化的CTX-念珠藻素;以及(e)媒介物(参见表5)。在10%EtOH、5%Tween-80和85%盐水(媒介物)中配制缀合物,并且每四天静脉内施用一次,共3次。剂量是基于体重的,并且以0.1mL/10g的浓度施用。每4天用静脉内媒介物治疗对照组一次,共3次。在PC-3NRP1WT研究中,在治疗的第一天,每组由5只小鼠组成,总共25只小鼠。在PC-3NRP1 KO研究中,在治疗的第一天,每组由6只小鼠组成,总共30只小鼠。
表5:用于CTX-念珠藻素缀合物在NOD.SCID小鼠中的NRP1同基因PC-3人前列腺癌
异种移植物中的作用研究的治疗组
*在WT中为5并且在KONRP1 PC-3模型中为6
监测小鼠的一般健康,并且每日记录死亡率。通过测径尺(Mitutoyo,Aurora,IL)测量(mm)使用式(l x w2)/2=mm3来评估肿瘤体积,其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小的垂直尺寸。从药物治疗开始,每周两次记录肿瘤大小。从治疗的第一天开始,每周两次记录体重。相对体重的计算如下:相对体重=(在测定日的体重/在治疗的第一天的体重)。所产生的数据包括每次测量时的组均肿瘤体积和组均体重。计算每个实验组的肿瘤体积的平均值±SEM和相对体重的平均值±SEM。在研究终止前,对在最长轴处的肿瘤测量值达到≥2cm的动物实施安乐死。在第34天进行统计学分析,此时由于大型肿瘤对媒介物组实施安乐死。
使用双向方差分析(ANOVA)、然后Tukey多重比较检验来进行针对肿瘤体积的统计学分析。在研究的第34天(媒介物终点)进行分析。在双侧假设下,P<0.05的值被认为具有统计学显著性。使用GraphPad Prism 6软件(Lake Forest,CA)进行所有统计学分析。
图18显示了在SCID小鼠中CTX-念珠藻素和羧基化的CTX-念珠藻素对针对NRP1的PC-3人前列腺异种移植物WT或KO的作用。数据表示平均肿瘤体积±SEM。对于NRP1 KO和WTPC-3移植细胞,观察到类似的肿瘤生长速率,在KO中到第13天和在WT PC-3模型中到第17天,肿瘤的平均肿瘤体积达到250-300mm3。由于大型肿瘤,在第34天对来自两项研究的媒介物组中的小鼠实施安乐死。
可以看出,用CTX-念珠藻素和羧基化的CTX-念珠藻素(1.2mg/kg剂量的任一种缀合物)进行治疗在两个模型中均导致肿瘤完全消退(即,与NRP1的存在或不存在无关)。然而,在0.6mg/kg下,仅在NRP1 WT模型中观察到肿瘤消退;仅在NRP1 KO模型中对肿瘤生长的作用最小。在任何研究动物中均未观察到显著的体重减轻或其他急性或延迟毒性体征。
在图18所描绘的实验中,使用CTX-念珠藻素(即,CTX(R-CONH2))和羧基化的CTX-念珠藻素(即,CTX(R-COOH))缀合物二者均观察到类似的对肿瘤消退的作用。在实施例11中,当使用NU/NU裸小鼠而不是SCID小鼠时,当以0.6mg/ml给药时,羧基化的CTX-念珠藻素(即,CTX(R-COOH))缀合物显示出在肿瘤消退方面的功效显著高于CTX-念珠藻素(即,CTX(R-CONH2))。不希望受任何特定理论的束缚,我们注意到,对于在SCID对比裸小鼠中观察到的不同结果,一种可能的解释可以反映品系之间的差异,例如CTX-念珠藻素可以在免疫更加受损的SCID品系中转化为羧基化的CTX-念珠藻素。
总之,我们的发现表明NRP1在CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤活性中发挥作用,并且还表明CTX(R-COOH)与NRP1的相互作用可以比CTX(R-CONH2)更有效。不希望受任何特定理论的束缚,我们提出,CTX可以结合至NRP1,可以介导或至少有利于细胞摄取,从而实现具有抗肿瘤作用的有效负载的递送。
实施例13:在NOD SCID小鼠中CTX-念珠藻素缀合物与羧基化的或酰胺化的C-末端精氨酸的抗肿瘤作用比较
本实施例描述了评估在SCID小鼠中的NRP1 WT和KO PC-3同基因异种移植物中CTX-念珠藻素、羧基化的CTX-念珠藻素和单独的念珠藻素有效负载(具有二硫化物接头的念珠藻素)的抗肿瘤作用的工作。
本实施例包括CTX-念珠藻素、羧基化的CTX-念珠藻素、念珠藻素有效负载和媒介物对照处理组(n=6;参见表6))。产生念珠藻素有效负载(图19)以密切模拟CTX-念珠藻素的所有方面,从而除去CTX。因此,念珠藻素有效负载由具有CTX-念珠藻素中所用的二硫化物接头的念珠藻素组成。在NRP1 WT和KO PC-3同基因异种移植物中并列进行相同的实验。
将NRP1同基因PC-3细胞在37℃下5%CO2湿润孵育箱中在补充有10%胎牛血清的RPMI-1640生长培养基中维持单层培养。在接种当天,通过胰蛋白酶化来收获细胞,洗涤,并重悬于冰冷的PBS中。使用26号针头以0.1mL的体积用于PBS:基质胶(1:1稀释)中的5×106个PC-3癌细胞皮下接种到雌性免疫缺陷的NOD.SCID小鼠(来自Charles River实验室的~6周龄、免疫受损的NOD.SCID)体内的右腋窝区域附近。在根据肿瘤大小将动物随机分入处理组和媒介物对照组后,分别在KO和WT模型中,在肿瘤接种后14天或17天开始治疗。平均肿瘤大小为150-200mm3。每个模型用PC-3细胞移植总共40只小鼠。
在治疗的第一天,每组由6只小鼠组成,总共30只小鼠。在10%EtOH、5%Tween-80和85%盐水(媒介物)中配制缀合物和有效负载,并且每四天静脉内施用一次,共3次。基于0.1mL/10g体重计,剂量为0.6mg/kg(缀合物)或0.2(念珠藻素)。每4天用静脉内媒介物治疗对照组一次,共3次。按照Q4Dx3时间表对动物进行静脉内治疗。每周测量肿瘤大小和体重两次。
监测小鼠的一般健康,并且每日记录死亡率。通过测径尺(Mitutoyo,Aurora,IL)测量(mm)使用式(l x w2)/2=mm3来评估肿瘤体积,其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小的垂直尺寸。从药物治疗开始,每周两次记录肿瘤大小。从治疗的第一天开始,每周两次记录体重。相对体重的计算如下:相对体重=(在测定日的体重/在治疗的第一天的体重)。所产生的数据包括每次测量时的组均肿瘤体积和组均体重。计算每个实验组的肿瘤体积的平均值±SEM和相对体重的平均值±SEM。在研究终止前,对在最长轴处的肿瘤测量值达到≥2cm的动物实施安乐死。
表6:用于CTX-念珠藻素缀合物和单独的念珠藻素有效负载在NOD.SCID小鼠中的
NRP1同基因PC-3人前列腺癌异种移植物中的作用研究的治疗组
图20显示了在SCID小鼠中CTX-念珠藻素和羧基化的CTX-念珠藻素在针对NRP1的PC-3人前列腺异种移植物WT或KO中的作用。数据表示平均肿瘤体积±SEM。用0.6mg/kg(相当于1/4MTD)的任一种缀合物进行的治疗在NRP1 WT模型中均产生显著的抗肿瘤作用,但是在NRP1 KO模型中不能产生这种作用。相比之下,在两个模型中,单独使用念珠藻素有效负载进行治疗会产生类似的抗肿瘤作用。
不希望受任何特定理论的束缚,我们注意到,对于在SCID对比NU/NU裸小鼠中观察到的不同结果(如实施例11中所用),一种可能的解释可以反映品系之间的差异,例如CTX-念珠藻素可以在免疫更加受损的SCID品系中转化为羧基化的CTX-念珠藻素。
总之,这些数据支持了NRP1在CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤功效中的作用。
实施例14:螯虾中的氯毒素肽的生物活性测定
评估了CTX肽在螯虾中诱导麻痹的能力,其中麻痹表示生物活性。该测定可以用于例如肽批次的质量控制测试。在这项研究中,比较了具有酰胺化的或羧基化的C-末端精氨酸残基的CTX肽(无论是天然确认还是还原和烷基化形式)在注射入螯虾后诱导麻痹的能力。
在密苏里州的ABC实验室进行螯虾测定,以评估CTX肽和各种缀合物的生物活性。在无菌水中以1mg/mL配制CTX肽;运输,并储存在4℃下直到使用。在食管下神经节区域中通过胸部的腹表面使用26号针头用20μg肽(50μL)注射螯虾。在螯足之间以大约30至45度角直接向身体进行注射,注射朝向尾部~5至10mm深(参见图21,显示出螯虾注射位置)。
在本实施例的每个试验中,每组注射10只螯虾,并且评估随时间推移的螯虾对物理激发的响应。物理激发被定义为在从头至尾的身体随机部分中的多次、连续、温和刺击。响应基于回避、恢复常态的能力以及以防御方式用螯夹住。记录从注射至完全失能的时间,其中完全失能被定义为所测试的螯虾在受到物理激发时无响应的状态。完全失能并不是完全麻痹,因为附肢仍然可以运动,但是完全失能的螯虾不能响应于或防御物理激发而运动。在注射后监测动物的响应6分钟(360秒)。
对完全失能时间数据进行Kaplan-Meier存活分析(GraphPad Prism),并且报告每组的中位数时间(在除去最快和最慢响应者后(最终n=8))。选择≤150秒的中位数失能时间作为确定CTX具有生物学活性的标准。
在第一螯虾研究中,比较了(a)化学合成的和从各种商业来源(CPC Scientific,CBL,Bachem)获得的并且具有C-末端精氨酸-酰胺的CTX肽、(b)临床级CTX(例如,化学合成的CTX)以及(c)具有羧基化的C-末端精氨酸的重组氯毒素多肽(来自大肠埃希氏菌,Alomone)。在pH 8下用TCEP还原天然CTX(酰胺化的C-末端精氨酸),并且使用碘乙酰胺来对硫醇加帽。比较还原的和线性化的CTX与天然肽在螯虾测定中诱导完全失能的能力。
可以看出,所有测试的氯毒素多肽在螯虾中均可诱导失能,并且被认为具有生物活性。总体而言,在狭窄的时间范围(15秒至63秒)内诱导完全失能,中位数时间为~25秒(表7,图22)。来自不同来源的CTX在测定中的表现相似。对于具有C-末端酰胺化的(CPC、CBL、TMI、Bachem)或羧基化的精氨酸(Alomone,目录号RTC-450)的肽,未观察到麻痹诱导的差异。
表7
*重组CTX具有羧基化的C-末端精氨酸
在天然氯毒素多肽被证明具有活性(中位数失能时间为26秒)的测定(表8、图23)中,还原的和烷基化的氯毒素多肽不诱导麻痹(监测注射后>6min)。
表8
肽 | 失能时间(秒) |
CTX | 26 |
还原和烷基化的CTX | >360 |
因此,结果显示,氯毒素多肽在非常短的注射时间内在螯虾中诱导失能。氯毒素多肽C-末端精氨酸残基(酰胺化的对比羧基化的)的状态不影响肽诱导失能的能力。这与以下发现相反:羧基化的C-末端精氨酸有助于氯毒素多肽与NRP1的结合,并且对于氯毒素多肽与NRP1的结合可以是必要的。线性化的氯毒素多肽不能诱导麻痹,这可意味着肽的3D结构的一个或多个特征对于诱导麻痹可以是必须的。另外,这偏离了以下发现:线性化的氯毒素多肽结合至NRP1,只要C-末端精氨酸被羧基化即可。总之,该数据确立了,肽的毒素相关功能似乎可与它结合NRP1的能力分离。
实施例15:在SCID小鼠中,在羧基化的CTX-念珠藻素施用于NRP1 WT或KO同基因PC-3异种移植物后,羧基化的CTX-念珠藻素和念珠藻素代谢物1的生物分布
测量CTX-念珠藻素缀合物、羧基化的CTX-念珠藻素及其活性S-甲基念珠藻素代谢物(念珠藻素代谢物1)的血浆和肿瘤组织浓度,并且在SCID小鼠中的针对NRP1的同基因PC-3肿瘤WT或KO中单剂量缀合物后进行比较。
所用的细胞是人前列腺癌细胞PC-3(CRL-1435TM),所述PC-3在药明康德公司被工程化为产生对于NRP1的细胞系WT(PC-3-sg1-4 WT细胞)和KO(PC-3-sg1-9 KO细胞)的同基因对。所用的小鼠是来自Charles River实验室的雌性~6周龄免疫受损的NOD.SCID。在同基因异种移植模型中并列进行相同的实验。当肿瘤大小达到~300至500mm3时进行药物施用。将0.6mg/kg的单剂量的羧基化的CTX-念珠藻素于以下媒介物中静脉内施用(以模拟其中观察到不同功效的剂量):10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。对动物实施安乐死并且在预定的时间点(给药后5min至96h)收获全血(心脏穿刺)和肿瘤组织(每个时间点n=3只小鼠)。将血样离心以获得血浆,然后储存在-20℃或更低的温度下,等待分析。通过从周围组织摘除整个样本来收获肿瘤。将样本立即用生理盐水溶液冲洗,吸干,然后称重并储存在-20℃或更低下,等待分析。使用Covaris Cryoprep系统(Covaris,Inc.)将肿瘤组织冷冻破裂。一旦磨碎,使样品在3:1(v:w)的含有1×HaltTM蛋白酶抑制剂混合物的1×PBS和1×EDTA溶液(Thermo Scientific,产品号78430)中裂解。经由使用3:1(v:v)的甲醇:乙腈1:1(v:v)(含有0.1%乙酸)进行蛋白质沉淀来提取血浆和匀浆的组织样品。在提取后,使用LC-MS/MS分析来定量缀合物(羧基化的CTX-念珠藻素)和活性S-甲基代谢物(念珠藻素代谢物1)的浓度。在C3PO(专有的Eisai化合物数据库和药代动力学分析工具)中使用非房室分析来计算药代动力学(PK)参数。将平均血浆和组织浓度用于计算平均PK参数。
可以看出,在等基因NRP1 WT和KO模型中,血浆和肿瘤中检测到的羧基化的CTX-念珠藻素缀合物的水平几乎相同。在这两个模型中,缀合物具有长的血浆消除半衰期、缓慢的平均清除率和有限的分布体积,以及低的肿瘤分布。在两个模型的血浆中均测量到相似的低水平的S-甲基念珠藻素(念珠藻素代谢物1,由缀合物产生的活性代谢物)。然而,在NRP1WT对比KO肿瘤组织中,观察到显著较高水平的活性代谢物念珠藻素代谢物1。在NRP1 WT和KO肿瘤中,测量到活性代谢物的平均水平(AUC0-96h)分别为1494或385pmol·h/g。在NRP1 WT中,在tmax 48小时处测量的平均Cmax为22.1pmol/g,而在NRP1 KO肿瘤中,在tmax 24小时处测量的平均Cmax为4.75pmol/g。(图24)
总体而言,在NRP1 WT和KO异种移植模型中,针对羧基化的CTX-念珠藻素的血浆PK和肿瘤分布结果具有高度可比性,AUCWT/AUCKO比率接近1。活性代谢物念珠藻素代谢物1的血浆水平在2个模型中也非常相似。相比之下,观察到念珠藻素代谢物1的活性代谢物的肿瘤水平差异为~4倍(AUCWT/AUCKO=3.9);即,PC-3肿瘤中NRP1的敲除导致活性代谢物念珠藻素代谢物1的水平降低~4倍。当在NRP1 WT肿瘤中进行比较时,在功效研究中,这种减少的NRP1 KO肿瘤对活性代谢物的暴露量可以负责针对缀合物所观察的抗肿瘤活性降低。
实施例16:在人前列腺癌PC-3异种移植物中抗人和抗小鼠NRP1阻断抗体对CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤功效的作用
本实施例描述了评估抗NRP1抗体预处理在无胸腺小鼠中的皮下移植的人前列腺癌PC-3细胞(CRL-1435TM人前列腺癌细胞)上对CTX-念珠藻素的抗肿瘤效果的作用的工作。实验包括媒介物组、CTX-念珠藻素组、CTX-念珠藻素施用前30min对照抗体预处理组、以及CTX-念珠藻素施用前30min抗NRP1抗体预处理组。所有药物均在以下媒介物中施用:10%EtOH、5%Tween-80和85%盐水。按照Q4Dx3时间表对动物进行静脉内治疗。每周测量肿瘤大小和体重两次。
将PC-3细胞在37℃下5%CO2湿润孵育箱中在补充有10%胎牛血清的RPMI-1640生长培养基中维持单层培养。在接种当天,通过胰蛋白酶化来收获细胞,洗涤,并重悬于冰冷的PBS中。使用27号针头以0.1mL的体积用于PBS中的2×106个PC-3癌细胞皮下接种到雌性免疫缺陷的无胸腺小鼠(来自Charles River实验室的~6周龄、免疫受损的NU/NU裸小鼠)体内的右腋窝区域附近。在根据肿瘤大小将动物随机分入治疗组和媒介物对照组后,在肿瘤接种后20天开始治疗;平均肿瘤大小为~500mm3。
在该实施例中,小鼠用(a)单独的CTX-念珠藻素;(b)在抗NRP1 IgG抗体预处理后用CTX-念珠藻素;(c)在IgG抗体对照处理后用CTX-念珠藻素;以及(d)媒介物进行治疗(表9)。CTX-念珠藻素作为0.9mg/kg的单一药剂单独或在抗体(抗NRP1抗体或对照抗体)施用后30分钟施用。在10%EtOH、5%Tween-80和85%盐水(媒介物)中配制缀合物,并每四天静脉内施用一次,共3次。基于0.1mL/10g体重计,CTX-念珠藻素剂量为0.9mg/kg。对于抗NRP1抗体治疗,将多克隆山羊IgG抗人NRP1和多克隆绵羊IgG抗小鼠NRP1等量混合(20μg抗人NRP-1抗体抗体;20μg抗小鼠NRP1抗体:目录号AF566),并且在CTX-念珠藻素前30分钟施用总共40μg抗NRP1抗体混合物。对于对照抗体,将20μg山羊和20μg绵羊IgG混合,并且对于对照组,在CTX-念珠藻素前30分钟施用总共40μg。每4天用静脉内媒介物治疗媒介物对照组一次,共3次。
表9
监测小鼠的一般健康,并且每日记录死亡率。通过测径尺(Mitutoyo,Aurora,IL)测量(mm)使用式(l x w2)/2=mm3来评估肿瘤体积,其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小的垂直尺寸。从药物治疗开始,每周两次记录肿瘤大小。从治疗的第一天开始,每周两次记录体重。所产生的数据包括每次测量时的组均肿瘤体积±SEM和组均体重±SEM。在研究终止前,对在最长轴处的肿瘤测量值达到≥2cm的动物实施安乐死。在第35天进行统计学分析,此时由于大型肿瘤对媒介物治疗的动物实施安乐死。
通过单向方差分析(ANOVA)、然后Dunnett多重比较检验,来进行针对肿瘤体积的统计学分析。在研究的第35天(媒介物终点)进行分析。在双侧假设下,P<0.05的值被认为具有统计学显著性。使用GraphPad Prism 6软件(Lake Forest,CA)进行所有统计学分析。
图25中显示的数据展示了,在无胸腺小鼠中,单独施用或在用抗NRP1抗体或对照IgG预处理后,CTX-念珠藻素对PC-3人前列腺异种移植物的肿瘤生长的作用。数据表示平均肿瘤体积±SEM。在用单独的CTX-念珠藻素治疗的小鼠中观察到抗肿瘤作用,并且在用对照IgG预处理后,在用CTX-念珠藻素治疗的小鼠中观察到几乎相同的作用。相比之下,用抗NRP1抗体对异种移植物进行预处理导致CTX-念珠藻素的功效减弱,并且活性差异具有统计学显著性。
因此,用抗NRP1抗体对PC-3异种移植物进行预处理导致CTX-念珠藻素的抗肿瘤活性减弱。不希望受任何特定科学理论的束缚,这些数据表明了NRP1在CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤功效中的作用,并且支持以下假设:CTX结合肿瘤细胞上的NRP1,以增加摄取,从而导致抗肿瘤作用增强。
实施例17:在人前列腺癌PC-3异种移植物中抗人NRP1阻断抗体对CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤功效的作用
本实施例描述了评估在无胸腺小鼠中抗人NRP1 Ab减弱CTX-念珠藻素缀合物对皮下移植的人前列腺癌PC-3细胞的功效的能力,以及使用特定批次的抗人NRP1抗体的再现性的工作。
如实施例16所述进行本实验,在0.9mg/kg CTX-念珠藻素的施用之前对抗体或对照IgG进行30分钟预处理。治疗均在肿瘤接种后16天开始。所用的抗体来自与实施例16中所用的抗人NRP-1抗体相同的出血(“出血1”)。
用20μg抗人NRP1抗体然后用CTX-念珠藻素治疗产生比用对照IgG然后用CTX-念珠藻素治疗统计学显著性更低的抗肿瘤活性(图26)。在80μg剂量的抗人NRP1抗体下,抗体的减弱作用丧失。该数据表明,在一定剂量下,抗人NRP1抗体减弱了CTX-念珠藻素缀合物的活性,这进一步表明,NRP1在介导CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤效果中的作用。
此外,使用效力较低批次的抗人NRP1 IgG抗体进行的实验不能展示出CTX-念珠藻素抗肿瘤响应的减弱(数据未示出)。这种效力较低批次来自“出血1”采集的同一动物的第二次出血,但是发现在NRP1阻断中具有1/2效力,如在基于细胞的测定中通过阻断VEGF与NRP1的结合的能力所测量。来自效力较低批次的抗人NRP1 IgG的这些数据表明,在VEGF阻断测定中抗体效力与体内测定行为相关。
总体而言,不希望受任何特定科学理论的束缚,在抗NRP1抗体预处理后观察到的抗肿瘤作用减弱,支持以下假设:NRP1在CTX-念珠藻素缀合物的抗肿瘤活性中发挥作用。
实施例18:在皮下人前列腺癌PC-3异种移植模型中念珠藻素有效负载与CTX的共施用
当肿瘤穿透肽iRGD(CRGDK/RGPD/EC)化学缀合至药物或与药物共施用时,可以携带药物深入血管外肿瘤组织。药物渗透性的增加是肿瘤特异性和NRP1依赖性的。iRGD结合肿瘤内皮细胞表达的αv整合素,然后在肿瘤中被蛋白水解切割以产生CRGDK/R。截短的肽丧失大部分整合素结合活性,但是由于条件C-末端规则(CendR)基序(R/KXXR/K)的C-末端暴露而获得NRP1亲和力。NRP1结合触发组织渗透,这是肿瘤特异性的,因为切割需要肽与整合素的早期结合。这些特征赋予iRGD以肿瘤特异性组织渗透活性,这当iRGD和药物作为组合疗法的单独组分施用时,增强癌症药物递送和活性。截短的iRGD肽(缺乏αv整合素结合)还展示出增强的肿瘤特异性摄取(Sugahara KN等人2010.Science 328:1031-35)。
不希望受任何特定科学理论的束缚,氯毒素和/或它们的片段(至少在C-末端精氨酸是羧酸时)可以像切割的iRGD一样结合NRP1,从而增强药物至NRP1-表达肿瘤的渗透。以下CTX组合研究检查了PC-3异种移植中CTX或iRGD和念珠藻素有效负载的共施用。
在这项研究中,单独(作为具有肽媒介物对照的单一药剂)、与iRGD肽(CPCScientific;批次号CK-11-01042)组合、或与CTX组合评价念珠藻素有效负载。该实验还包括媒介物治疗的对照组(表10)。iRGD剂量和施用时间表基于Sugahara KN等人2010.Science 328:1031-35公开的那些。
表10:用于研究单独的念珠藻素类似物或与iRGD对比CTX肽组合在无胸腺小鼠中
的PC-3人前列腺癌异种移植物中的作用的治疗组
使PC-3人前列腺癌细胞(ATCC CRL-1435)在补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中生长。对于接种,使用27号针头以0.1mL的体积将2×106个PC-3癌细胞皮下注射到小鼠体内的右腋窝区域附近。小鼠是来自Charles River实验室的大约6周龄免疫受损的NU/NU雌性裸小鼠。使用测径尺测量肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组,此时平均肿瘤达到大约180mm3。所有治疗均在肿瘤接种后17天开始。实验包括媒介物治疗组和药物治疗组(n=5)。将CTX溶解于盐水中,念珠藻素有效负载溶解于媒介物(10%EtOH、5%Tween80和85%盐水)中,iRGD肽最初溶解于100%EtOH中作为10×储液,然后将盐水用于进一步稀释。对于组合给药,首先将念珠藻素和肽制备为2×储液,然后在施用前以1:1(v/v)混合在一起。所有药物均按Q2Dx3时间表静脉内施用。每组由5只小鼠组成;每2天静脉内施用药物一次,共3次。基于0.1mL/10g体重,剂量为0.4mg/kg念珠藻素、4mg/kg iRGD和16mg/kg CTX(iRGD肽的摩尔当量剂量)。
监测小鼠的一般健康,并且每日记录死亡率。通过测径尺(Mitutoyo,Aurora,IL)测量(mm)使用式(l x w2)/2=mm3来评估肿瘤体积,其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小的垂直尺寸。从药物治疗开始,每周两次记录肿瘤大小。从治疗的第一天开始,每周两次记录体重。相对体重的计算如下:相对体重=(在测定日的体重/在治疗的第一天的体重)。所产生的数据包括每次测量时的组均肿瘤体积和组均体重。计算每个实验组的肿瘤体积的平均值±SEM和相对体重的平均值±SEM。在研究终止前,对在最长轴处的肿瘤测量值达到≥2cm的动物实施安乐死。
通过单向方差分析(ANOVA)、然后Bonferroni多重比较检验来进行针对肿瘤体积的统计学分析。在研究的第60天进行分析。在双侧假设下,P<0.05的值被认为具有统计学显著性。使用GraphPad Prism 6软件(Lake Forest,CA)进行所有统计学分析。
结果显示,0.4mg/kg念珠藻素有效负载至PC-3异种移植物的施用产生显著的抗肿瘤活性(图27)。在第45天,由于肿瘤大小过大而对媒介物组中的动物实施安乐死,而在药物治疗组中肿瘤仍然非常小。在所有治疗组中均观察到肿瘤消退;然后在最后一剂后3至4周,肿瘤开始重新生长。在与肽组合治疗的两个组中,肿瘤的重新生长均延迟。对于CTX组合,肿瘤重新生长的延迟更为明显,并且具有统计学显著性,这似乎比iRGD组合更有效。当通过将念珠藻素有效负载剂量降低至0.2mg/kg来修改本实施例的方案时,这些结果无法重现:在该剂量下,在单独的念珠藻素有效负载的治疗和念珠藻素有效负载与iRGD的治疗之间,或在单独的念珠藻素有效负载的治疗和念珠藻素有效负载与CTX的治疗之间,肿瘤的重新生长未显示出显著差异(数据未示出)。
与使用单独的念珠藻素有效负载治疗相比,念珠藻素与iRGD或CTX肽的组合延迟了PC-3异种移植物中的肿瘤进展。与iRGD/有效负载相比,CTX/有效负载组合导致肿瘤进展减慢。在CTX/有效负载治疗后的肿瘤大小,与在使用单独的念珠藻素有效负载治疗后的肿瘤大小显著不同,而在iRGD/有效负载治疗后并非如此。
实施例19:在皮下人前列腺癌PC-3异种移植模型中念珠藻素有效负载与各种剂量CTX的共施用
本实施例描述了评估针对与念珠藻素有效负载的共施用的多个CTX剂量的工作。
对于本实验,材料、方法、药物和模型如实施例18所述。使用测径尺测量PC-3肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组,此时平均肿瘤达到大约250mm3。所有治疗均在肿瘤接种后17天开始。实验由媒介物治疗组和药物治疗组(n=5)组成。所有药物均按Q2Dx3时间表静脉内施用。
念珠藻素有效负载作为单一药剂、与iRGD肽组合以及与CTX肽组合评价(表11)。每组包括5只小鼠。每2天静脉内施用治疗一次,共3次。基于0.1mL/10g体重,向动物以0.2mg/kg念珠藻素组合有4mg/kg iRGD、16mg/kg CTX(摩尔当量剂量的iRGD肽)或媒介物给药。此外,评估了以2、4和64mg/kg的剂量施用的CTX对念珠藻素活性的增强作用。
表11:用于单独的念珠藻素类似物或与iRGD对比CTX肽组合在无胸腺小鼠中的PC-
3人前列腺癌异种移植物中的作用研究的治疗组
按Q4Dx3时间表将0.4mg/kg单独的念珠藻素有效负载施用于PC-3异种移植物可产生显著的抗肿瘤活性(图28)。在第42天,由于肿瘤大小较大而对媒介物组中的动物实施安乐死,而在药物治疗组中肿瘤仍然非常小。在所有治疗组中均观察到肿瘤消退,然后在最后一个药物剂量后2-3周,肿瘤开始重新生长。
与单独的念珠藻素治疗相比,在使用16mg/kg与CTX组合的念珠藻素治疗的D组中,观察到具有统计学显著性的肿瘤重新生长延迟(B组,t检验P<0.05)(图28)。在这项研究中,iRGD至念珠藻素的添加对念珠藻素的抗肿瘤活性无明显影响(图28)。
与16mg/kg CTX的组合相比,2mg/kg CTX和4mg/kg CTX的剂量并未显著延迟肿瘤重新生长(图29)。当64mg/kg的CTX剂量与念珠藻素一起施用时,观察到显著的体重减轻,并且在第26天对动物实施安乐死。在远高于该组的64mg/kg的剂量下,小鼠对CTX具有良好的耐受性。因此,所观察的毒性可能是由于念珠藻素作用的增强。在终止之前,还观察到这些动物患有神经性便秘(已确立的念珠藻素诱导的副作用),这表明念珠藻素在除肿瘤之外的组织中的摄取增加。总体而言,结果支持以下发现:CTX增强了念珠藻素的活性。
实施例20:在皮下人前列腺癌PC-3异种移植模型中CTX与念珠藻素有效负载的共施用
本实施例描述了在重复研究中评估念珠藻素及其活性代谢物的组织分布的工作。在PC-3异种移植中,在单剂量的单独的念珠藻素有效负载或与CTX组合后,测量血浆、肝、肿瘤、肾、心、脑、小肠、皮肤和骨骼肌中的念珠藻素有效负载及其潜在代谢物念珠藻素代谢物1的浓度。
对于本实验,材料、方法、药物和模型如实施例21所述。在有或无16mg/kg CTX的情况下将单剂量的念珠藻素有效负载以0.4mg/kg静脉内施用于裸小鼠。在静脉内施用后,在预定时间点经由心脏穿刺收集全血样品(每个时间点n=3只小鼠)。将血样离心以获得血浆,然后储存在-20℃或更低下,等待分析。另外,在每个时间点,通过从周围组织摘除整个样本来收获肾、肝、小肠、脑、心和肿瘤(仅摘除一部分肝和小肠)。在摘除后,用生理盐水溶液冲洗组织(排空小肠的内容物),并用干净的吸附性薄纸吸干。一旦干燥,给样本称重并储存在–20℃或更低下,等待分析。在提取后,使用LC-MS/MS来评估血浆和组织中的念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1的浓度。计算药代动力学(PK)参数。将平均血浆和组织浓度用于计算平均PK参数。皮肤和骨骼肌,由于难以匀浆未进行评估。
单剂量组的媒介物为10%乙醇、5%Tween 80、85%盐水。组合治疗的媒介物为5%乙醇、2.5%Tween 80、92.5%盐水。
表12-15示出了血浆(ng/mL)和组织(ng/g)中的念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1的观察浓度。在0.4mg/kg念珠藻素有效负载作为单剂量施用或0.4mg/kg念珠藻素有效负载和16mg/kg CTX的共施用后,念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1的PK参数提供于表16和表17中。
在单剂量念珠藻素有效负载后,念珠藻素有效负载具有154ng·h/mL的平均血浆暴露量(AUC0-inf),中度半衰期(t1/2)为1.13小时、中度清除率(CL)为2.60L/h/kg和中度Vss为1.15L/kg。肝(AUC0-6h)、肿瘤(AUC0-inf)、肾(AUC0-inf)、心(AUC0-inf)、脑(AUC0-inf)和小肠(AUC0-6h)中的念珠藻素有效负载的平均暴露量经测量分别为9.65ng·h/g、28.8ng·h/g、826ng·h/g、38.9ng·h/g、3.57ng·h/g和81.6ng·h/g,在tmax为0.083小时时,各自的平均Cmax值分别为6.02ng/g、11.6ng/g、533ng/g、63.2ng/g、8.32ng/g和53.3ng/g。
在单剂量念珠藻素有效负载后,血浆中的念珠藻素-S-甲基代谢物、念珠藻素代谢物1的平均暴露量(AUC0-inf)为40.7ng·h/mL,在tmax为0.083小时时,平均Cmax为23.6ng/mL。肝(AUC0-inf)、肿瘤(AUC0-24h)、肾(AUC0-inf)、心(AUC0-inf)、脑(AUC0-6h)和小肠(AUC0-inf)中的念珠藻素代谢物1的平均暴露量经测量分别为1870ng·h/g、117ng·h/g、1750ng·h/g、396ng·h/g、4.42ng·h/g和314ng·h/g,在tmax为0.08小时、6.00小时、0.50小时、0.08小时、0.08小时和0.50小时时,Cmax值分别为2710ng/g、5.33ng/g、361ng/g、87.1ng/g、1.46ng/g和29.7ng/g。
在单剂量念珠藻素有效负载后,观察到念珠藻素有效负载暴露量从高到低的组织排序为肾>>小肠>心>肿瘤>肝>脑(TPI分别为5.36mL/g、0.268mL/g、0.253mL/g、0.187mL/g、0.0631mL/g和0.0208mL/g)。念珠藻素-S-甲基代谢物(念珠藻素代谢物1)至组织的分布从高到低的暴露量排序为肝>肾>心>小肠>肿瘤>脑。
在念珠藻素有效负载和CTX的共施用后,念珠藻素有效负载具有129ng·h/mL的平均血浆暴露量(AUC0-inf),短半衰期(t1/2)为0.848小时,中度清除率为3.11L/h/kg且广泛Vss为2.28L/kg。所测量的肝(AUC0-6h)、肿瘤(AUC0-6h)、肾(AUC0-inf)、心(AUC0-inf)、脑(AUC0-2h)和小肠(AUC0-inf)中的念珠藻素有效负载的平均暴露量分别为15.1ng·h/g、42.7ng·h/g、1230ng·h/g、62.0ng·h/g、3.69ng·h/g和36.4ng·h/g,在tmax为1.00小时、0.08小时、0.50小时、0.08小时、0.08小时和0.08小时时,各自的Cmax值分别为7.13ng/g、12.5ng/g、411ng/g、47.3ng/g、3.97ng/g和19.8ng/g。
在念珠藻素有效负载和CTX的共施用后,血浆中的念珠藻素代谢物1的平均暴露量(AUC0-inf)为53.2ng·h/mL,在tmax为1.0小时时,Cmax为12.4ng/mL。肝(AUC0-inf)、肿瘤(AUC0-24h)、肾(AUC0-24h)、心(AUC0-inf)、脑(AUC0-6h)和小肠(AUC0-inf)中的念珠藻素代谢物1的平均暴露量经测量分别为2930ng·h/g、259ng·h/g、2720ng·h/g、620ng·h/g、5.38ng·h/g和316ng·h/g,在tmax为0.08小时、6.00小时、2.00小时、0.08小时、2.00小时和1.00小时时,各自的Cmax值分别为1540ng/g、12.2ng/g、370ng/g、107ng/g、1.09ng/g和26.9ng/g。
在念珠藻素有效负载和CTX的共施用后,念珠藻素有效负载在组织中的分布从高到低的暴露量排序为肾>>心>肿瘤>小肠>肝>脑,TPI分别为9.53mL/g、0.481mL/g、0.334mL/g、0.282mL/g、0.118mL/g和0.0315mL/g。念珠藻素代谢物1在组织中的分布从高到低的暴露量排序为肝>肾>心>小肠>肿瘤>脑。
计算单剂量念珠藻素有效负载对比组合治疗后组织暴露量的倍数变化(AUC组合/AUC单一药剂),并对每个组织绘图(图30)。
通常,与单独的念珠藻素有效负载相比,在念珠藻素有效负载与CTX的共施用后,观察到念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1的增加。在肿瘤中观察到最大暴露量增加(即,在表16和17中,AUC分别大3.1倍和2.2倍)。
总之,在念珠藻素有效负载与CTX共施用于PC-3异种移植小鼠后,在除小肠之外的所有组织中均观察到母体念珠藻素有效负载和代谢物念珠藻素代谢物1的暴露量(AUC)增加。除肿瘤之外的所有组织的暴露量比率(组合/单独的念珠藻素)在1至~1.5之间,而平均血浆暴露量仍然接近1(念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1分别为0.8倍和1.3倍)。当存在CTX时,在共施用对比单一药剂施用后,在肿瘤组织中观察到显著更高的暴露量增加,念珠藻素有效负载和念珠藻素代谢物1的比率为3.1倍和2.2倍。
PC-3肿瘤具有高NRP1表达。据报道,C-末端规则肽的NRP1结合增加了共施用的药物深入组织的渗透(Sugahara KN等人2010.Science 328:1031-35)。在这项研究中,CTX似乎以肿瘤特异性方式增强念珠藻素的递送,这为CTX在体内结合至NRP1的理论提供了重要依据。不希望受任何特定科学理论的束缚,这些数据也为针对PC-3异种移植物的组合治疗而观察到的增强功效提供了可能的机制基础。
表12:在单一静脉内剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠
藻素有效负载的平均血浆和组织浓度
BLQ=低于定量限(<0.05ng/mL血浆;<0.2ng/g组织)。
IV=静脉内。
NA=不适用。
a:由于n=2未评估标准偏差。
表13:在单一静脉内剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠
藻素有效负载的平均血浆和组织浓度
BLQ=低于定量限(<0.05ng/mL血浆;<0.2ng/g组织)。
IV=静脉内。
NA=不适用。
a:由于n=2未评估标准偏差。
表14:在单一静脉内剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠
藻素代谢物1的平均血浆和组织浓度
BLQ=低于定量限(<0.05ng/mL血浆;<0.2ng/g组织)。
IV=静脉内。
NA=不适用。
a:由于n=2未评估标准偏差。
表15:在单一静脉内剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠
藻素代谢物1的平均血浆和组织浓度
BLQ=低于定量限(<0.05ng/mL血浆;<0.2ng/g组织)。
IV=静脉内。
NA=不适用。
a:由于n=2未评估标准偏差。
表16:在单剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠藻素有效
负载的平均血浆和组织PK参数
IV=静脉内。
NA=不适用。
NC=由于消除期的定义不明确而未计算。
NR=由于AUC0-inf的推导大于20%而未报告。
a:除非另有说明,否则TPI=AUC0-inf组织/AUC0-inf血浆。
b:除非另有说明,否则将AUC0-inf用于比率测定。
c:TPI=AUC0-6h组织/AUC0-6h血浆,其中AUC0-6h小肠=41.0h·ng/g。
d:TPI=AUC0-2h组织/AUC0-2h血浆,其中对于单剂量和共施用研究,AUC0-2h血浆分别为145h·ng/mL或117h·ng/mL。
e:使用AUC0-6h进行比率测定,其中对于肿瘤和小肠,AUC0-6h单剂量分别为14.0ng·h/g和41.0ng·h/g。
f:使用AUC0-2h进行比率测定。
表17:在单剂量的念珠藻素有效负载或念珠藻素有效负载与CTX后念珠藻素代谢
物1的平均血浆和组织PK参数
IV=静脉内。
NA=不适用。
NC=由于消除期的定义不明确因此未计算。
NR=由于AUC0-inf的推导大于20%而未报告。
a:除非另有说明,否则TPI=AUC0-inf组织/AUC0-inf血浆。
b:除非另有说明,否则将AUC0-inf用于比率测定。
c:使用AUC0-24h进行比率测定。
d:使用AUC0-6h进行比率测定,其中对于肿瘤和小肠,AUC0-6h单剂量分别为14.0ng·h/g和41.0ng·h/g。
实施例21:异种移植模型中的NRP1 mRNA表达
肿瘤对CTX-念珠藻素缀合物治疗的敏感性可以变化。具体而言,在PC-3异种移植模型(MTD、1/2MTD、1/4MTD)中针对CTX-念珠藻素而观察到的治疗窗口比在MIA PaCa-2和BxPC3-Red-FLuc异种移植模型(仅在MTD观察到活性)中观察到的显著更宽。PC-3肿瘤具有高NRP1表达。不希望受任何特定科学理论的束缚,在存在CTX的情况下,NRP1可以有助于CTX依赖性缀合物摄取增加,从而有助于抗肿瘤活性的增强。MIA PaCa-2和BxPC3-Red-FLuc肿瘤裂解物二者均具有较低的、几乎不可检测的NRP1水平。为了进一步评价治疗窗口和NRP1表达水平之间的相关性,评估了若干另外的异种移植模型的NRP1表达水平和CTX-念珠藻素治疗敏感性。
具有一系列NRP1表达的异种移植肿瘤可以用于CTX-念珠藻素缀合物抗肿瘤活性的评估。将来自癌细胞系百科全书(CCLE,来自947个人癌细胞系的已编译基因表达、染色体拷贝数和测序数据的数据库)的NRP1基因表达值用于选择所关注的模型。
一旦建立,即可从异种移植模型(n=3至7)收获肿瘤,并使肿瘤进行NRP1 mRNA的定量PCR。使用物种特异性引物来测量收获的肿瘤中的人和小鼠NRP1 mRNA水平;这分别反映了肿瘤细胞和肿瘤脉管系统中的表达。
使用H3B专有软件来下载CCLE细胞系中的NRP1表达数据;使用GraphPad Prism 6软件来绘制所关注的细胞系的表达数据。从各种异种移植模型收获多种肿瘤(表18),并立即速冻于液氮中,然后储存在-80℃下。使用研钵和研杵来研磨冷冻的肿瘤组织,并使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)来分离RNA。使用SuperScript VILO主混合物(Thermo FisherScientific)从总mRNA产生cDNA。对人和小鼠NRP1(hS00826128_m1、mm00435379_m1)进行TaqManTM定量PCR测定,而GUSB(hs99999908_m1、mm0046953_m1)和HPRT1(hS000000000_m1、mm00446968_m1)作为内源性对照包括在内。使用RQ Manager软件(Thermo FisherScientific)进行数据分析。将原始数据导出到DataAssistTM软件,以生成2-ΔΔCT值。将人NRP1数据归一化为内源性人对照,并将小鼠NRP1数据归一化为小鼠内源性对照;导出平均基因表达水平以生成可导入GraphPad Prism 6软件的图表。
表18
来自CCLE数据库的选定细胞系中的人NRP1表达水平示于图31中。选择具有广泛的NRP1表达的细胞系。PC-3具有CCLE中最高的NRP1表达水平之一,而13个细胞系中的6个具有低NRP1表达或无NRP1表达。在从用于评估CTX-念珠藻素抗肿瘤活性的异种移植模型收获的肿瘤中测量NRP1 mRNA表达水平。与CCLE细胞系数据相比,在肿瘤裂解物中观察到广泛的人NRP1表达(图32)。这些数据反映了肿瘤细胞上的NRP1水平。表达水平与CCLE数据密切相关,但有一个例外:在Hs 695T肿瘤中检测到非常低的NRP1,但是据报道该细胞系在CCLE中具有相当高的NRP1表达。小鼠NRP1的水平均一得多,在所有异种移植物中观察到可比的水平(图33)。用小鼠特异性探针检测到的NRP1可能代表在肿瘤脉管系统的小鼠内皮细胞上表达的NRP1,这在所有评估的异种移植物中广泛一致。未评估SK-N-MC、TC-71、LOX IMVI、HT-1080和U-87MG肿瘤的人和小鼠NRP1 mRNA水平。
可以看出,使用这些细胞建立的人细胞系和肿瘤异种移植物具有广泛的NRP1水平范围,如通过mRNA表达所检测。差异NRP1表达反映了肿瘤细胞上的人NRP1表达,而脉管系统中的内皮细胞上的小鼠NRP1在所有模型中以类似的水平表达。异种移植模型中的广泛NRP1表达范围允许进行功效相关性测试。高NRP1表达模型包括PC-3前列腺癌、CFPAC-1胰腺癌、MDA-MB-231乳腺癌、LOX IMVI黑素瘤、HT-1080纤维肉瘤和U-87MG胶质母细胞瘤。在MIAPaCa-2和BxPC3-Red-Fluc胰腺癌、HCT-116和COLO 320DM结肠癌、Hs695T黑素瘤以及SK-N-MC和TC-71尤文氏肉瘤模型中观察到低NRP1表达或无NRP1表达。
实施例22:异种移植模型中的NRP1蛋白表达
本实施例描述了评估异种移植模型中的NRP1蛋白水平的工作。从异种移植物收获肿瘤(每项研究3-5只动物),并立即速冻于液氮中,并储存在-80℃下,直到裂解。使用Covaris Cryoprep系统(Covaris,Inc.)将冷冻肿瘤组织冷冻破裂。一旦磨碎,在存在蛋白酶抑制剂的情况下,使样品在Super B蛋白质提取缓冲液(Covaris)或细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology,目录号9803:Super B蛋白质提取缓冲液,Covaris目录号520112,细胞裂解缓冲液)中在冰上裂解。使裂解物在4℃下以14,000rpm离心10min。合并每项研究的3-5个肿瘤的上清液,并速冻等分试样;使用BCA测定法来评估裂解物蛋白质浓度(Pierce;Thermo Fisher Scientific,目录号23225)。在100℃下在还原和变性样品缓冲液中加热裂解物3min:将50μg蛋白质上样,并在8%Tris-甘氨酸Novex凝胶(Invitrogen;Thermo Fisher Scientific,目录号EC6015BOX)上通过电泳进行解析。重组人NRP1、Phe22-Lys644(R&D Systems目录号3870-N1:Phe22-Lys644,未寡聚化,跨膜或胞质结构域)和来自HUVEC(人脐静脉内皮细胞,合并供体;Lonza,目录号C2519A)的细胞裂解物;具有高NRP1表达的内皮细胞作为阳性对照被包括在凝胶上。使用iBlotTM(Invitrogen)设备将蛋白质转移至硝酸纤维素中。在用Odyssey PBS封闭缓冲液(LI-COR)封闭后,首先用兔单克隆抗NRP1抗体以1:500或1:1000稀释(D62C6,目录号3725,Cell Signaling Technology),然后用抗微管蛋白抗体(Abcam,[YL1/2]Abcam ab6160)来探测膜。本实验中采用的抗体包括Abcam兔mAb(EPR3113,目录号ab81321,使用对应于人NRP1氨基酸900的合成肽免疫原通过NRP1(胞内)C-末端产生,因此针对NRP的胞质区)。Abcam抗NRP1抗体与人和小鼠NRP1响应,并且不识别缺乏寡聚化、跨膜和胞质结构域的重组NRP1。本实验中采用的抗体还包括CellSignaling Technology(CST)兔mAb(D62C6,目录号3725,通过使用对应于小鼠NRP1的残基的GST融合蛋白免疫动物来产生)。CST抗NRP1抗体结合至NRP1胞外结构域,并因此识别重组NRP1。CST抗NRP1抗体与人和小鼠NRP1反应。
使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)通过适当的IRDye 680RD和800CW缀合的二抗(LI-COR Biosciences)来可视化免疫复合物。全长NRP1为~120kDa,而胞外结构域(可溶性NRP1)的分子量为~70-80kDa(人重组NRP1)(图34)。在~50kDa下解析微管蛋白。
可以看出,用Abcam和CST抗NRP1抗体二者在HUVEC细胞裂解物和特定肿瘤裂解物中均检测到NRP1。使用Abcam抗体检测到~120至140kDa的双重带或弥散带,表示全长NRP1。使用CST抗体,在~120kDa以及~70至80kDa处检测到条带,其中较小的条带对应于NRP1的可溶性形式。重组NRP1仅在使用CST Ab时在~80kDa处观察到,即可溶性/胞外结构域NRP1。代表性蛋白质印迹示于图35-37中(图36和图37的图板A和B分别表示使用Abcam和CST抗体进行的检测)。
在所有检查的裂解物中,在PC-3肿瘤中检测到最高NRP1水平。在来自BxPC3-Red-FLuc、MIA PaCa-2、SK-N-MC、TC-71、Hs 695T和COLO 320DM肿瘤的裂解物中发现低NRP1或无NRP1。在MDA-MB-231、LOX IMVI和CFPAC-1肿瘤裂解物中也观察到高NRP1表达(图35、图36图板A、图36图板B、图37图板A和图37图板B)。NRP1表达汇总于表19中。值得注意的是,在CFPAC-1肿瘤裂解物中观察到~120kDa的全长NRP1,以及~55kDa的显著条带(CST Ab),该条带的身份未知。
表19
nd=未评估
*除全长之外,在CST Ab情况下~55kDa的条带
总之,蛋白质表达数据显示在来自肿瘤模型的肿瘤裂解物中具有广泛的NRP1表达。肿瘤细胞上的NRP1表达与mRNA表达数据密切相关。该研究中的两种抗体均与人和小鼠NRP1反应。
Western数据表明,人NRP1存在于肿瘤细胞上(当表达时),水平显著高于脉管系统中的小鼠NRP1。
在所有模型中,小鼠NRP1 mRNA以相似的水平表达(而通过蛋白质印迹,~50%的肿瘤具有低小鼠NRP1表达或无小鼠NRP1表达)。
人NRP1蛋白在异种移植模型中的广泛表达允许检查NRP1表达和肿瘤治疗功效之间的相关性。具有高NRP1蛋白水平的肿瘤包括PC-3、MDA-MB-231、LOX IMVI和CFPAC-1;高NRP1蛋白与mRNA数据相对应。在MIA PaCa-2、BxPC3-Red-FLuc、HCT-116、COLO 320DM、SK-N-MC和TC-71肿瘤裂解物中观察到低NRP1表达或无NRP1表达,这也与表达数据相对应。在Hs695T裂解物中NRP1蛋白的检测较低,这与肿瘤mRNA数据一致,但是与细胞系或CCLE数据不一致。
实施例23:CTX-念珠藻素缀合物在异种移植模型中的抗肿瘤作用
本实施例描述了评估具有一系列NRP1表达的异种移植肿瘤的CTX-念珠藻素缀合物敏感性的工作。
异种移植细胞类型、每种细胞类型的来源以及组织类型在表20中描述。材料、方法、药物和模型建立类似于实施例1-3中所述的那些。在推荐的培养基中培养细胞。对于接种,使用27号针头以0.1mL的体积将癌细胞皮下注射到小鼠体内的右腋窝区域附近。表21中描述了用于接种的细胞数、小鼠品系以及建立异种移植模型的其他细节。使用测径尺测量肿瘤至少每周两次,并且根据肿瘤大小将小鼠随机分入治疗组。当平均肿瘤大小为大约200mm3时开始治疗;关于每种模型的给药的第一天(细胞接种后的天数),参见表21。在每种模型中,实验由媒介物治疗组和药物治疗组(n=5或6,表21)组成。所有药物均在以下媒介物中施用:10%EtOH、5%Tween80和85%盐水。按照Q4Dx3时间表对动物进行静脉内治疗。每周测量肿瘤大小和体重两次。
表20
表21
*所有小鼠均为雌性,在接收时为6至8周龄
CRL,Charles River实验室
表22提供了各种异种移植模型中的CTX-念珠藻素的抗肿瘤活性汇总,图38-50显示了个体数据。在各种剂量下评估缀合物活性,所述剂量包括0.6mg/kg、1.2mg/kg和2.3mg/kg,相当于1/4MTD、1/2MTD和MTD(MIA PaCa-2模型中的给药除外,对该模型施用2.5mg/kg和1.25mg/kg的剂量)。数据表示平均肿瘤体积±SEM。
在很多情况下,等于或接近2.3mg/kg MTD剂量的CTX-念珠藻素的施用产生稳健的抗肿瘤活性(肿瘤停滞或消退),在若干模型(MIA PaCa-2、PC-3、MDA-MB-231、U-87MG和Hs695T)中长时间观察无肿瘤小鼠。相比之下,在SK-N-MC、TC-71、COLO 320DM和CFPAC-1异种移植物中在MTD下观察到最小抗肿瘤作用(在HCT-116异种移植物中未测试)。在MIA PaCa-2、BxPC3-Red-Fluc和LOX IMVI模型中,在MTD下CTX-念珠藻素具有活性,但是在1/2MTD剂量(0.6mg/kg)下未观察到抗肿瘤活性。相比之下,对于PC-3、MDA-MB-231、HT-1080、U-87MG和Hs 6095T模型,在1/2MTD剂量下观察到统计学上显著的抗肿瘤活性。另外,1/4MTD剂量在PC-3、Hs 695T、MDA-MB-231和U-87MG中具有活性,这表示这些模型中的缀合物具有宽广的治疗窗口。
表22
nd=未评估
实施例24:在各种异种移植模型中CTX-念珠藻素缀合物抗肿瘤活性和NRP1表达的相关性
13个异种移植物的NRP1表达和治疗活性的相关性提供于表23中。在13个模型的10个(77%)中观察到NRP1表达和治疗活性的正相关性。结果表明,当肿瘤NRP1表达为中度至高度时,对于缀合物抗肿瘤活性观察到宽广的治疗窗口。低NRP1表达与狭窄的治疗窗口或缀合物抗肿瘤活性缺乏相关联。不希望受任何特定科学理论的束缚,这些数据为以下可能性提供了重要依据:肿瘤中CTX介导的念珠藻素摄取和后续功效受到肿瘤细胞上的NRP1表达水平的影响。
在13个模型的10个中观察到NRP1表达和CTX-念珠藻素抗肿瘤活性的相关性,但是对于Hs 695T、CFPAC-1和LOX IMVI则未观察到。下文详细讨论了偏离此趋势的3个模型(Hs695T、CFPAC-1和LOX IMVI)。
表23
Hs 695T
在Hs 695T模型中,对于CTX-念珠藻素观察到宽广的治疗窗口,但是在肿瘤裂解物中仅检测到低水平的NRP1表达。根据CCLE细胞系数据库中的高NRP1表达选择该Hs 695T模型。用于接种到模型中的细胞系培养物也以高水平表达NRP1,但是与细胞系培养物相比,在肿瘤中的表达似乎较少(图50和51)。在移植后的不同时间(第21至35天)收集肿瘤,并且其大小范围为240至~1,000mm3,因此似乎NRP1表达在小鼠肿瘤生长的早期丧失,并且可能在施用CTX-念珠藻素的时间点不表达。根据这些数据,在Hs 695T中观察到的宽广的治疗活性窗口中,NRP1似乎没有明确的作用。意外的抗肿瘤活性的原因尚不清楚。
CFPAC-1
虽然在CFPAC-1肿瘤裂解物中具有适当的NRP1表达水平,但是对于CTX-念珠藻素观察到的抗肿瘤活性较差。仅在MTD下观察到适当活性,而在较低的剂量下则未观察到活性(参见图49)。如本文所述,除全长NRP1条带之外,还观察到CST抗NRP1 Ab鉴定了~50kDa的较小的强反应条带(参见图37)。这种较小的蛋白质的同一性及其与NRP1的关系尚不清楚。为了进一步检查肿瘤中的NRP1表达,对来自肿瘤(包括CFPAC-1)亚群的石蜡包埋的肿瘤切片进行IHC(图52)。与PC-3肿瘤(在整个肿瘤切片中检测到NRP1)相比,仅在CFPAC-1切片的基质细胞中观察到强NRP1染色。这种基质细胞NRP1可能构成通过蛋白质印迹在肿瘤裂解物中观察到的大多数NRP1蛋白。肿瘤细胞的NRP1表达缺乏可以解释对于缀合物观察到的较差的抗肿瘤活性。通过NRP1-CTX相互作用,基质细胞的缀合物摄取可能增加。然而,念珠藻素活性是细胞增殖依赖性的,并且如果不主动进入细胞周期,作用将很小。
通过蛋白质印迹检测的来自CFPAC-1肿瘤裂解物的NRP1蛋白水平似乎是基质来源的。CFPAC-1细胞具有非常低的NRP1表达,这可以解释CTX-念珠藻素的治疗指数较差。
LOX IMVI
虽然在LOX IMVI肿瘤裂解物中具有合理的NRP1表达水平,但是对于CTX-念珠藻素观察到的抗肿瘤活性较差。在MTD下,对于CTX-念珠藻素观察到一些活性,但是在较低剂量下则未观察到活性。该模型具有高侵袭性,并且在第3CTX-念珠藻素剂量的施用之前,媒介物治疗的肿瘤的大小已达到~2000mm3。在没有其他解释的情况下,虽然NRP1水平很高,但是该模型的侵袭性过高且生长过快,缀合物无法发挥作用。更低的细胞接种和更早的药物施用必需另外的研究来确认。
实施例25:CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物中的CTX片段。
不希望受任何特定科学理论的束缚,CTX或它们的片段可以结合肿瘤细胞表面上的NRP-1。在本研究中,将PC-3异种移植肿瘤冷冻破裂,并且通过HPLC和MS分析肿瘤裂解物,以鉴定CTX相关肽。
将CTX治疗的动物的结果与媒介物对照治疗的动物的结果进行比较,以鉴定CTX治疗所特有的CTX肽分配。CTX通常具有酰胺化的C-末端,但是可以在体内脱酰胺化。
图53显示和比较了肿瘤裂解物制备物的总离子(TIC)和UV(215nm)色谱图。在媒介物治疗的小鼠的肿瘤和来自CTX治疗的小鼠的肿瘤之间,UV和TIC色谱图略有不同。
图54-56显示了来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的CTX相关肽。图54-56各自分别显示了,与来自对照处理的小鼠的肿瘤相比,来自CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物所特有的20种MS最强的CTX相关肽。图54-56中的每个表示来自不同特定肿瘤的结果,这些肿瘤可以分别称为肿瘤4、肿瘤5和肿瘤6。
图57还绘制了CTX治疗的小鼠所特有的CTX相关肽的相对强度,这些小鼠被分入特定的类别。观察到大多数CTX肽是全长的、C-末端酰胺化的(占总数的35%至74%)。大约5%的肽是含有C-末端羧基的全长(脱酰胺化)。还观察到具有C-末端Arg-14和Arg-25的片段。
实施例26:在CTX施用后结合NRP1并且存在于肿瘤中的R末端肽的其他实例
在本实施例中,将150mg/kg CTX或媒介物施用于小鼠,并且在1小时后收获肿瘤。在CTX治疗的小鼠的肿瘤裂解物中鉴定的具有C-末端Arg残基的CTX相关肽的选择包括表24中所示的按丰度排序的那些。
表24
其他CTX相关肽示于图58和59中。
实施例27:氯毒素的抗血管生成活性和NRP1的作用
各种发现表明CTX具有抗血管生成性质。例如,CTX抑制很多因素刺激的血管发生,并且增强贝伐单抗的抗血管生成作用。CTX结合增殖性血管内皮细胞,减少人脐静脉内皮细胞(HUVEC)侵袭,并且减少MMP-2的分泌。如使用雏鸡绒膜尿囊膜测定法(CAM)所测定,CTX抑制8种促血管生成因子刺激的血管发生。当CTX与贝伐单抗共施用时,组合显著更有效,效力与贝伐单抗剂量相比增加十倍。CTX在体外不改变肿瘤或血管内皮细胞的生长,但是在CAM上生长的肿瘤的CTX治疗减少肿瘤生长和肿瘤内血红蛋白水平。在基质胶栓测定法中,静脉内注射的CTX显示出在小鼠中显著减少新血管生长。
NRP1是一种多功能受体,有助于神经系统和血管系统的发育。在胚胎发生期间,NRP1结合CNS中的信号素3A配体,与丛蛋白辅助受体一起发挥调节轴突导向的作用。同时,NRP1结合VEGF配体家族的成员(包括VEGF和PlGF)以介导血管发生。NRP1功能的丧失导致血管重塑和分支缺陷。NRP1在内皮细胞上高表达,并且在调节EC运动性中发挥关键作用。阻断NRP1功能可以增强抗VEGF阻断肿瘤生长的能力,因此将NRP1鉴定为与抗VEGF组合用于抗肿瘤疗法的靶标。NRP1还可以在肿瘤细胞上表达,并且也被报道为直接肿瘤靶标,可能调节肿瘤细胞的存活和增殖。MNRP1685A(Genentech,Inc.)(一流的靶向NRP1的重组人IgG1单克隆抗体)在临床试验中作为抗血管生成剂进行测试(Weekes等人2014.A phase I study ofthe human monocloncal anti-NRP1 antibody MNRP1685A in patients with advancedsolid tumors.InvestNewDrugs 32:653–660)。
Lyons等人首先描述了CTX与胶质瘤细胞和神经外胚层来源的其他肿瘤、但是不与正常的非转化的细胞和组织进行的选择性结合性质(Lyons SA,O'Neal J和SontheimerH.2002.Chlorotoxin,a scorpion derived peptide,specifically binds to gliomasand tumors of neuroectodermal origin.Glia 39:162-173)。另外,除血管内皮细胞之外,还有超过15个正常人组织显示出氯毒素结合呈阴性。
某些证据表明,CTX在眼部新血管形成中具有活性。当通过眼内注射、静脉内注射或眼周注射施用时,CTX显著抑制布鲁赫(Bruch)膜破裂部位处的脉络膜NV的发育。用CTX处理已建立的脉络膜NV会导致内皮细胞凋亡和NV消退。CTX抑制缺血诱导和VEGF诱导的视网膜NV,并且减少VEGF诱导的过度血管渗透性。
CTX通过眼部NV的抑制和消退以及血管渗漏的减少可以为失明疾病(诸如新生血管性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变)提供新疗法。不希望受任何特定科学理论的束缚,CTX的抗血管生成性质可以通过CTX与NRP1的结合来解释,这可以阻断VEGF结合,从而抑制NRP1在血管发生中的功能。可以想象,高剂量的CTX(C-term R-COOH)与VEGF竞争NRP1信号传导,从而减少血管生成的信号传导。这种CTX活性可能需要C-末端R-COOH(可以在体内从R-NH2产生)。
其他参考文献:
1.Jacoby DB et al.2010.Potent pleiotropic anti-angiogenic effects ofCTX,a synthetic chlorotoxin peptide.Anticancer Res 30:37-46.
2.Lima e Silva R,et al.2010.Agents that bind annexin A2 suppressocularneovascularization.J Cell Physiol 225(3):855-64
3.Pan Q,et al.2007.Blocking Neuropilin-1 Function Has an AdditiveEffect with Anti-VEGFto Inhibit Tumor Growth.Gancer Cell 11,53-67
实施例28:氯毒素、损伤/伤口愈合以及NRP1的作用
通过物理手段或化疗观察到在损伤后CTX摄取或CTX缀合物的抗肿瘤活性增加。这些数据表明,NRP1靶标响应于损伤而上调,继而导致更多的摄取或活性。NRP1在血管发生中发挥关键作用,并因此可能在对任何损伤作出响应方面是非常重要的。不希望受任何特定科学理论的束缚,NRP1的增加可能与损伤相关联和/或存在于损伤模型中,并继而导致CTX的摄取增加。
其他实施方案
虽然我们已经描述了本发明的很多实施方案,但是显然可以改变我们的基本公开内容和实施例,以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。所以,应当理解,本发明的范围将由所附权利要求而不是以实施例表示的具体实施方案来限定。
本文引用的所有参考文献据此以引用的方式并入。
Claims (95)
1.一种方法,所述方法包括以下步骤:
将氯毒素剂施用于患有表达神经纤毛蛋白1的肿瘤的受试者。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述氯毒素剂是或包括氯毒素多肽。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述氯毒素多肽具有不多于一个可用作缀合位点的赖氨酸。
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法,其中所述氯毒素多肽与SEQ ID NO:1具有至少85%的总体序列同一性。
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法,其中所述赖氨酸位于对应于选自由以下项组成的组的位置的位置:SEQ ID NO:1的第15位、SEQ ID NO:1的第23位和SEQ ID NO:1的第27位。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述赖氨酸位于对应于SEQ ID NO:1的第27位的位置。
7.如权利要求3至6中任一项所述的方法,其中对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的氨基酸残基中的至少一个不是赖氨酸。
8.如权利要求7所述的方法,其中对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基是丙氨酸。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法,其中对应于SEQ ID NO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基是精氨酸。
10.如权利要求2至9中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽缺少对应于SEQ IDNO:1的第15位、第23位或第27位的至少一个氨基酸。
11.如权利要求2至10中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基。
12.如权利要求2至4中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽不具有赖氨酸残基。
13.如权利要求2至12中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含至少一个共价缔合的侧基部分。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述侧基部分包括以下中的至少一者:
PEG(聚乙二醇);PEG二酸硫醇酸;马来酰亚胺酸;二肽;酰胺;二甲基基团;三甲基基团;烷基基团;丁基基团;丙基基团;和乙基基团。
15.如权利要求2至14中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
16.如权利要求1所述的方法,其中所述氯毒素剂是或包括氯毒素多肽片段。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述氯毒素多肽片段的氨基酸序列具有在五至二十五个氨基酸之间的长度,并且与SEQ ID NO:1中相同长度的连续氨基酸序列段至少85%同一。
18.如权利要求16或权利要求17所述的方法,其中所述氯毒素多肽片段具有单个赖氨酸残基。
19.如权利要求16或权利要求17所述的方法,其中所述氯毒素多肽片段不具有赖氨酸残基。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽片段包含至少一个侧基部分。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述侧基部分包括以下中的至少一者:PEG(聚乙二醇);PEG二酸硫醇酸;马来酰亚胺酸;二肽;酰胺;二甲基基团;三甲基基团;烷基基团;丁基基团;丙基基团;和乙基基团。
22.如权利要求16至21中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽片段包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述施用包括施用至患有或怀疑患有以异常血管发生为特征的疾病或疾患的受试者,以使得所述氯毒素剂降低血管发生的程度。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述受试者正在接受抗癌疗法。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述受试者正在接受根据简化的给药方案进行的所述抗癌疗法,所述简化的给药方案是相对于针对不存在所述氯毒素剂的抗癌疗法的施用的参考方案而言的。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述施用包括施用所述氯毒素剂和抗癌疗法。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述施用包括施用递送所述氯毒素剂的组合物。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中通过在来自所述受试者的样品中的检测,已经确定所述肿瘤表达神经纤毛蛋白1。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述样品是组织、血浆、蛋白质或核酸样品。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述氯毒素剂或氯毒素多肽片段与有效负载缔合。
31.如权利要求30所述的方法,其中:
所述氯毒素多肽与所述有效负载直接共价缔合;或者
所述氯毒素多肽通过接头与所述有效负载共价缔合。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基,并且所述有效负载经由所述单个赖氨酸残基与所述氯毒素多肽直接共价缔合。
33.如权利要求31所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基,并且所述有效负载经由所述单个赖氨酸残基通过接头与所述氯毒素多肽共价缔合。
34.如权利要求31所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基,并且所述有效负载经由所述氯毒素多肽的N-末端与所述氯毒素多肽直接共价缔合。
35.如权利要求31所述的方法,其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基,并且所述有效负载经由所述氯毒素多肽的N-末端通过接头与所述氯毒素多肽共价缔合。
36.如权利要求30至35中任一项所述的方法,其中所述有效负载是或包括治疗部分。
37.如权利要求36所述的方法,其中所述治疗部分是或包括抗癌剂。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述抗癌剂选自由以下项组成的组:
BCNU、顺铂、吉西他滨、羟基脲、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替康、氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱、甲基苄肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他汀、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、博莱霉素、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、安吖啶、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、氨磷汀、奥法木单抗、贝伐单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、利妥昔单抗、帕尼单抗、替伊莫单抗以及它们的组合。
39.如权利要求37所述的方法,其中所述抗癌剂是由以下抗癌剂组成的组的成员:表现出针对癌细胞的较差的选择性/特异性的抗癌剂;表现出较差的癌细胞摄取的抗癌剂;在癌细胞中表现出较差的滞留性的抗癌剂;表现出较差的水溶性的抗癌剂;在癌细胞中经历过早失活的抗癌剂;在癌细胞中经历削弱活化的抗癌剂;经历广泛细胞降解的抗癌剂;以及与耐药性相关联的抗癌剂。
40.如权利要求37至39中任一项所述的方法,其中:
所述抗癌剂表现出较差的水溶性;和/或
所述抗癌剂是紫杉烷。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述紫杉烷选自由紫杉醇、多西他赛以及它们的组合组成的组。
42.如权利要求36所述的方法,其中所述治疗部分是由以下项组成的组的成员:放射性同位素、酶、前药活化酶、放射致敏剂、核酸分子、干扰RNA、超抗原、抗血管生成剂、烷基化剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、植物生物碱、嵌入抗生素、芳香酶抑制剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗激素和抗雄激素。
43.如权利要求42所述的方法,其中所述核酸分子包括DNA、酶RNA、RNA:DNA杂合体、三链DNA、ssRNA、dsRNA、tRNA、mRNA、rRNA或它们的任何组合。
44.如权利要求30至35中任一项所述的方法,其中所述有效负载是或包括靶向部分。
45.如权利要求44所述的方法,其中所述靶向部分包括抗体或抗体片段。
46.如权利要求44所述的方法,其中所述靶向部分选自由以下项组成的组:多肽、糖和核酸。
47.如权利要求36至46中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽还与成像部分或可检测部分缔合。
48.如权利要求30至35中任一项所述的方法,其中所述有效负载是或包括成像部分或可检测部分。
49.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分选自由以下项组成的组:荧光标记、放射性或顺磁同位素或离子、配体、化学发光剂、生物发光剂、光敏剂、量子点、微粒、金属纳米粒子、纳米簇、酶、比色标记、半抗原、分子信标、适体信标、生物素和地高辛。
50.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括荧光标记。
51.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性同位素。
52.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括顺磁性同位素或离子。
53.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括选自由以下项组成的组的化学发光剂:吖啶酯和稳定的二氧杂环丁烷。
54.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括光敏剂,所述光敏剂选自由以下项组成的组:卟啉、卟啉衍生物、金属卟啉、金属酞菁、当归根素、硫属元素吡喃盐染料、叶绿素、黄素、咯嗪、核黄素、富勒烯、脱镁叶绿酸、焦脱镁叶绿酸、脱镁叶绿素、噻啉、德克萨斯卟啉、红紫素、卟啉烯、吩噻嗪鎓、亚甲蓝衍生物、萘二甲酰亚胺、尼罗蓝衍生物、醌、苝醌、补骨脂素、类维生素A、噻吩、藜芦定、氧杂蒽染料、二聚体卟啉、寡聚体卟啉以及5-氨基乙酰丙酸。
55.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括金属纳米粒子,所述金属纳米粒子选自由以下项组成的组:金纳米粒子、银纳米粒子、铜纳米粒子和铂纳米粒子。
56.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括比色标记,所述比色标记选自由以下项组成的组:染料和胶体金。
57.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性或顺磁性同位素,所述放射性或顺磁性同位素选自由以下项组成的组:氢的同位素、碳的同位素、氟的同位素、磷的同位素、铜的同位素、镓的同位素、钇的同位素、锝的同位素、铟的同位素、碘的同位素、铼的同位素、铊的同位素、铋的同位素、砹的同位素、钐的同位素和镥的同位素。
58.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性或顺磁同位素或离子,所述放射性或顺磁同位素或离子选自由以下项组成的组:3H、13C、14C、18F、32P、35S、64Cu、67Ga、90Y、99MTc、111In、125I、123I、129I、131I、135I、186Re、187Re、201Tl、212Bi、211At、153Sm和177Lu。
59.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性或顺磁同位素或离子,所述放射性或顺磁同位素或离子选自由以下项组成的组:碘-131(131I)、碘-125(125I)、铋-212(212Bi)、铋-213(213Bi)、砹-221(221At)、铜-67(67Cu)、铜-64(64Cu)、铼-186(186Re)、铼-188(188Re)、磷-32(32P)、钐-153(153Sm)、锝-99m(99mTc)、镓-67(67Ga)和铊-201(201Tl)。
60.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性或顺磁性同位素或离子,所述放射性或顺磁性同位素或离子选自由以下项组成的组:钆III(Gd3+)、铬III(Cr3+)、镝III(Dy3+)、铁III(Fe3+)、锰II(Mn2+)和镱III(Yb3+)。
61.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性或顺磁性同位素或离子,所述放射性或顺磁性同位素或离子选自由以下项组成的组:碳-13(13C)和氟-19(19F)。
62.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括镥(Lu)的同位素。
63.如权利要求62所述的方法,其中所述镥(Lu)的同位素是或包括镥-177(177Lu)。
64.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括铟(In)的同位素。
65.如权利要求64所述的方法,其中所述铟(In)的同位素是或包括铟-111(111In)。
67.如权利要求66所述的方法,其中所述荧光标记是或包括荧光素染料,所述荧光素染料选自由以下项组成的组:荧光素、异硫氰酸荧光素、萘并荧光素、4′,5′-二氯-2′,7′-二甲氧基荧光素和6-羧基荧光素。
68.如权利要求66所述的方法,其中所述荧光标记是或包括罗丹明染料,所述罗丹明染料选自由以下项组成的组:羧基四甲基-罗丹明或TAMRATM、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROXTM)、丽丝胺罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红和四甲基罗丹明。
69.如权利要求66所述的方法,其中所述荧光标记是或包括香豆素染料,所述香豆素染料选自由以下项组成的组:香豆素、甲氧基香豆素、二烷基氨基香豆素、羟基香豆素和氨基甲基香豆素。
75.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括酶,所述酶选自由以下项组成的组:辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-D-葡萄糖苷酶、尿素酶和葡萄糖氧化酶。
76.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分是或包括硼纳米粒子、硼和碳纳米粒子、碳化硼纳米粒子、含硼聚合物、含硼和碳的聚合物、碳化硼聚合物,或者另外包含钆的这些纳米粒子或聚合物中的任一者。
77.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分可以通过磁共振成像(MRI)、核磁共振波谱(MRS)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、γ照相机成像或正电子发射断层扫描(PET)来检测或成像。
78.如权利要求48所述的方法,其中所述成像部分或可检测部分可以通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学检测或成像来检测或成像。
79.如权利要求48至78中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽共价偶联至治疗部分。
80.如权利要求48至78中任一项所述的方法,其中所述氯毒素多肽共价偶联至靶向部分。
81.如权利要求48至80中任一项所述的方法,所述方法包括使可通过氯毒素成像的组织成像。
82.如权利要求48至80中任一项所述的方法,所述方法包括诊断可通过氯毒素检测的癌症。
83.如权利要求48至80中任一项所述的方法,所述方法包括检测可通过氯毒素检测的组织,以及摘除通过所述氯毒素剂检测的癌组织。
84.如权利要求48至80中任一项所述的方法,其中所述方法包括在手术期间检测肿瘤。
85.一种氯毒素多肽片段,所述氯毒素多肽片段的氨基酸序列具有五至二十五个氨基酸的长度,并且与SEQ ID NO:1中相同长度的连续氨基酸序列段至少85%同一。
86.如权利要求85所述的氯毒素多肽片段,其中所述氯毒素多肽片段具有单个赖氨酸残基。
87.如权利要求85所述的氯毒素多肽片段,其中所述氯毒素多肽片段不具有赖氨酸残基。
88.如权利要求85至87中任一项所述的氯毒素多肽片段,其中所述氯毒素多肽片段包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
89.一种缀合物,所述缀合物包含:
氯毒素多肽片段,所述氯毒素多肽片段的氨基酸序列具有五至二十五个氨基酸的长度,并且与SEQ ID NO:1中相同长度的连续氨基酸序列段至少85%同一,以及
有效负载。
90.如权利要求89所述的缀合物,其中所述氯毒素多肽片段具有单个赖氨酸残基。
91.如权利要求89所述的缀合物,其中所述氯毒素多肽片段没有赖氨酸残基。
92.如权利要求89至91中任一项所述的缀合物,其中所述氯毒素多肽片段包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
93.一种递送氯毒素多肽片段的药物组合物,所述氯毒素多肽片段:
(i)具有酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基;
(ii)具有长度为五至二十五个氨基酸的氨基酸序列;以及
(iii)具有与SEQ ID NO:1中相同长度的连续氨基酸序列段至少85%同一的氨基酸序列。
94.如权利要求93所述的药物组合物,其中所述氯毒素多肽片段具有单个赖氨酸残基。
95.如权利要求93所述的药物组合物,其中所述氯毒素多肽片段没有赖氨酸残基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762559432P | 2017-09-15 | 2017-09-15 | |
US62/559,432 | 2017-09-15 | ||
PCT/US2018/051165 WO2019055840A1 (en) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | CHLOROTOXIN AGENTS AND USES THEREOF |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111542345A true CN111542345A (zh) | 2020-08-14 |
Family
ID=65724060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880073331.4A Pending CN111542345A (zh) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | 氯毒素剂及其用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11826399B2 (zh) |
EP (1) | EP3681540A4 (zh) |
JP (1) | JP7409741B2 (zh) |
CN (1) | CN111542345A (zh) |
WO (1) | WO2019055840A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113073131A (zh) * | 2021-03-25 | 2021-07-06 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种基于纳米银和锚定磷脂双层膜的肝细胞癌核酸标记的电化学生物传感器 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
EP3681540A4 (en) | 2017-09-15 | 2021-05-19 | Eisai, Inc. | CHLOROTOXIN AGENT AND USES THEREOF |
CA3086040A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Blaze Bioscience, Inc. | Tumor homing and cell penetrating peptide-immuno-oncology agent complexes and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013003507A1 (en) * | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Morphotek, Inc. | Multifunctional agents |
WO2017136769A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Peptide drug conjugates |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5905027A (en) | 1995-12-27 | 1999-05-18 | Uab Research Foundation | Method of diagnosing and treating gliomas |
US6667156B2 (en) | 1995-12-27 | 2003-12-23 | Uab Research Foundation | Diagnosis and treatment of neuroectodermal tumors |
US20030021810A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-30 | Sontheimer Harald W. | Chlorotoxin inhibition of cell invasion, cancer metastasis, angiogenesis and tissue remodeling |
AU2003240496B2 (en) | 2002-05-31 | 2008-01-10 | Eisai Inc. | Combination chemotherapy with chlorotoxin |
US20080153746A1 (en) | 2004-04-06 | 2008-06-26 | Transmolecular, Inc. | Diagnosis and Treatment of Myeloid and Lymphoid Cell Cancers |
AU2005232616A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Transmolecular, Inc. | Diagnosis and treatment of myeloid and lymphoid cell cancers |
WO2007117467A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Transmolecular, Inc. | Use of tm-601 for the diagnosis and treatment of tumors |
JP2010535811A (ja) | 2007-08-07 | 2010-11-25 | トランスモレキュラー, インコーポレイテッド | 薬物キャリアとしてのクロロトキシン |
CA2702314A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Transmolecular, Inc. | Systemic administration of chlorotoxin agents for the diagnosis and treatment of tumors |
WO2009117018A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Transmolecular, Inc. | Inhibition of angiogenesis |
EP2300045A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-03-30 | Transmolecular, Inc. | Treatment of metastatic tumors |
CA2788824C (en) | 2010-02-04 | 2019-03-12 | Morphotek, Inc. | Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof |
EP2569330B1 (en) | 2010-05-11 | 2016-09-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chlorotoxin variants, conjugates, and methods for their use |
WO2017160879A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Knottin-drug conjugates and methods of using the same |
EP3681540A4 (en) | 2017-09-15 | 2021-05-19 | Eisai, Inc. | CHLOROTOXIN AGENT AND USES THEREOF |
-
2018
- 2018-09-14 EP EP18857080.8A patent/EP3681540A4/en active Pending
- 2018-09-14 US US16/646,998 patent/US11826399B2/en active Active
- 2018-09-14 CN CN201880073331.4A patent/CN111542345A/zh active Pending
- 2018-09-14 JP JP2020515154A patent/JP7409741B2/ja active Active
- 2018-09-14 WO PCT/US2018/051165 patent/WO2019055840A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013003507A1 (en) * | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Morphotek, Inc. | Multifunctional agents |
WO2017136769A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Peptide drug conjugates |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JEREMY T. MIYAUCHI ET AL: "Ablation of Neuropilin 1 from glioma-associated microglia and macrophages slows tumor progression", 《ONCOTARGET》 * |
LEE M. ELLIS ET AL: "The role of neuropilins in cancer", 《MOL CANCER THER》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113073131A (zh) * | 2021-03-25 | 2021-07-06 | 苏州健雄职业技术学院 | 一种基于纳米银和锚定磷脂双层膜的肝细胞癌核酸标记的电化学生物传感器 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020534276A (ja) | 2020-11-26 |
US11826399B2 (en) | 2023-11-28 |
EP3681540A4 (en) | 2021-05-19 |
JP7409741B2 (ja) | 2024-01-09 |
US20200206312A1 (en) | 2020-07-02 |
EP3681540A1 (en) | 2020-07-22 |
WO2019055840A1 (en) | 2019-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106995493B (zh) | 氯毒素多肽和结合物及其应用 | |
CN109562189B (zh) | 抗cMet抗体药物偶联物及其使用方法 | |
CN111542345A (zh) | 氯毒素剂及其用途 | |
CN110913903B (zh) | 聚糖相互作用化合物和使用方法 | |
CN107735110B (zh) | 纳米粒子免疫偶联物 | |
JP2020531045A (ja) | 抗cd166抗体およびその使用 | |
EP3261678B1 (en) | Antibody-urease conjugates for therapeutic purposes | |
EP3533466A1 (en) | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention | |
BR112020023373A2 (pt) | conjugado, composição, e, uso de um conjugado ou de uma composição | |
BR112021001194A2 (pt) | métodos para produzir um conjugado anticorpo-fármaco e para produzir uma composição farmacêutica | |
EP3285805B1 (en) | Therapeutic antibodies and uses thereof | |
CN111010867B (zh) | 抗双皮层蛋白样激酶1抗体及其使用方法 | |
US11666664B2 (en) | Self assembling molecules for targeted drug delivery | |
EP3271401A1 (en) | Conjugates for the treatment of cancer targeted at intracellular tumor-associated antigens | |
JP6814824B2 (ja) | アポトーシスを誘導するための組成物及び方法 | |
JP2022541650A (ja) | ペプチド核酸系の作用物質を用いて癌を治療するための方法および組成物 | |
WO2013003507A1 (en) | Multifunctional agents | |
Girgis et al. | CA19-9 as a potential target for radiolabeled antibody-based positron emission tomography of pancreas cancer | |
WO2015042275A1 (en) | Methods and compositions for imaging disorders using polyspecific agents | |
CA2561192A1 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
JP2023539715A (ja) | 抗体-薬物コンジュゲートとatm阻害剤との組合わせ | |
CN116745323A (zh) | Lrrc15抗体及其缀合物 | |
Girgis et al. | Research Article CA19-9 as a Potential Target for Radiolabeled Antibody-Based Positron Emission Tomography of Pancreas Cancer | |
WO2013036755A1 (en) | Etv1 antibodies and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |