CN111529546A - 一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法，利用离子性凝胶法形成纳米复合材料，纳米复合材料由[FeIII(CN)6]3‑和[FeII(CN)6]4‑作为双重夺铁剂，交联壳聚糖作为高分子药物传递载体。本发明采用上述一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法，可以实现广谱抗菌，抗菌和抗真菌效果好，持续性强。

Description

一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法。
背景技术
近年来，耐药致病菌的出现速度超过发现新抗生素的速度。特别是，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，即对多种抗生素药物表现出抗药性的超级病菌，造成了全球医疗危机，因为越来越多的临床抗生素在对抗这种致命感染方面失去了优势。这一严峻形势对全球公共卫生构成巨大威胁。
目前，大多数临床抗生素是通过对居住在土壤中微生物进行培养获得的。已经经过七十多年的广泛筛选和搜索，如今发现的新型抗生素越来越少。另外，由于设计和合成包含多种新型有机化合物的化合物库需要漫长而缓慢的过程，所以合成抗生素的发现和开发也遇到了限制。现在，迫切需要开发新一代抗菌药物以治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性多重耐药菌引起的感染，实现范式转变。
抗菌药物开发的一个潜在可行的策略是，模拟人体和其他哺乳动物的先天免疫系统，如何对病原微生物获取和代谢铁的过程进行干扰，来达到抑制病菌的感染。铁是几乎所有生命形式，包括微生物及一切机会病源体，生存和生长必须的基本元素。在入侵人体或其他哺乳动物时，病源体通过盗窃和抢劫的方式从宿主细胞的游离铁库中获取铁。
而在受感染时，人体或其他哺乳动物会以扣押铁作为一种防御机制，来对付入侵病原体。这种扣押铁的过程，通常被称为营养免疫作用，是人体或哺乳动物动体，通过动员大量的铁传输和储存蛋白，来限制游入侵细菌获得游离铁的可能性。
病原微生物进入宿主后，遇到铁饥饿时，则会利用各种复杂的机制，逃避营养免疫作用，仍然设法从宿主获得铁，从而导致宿主组织与入侵的病原微生物之间的铁争夺战不断。如果宿主不停止为扣押铁进行的争夺战，感染即可在很大程度上得到控制。否则，必须使用抗菌药物来治疗感染。
原则上，应该可以将夺铁作为单独治疗细菌感染的有效手段，而无需使用任何抗菌素药物。然而，细菌用来获取和吸收铁的铁载体或血红素分子是很强的铁螯合剂，它们与铁离子的结合常数比任何其他已知类型的天然或合成的小分子铁螯合剂都要高，利用天然或人工合成的小分子铁螯合剂来治疗细菌感染的效果有限。与此同时，这一观点表明，用仿生方法扣押铁可能会为抗菌药物的开发提供更好的机会。
最典型的夺铁系统是乳铁蛋白，乳铁蛋白是一种球状糖蛋白，每个乳铁蛋白的分子量约为80千道尔顿(kDa)，有两个铁结合域。这是一种特殊类型的铁传输和储存蛋白，存在于人体先天免疫系统的成分中。乳铁蛋白最初是在人类和其他哺乳动物的乳液中发现的，后来发现乳铁蛋白亦存在于其他多种分泌性体液中，如唾液、眼泪、鼻涕、呼吸道、肠道，甚至汗液中。
乳铁蛋白的主要功能是铁的结合和传输，乳铁蛋白通过对铁的螯合作用，可以在细胞和全身水平上严格控制游离铁离子的数量，从而在阻止细菌生长方面起到至关重要的作用。乳铁蛋白除具有抗菌活性外，还具有抗病毒、抗寄生虫、抗癌、抗过敏等作用。尽管乳铁蛋白有许多预防性应用，但使用乳铁蛋白作为治疗药物需要很高的剂量，才能产生临床上明显的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法，可以实现广谱抗菌，抗菌和抗真菌效果好，持续性强。
为实现上述目的，本发明提供了一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，夺铁剂复合物为仿生夺铁纳米复合物，并包括夺铁试剂和壳聚糖。
优选的，夺铁试剂为[FeII(CN)6]4-和[FeIII(CN)6]3-，[FeII(CN)6]4-/[FeIII(CN)6]3-的摩尔比为1:0.99或0.99:1。
优选的，壳聚糖的分子量范围为3800-20000Da。
优选的，壳聚糖的重量占比为30％-60％。
优选的，夺铁试剂中含铁量为0.1％-50％。
优选的，夺铁剂复合物的纳米粒子尺寸为5nm-300nm。
优选的，夺铁剂复合物的纳米粒子表面电位(zeta电位)范围为0-30mV。
一种具有治疗作用的夺铁剂的制备方法，夺铁剂复合物通过离子性凝胶法在水溶液或水凝胶中制备。
一种具有治疗作用的夺铁剂复合物的使用方法，将夺铁剂复合物在感染部位的局部喷雾。
因此，本发明采用上述一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法，其核心为以纳米颗粒载体为主，对乳铁蛋白的夺铁和输铁功能进行模拟，达到抗菌、抗病毒、抗寄生虫以及抗癌的非药物治疗效果。
本申请文件采用两种最强的非生物铁螯合剂铁氰根[FeIII(CN)6]3-和亚铁氰根[FeII(CN)6]4-离子。前者可选择性地与Fe2+离子反应，后者与Fe3+离子反应形成一种不溶性化合物，称为普鲁士蓝FeIII 4[FeII(CN)6]3。由于普鲁士蓝的离解常数(Ksp＝3.0×10-41)非常低，释放Fe3+和[FeII(CN)6]4-离子在水溶液中极其低，这种夺铁策略非常有效，它可以将游离铁离子的浓度降低到微量，使铁不再具有细菌生长的生物可利用性。
另外，FeIII 4[FeII(CN)6]3是一种有效的芬顿催化剂，因为Fe(III)和Fe(II)之间的持续氧化还原循环反应很容易发生。在细菌和哺乳动物细胞中，Fe2+能与细胞代谢副产物过氧化氢发生反应，通过芬顿反应生成氢氧根OH-和羟基自由基(OH·)：
Fe2+(aq)+H2O2(a q)＝Fe3+(aq)+OH(aq)+OH(aq)
羟基自由基是一类活性氧自由基。根据浓度的不同，活性氧的杀菌能力从弱到强不等，而细胞内活性氧水平的暂时升高不会对正常组织产生毒副作用。另一方面，宿主组织中作为免疫细胞一部分的巨噬细胞，可被活性氧触发，在受细菌感染部位攻击入侵的病原体，作为一种固有的免疫反应，构成了治疗细菌感染的另一种机制。
因为细胞内铁主要以Fe(II)形式存在，这是由于细胞内存在二价金属还原酶，而细胞外铁主要以Fe(III)形式存在，这是由于存在铁结合蛋白，如转铁蛋白和乳铁蛋白。因此，[FeIII(CN)6]3-离子和[FeII(CN)6]4-离子需要相互补充，以保证细菌细胞内外铁的耗竭。
而且，[FeIII(CN)6]3-和[FeII(CN)6]4-都是无毒的，Na4[FeII(CN)6]·10H2O，通常被称为黄铁盐，可以作为拮抗剂剂，添加到食品级盐中和各种奶酪制品中。普鲁士蓝是美国食药监(FDA)批准的治疗铊和放射性铯-137中毒的解毒剂。
壳聚糖是一种生物可降解和生物兼容的聚合物，其本身也显示出温和的抗菌和抗真菌活性。壳聚糖包覆的纳米粒子可使药物持续释放，具有正的表面电荷，是粘接剂。通过带正电荷的聚合物将这种阴离子夺铁剂制备成电中性纳米复合材料，使得高离子电荷-[FeIII(CN)6]3-或[FeII(CN)6]4-均不能直接穿透细菌细胞膜，成为一种有效的夺铁药物。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步的说明。
一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，夺铁剂复合物为仿生夺铁纳米复合物，并包括夺铁试剂和壳聚糖。
夺铁试剂为[FeII(CN)6]4-和[FeIII(CN)6]3-，[FeII(CN)6]4-/[FeIII(CN)6]3-的摩尔比为1:0.99或0.99:1。
壳聚糖的分子量范围为3800-20000Da。
壳聚糖的重量占比为30％-60％。
夺铁试剂中含铁量为0.1％-50％。
夺铁剂复合物的纳米粒子尺寸为5nm-300nm。
夺铁剂复合物的纳米粒子表面电位(zeta电位)范围为0-30mV。
一种具有治疗作用的夺铁剂的制备方法，夺铁剂复合物通过离子性凝胶法在水溶液或水凝胶中制备。
一种具有治疗作用的夺铁剂复合物的使用方法，将夺铁剂复合物在感染部位的局部喷雾。
本申请文件的夺铁剂复合物由生物相容性壳聚糖、铁氰根和亚铁氰根组成的新型纳米粒子，对细菌细胞膜具有高亲和力，可在感染部位迅速螯合细胞外和细胞内游离铁的能力，可被用来抑制细菌的生长。
并且，细菌感染部位的游离铁与铁氰根和亚铁氰根螯合反应的产物普鲁士蓝Fe4[Fe(CN)6]3可作为芬顿催化剂，与细菌呼吸代谢产生的过氧化氢(H2O2)反应，生成活性氧(ROS)，协同纳米粒子的降铁效应，达到根除细菌病原体的目的。所生成的活性氧能够刺激人体巨噬细胞，对入侵病原体进行攻击，产生免疫抗菌作用。
实施例一
一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，夺铁剂复合物为仿生夺铁纳米复合物，并包括夺铁试剂和壳聚糖。夺铁试剂为[FeII(CN)6]4-和[FeIII(CN)6]3-，[FeII(CN)6]4-/[FeIII(CN)6]3-的摩尔比为1:0.99。壳聚糖的分子量范围为9000Da。壳聚糖的重量占比为41％。夺铁试剂中含铁量为16％。夺铁剂复合物的纳米粒子尺寸为90nm。夺铁剂复合物表面电位范围为14mV。一种具有治疗作用的夺铁剂的制备方法，夺铁剂复合物通过离子性凝胶法在水溶液中制备。
将实施例一制备的夺铁剂复合物喷洒在细菌上，并进行测试，发现复合物的菌种抑制情况如下表。
表1.不同细菌菌株的IC50和最小抑制浓度(MIC)值
Figure BDA0002482513910000061
Figure BDA0002482513910000071
因此，本发明采用上述一种具有治疗作用的夺铁剂复合物及其制备方法，对细菌病原体具有非常有效的抗菌活性，其抗菌范围包括但不限于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，主要抗菌机理是通过同时夺取铁和产生活性氧二部分而组成，可用于治疗皮肤、咽喉、鼻子、鼻窦、眼睛、尿道、肾脏、肠道和呼吸系统的感染。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：夺铁剂复合物为仿生夺铁纳米复合物，并包括夺铁试剂和壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：夺铁试剂为[FeII(CN)6]4-和[FeIII(CN)6]3-，[FeII(CN)6]4-/[FeIII(CN)6]3-的摩尔比为1:0.99或0.99:1。
3.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：壳聚糖的分子量范围为3800-20000Da。
4.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：壳聚糖的重量占比为30％-60％。
5.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：夺铁试剂中含铁量为0.1％-50％。
6.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：夺铁剂复合物的纳米粒子尺寸为5nm-300nm。
7.根据权利要求1所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物，其特征在于：夺铁剂复合物的纳米粒子表面电位(zeta电位)范围为0-30mV。
8.如权利要求1-7任一项所述的一种具有治疗作用的夺铁剂的制备方法，其特征在于：夺铁剂复合物通过离子性凝胶法在水溶液或水凝胶中制备。
9.如权利要求1-7任一项所述的一种具有治疗作用的夺铁剂复合物的使用方法，其特征在于：将夺铁剂复合物在感染部位的局部喷雾。
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