CN111517977A - 一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法 - Google Patents

一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2,4‑二氟‑3‑三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，属于有机合成领域，包括以下步骤：使2,6‑二氟苯胺与特戊酰氯在碱的作用下反应得到N‑(2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺；使N‑(2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺经过溴代反应得到N‑(3‑溴‑2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺；以N‑(3‑溴‑2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺制备得到2,4‑二氟‑3‑三甲基乙酰胺基苯甲酸；本发明公开的方法具有原料廉价易得，不涉及使用各种贵重催化剂，合成步骤短、成本低、总收率高，不涉及到超高温反应等特种设备需求，生产安全系数高，且对环境友好，适合于工业化生产等优点。

Description

一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法。
背景技术
2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸，可作为一种MKK4抑制剂的药物中间体，临床用于治疗相关肝病。丝裂原活化蛋白激酶4(MKK4)的抑制剂可用于治疗肝衰竭，用于保护肝细胞免于凋亡并用于肝细胞的再生。Wuestefeld等人(Cell153:389-401,2013)描述了用于鉴定可用于增加肝细胞再生能力的基因靶标的功能性遗传学方法。具体地，Wuestefeld等人鉴定出蛋白激酶MKK4是肝再生的关键调节因子，并报道MKK4抑制是通过MKK7的补偿性上调以及JNK1依赖性的ATF2和ELK1活化来增加肝细胞再生。MKK4和JNK1抑制剂可用于治疗JNK1介导的疾病。
目前还没有文献公开合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的相关报道，因此尚需提出一种合成该化合物的方法。
发明内容
针对上述问题，本发明旨在公开一种制备成本低，原料廉价易得，反应过程简单，无需使用超高温等特殊设备，工艺操作方便、安全、总收率高，对环境友好的制备2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法。
为了达到上述的目的，本发明所采用的技术方案是：
一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，合成路线为：
Figure BDA0002513531940000011
包括以下步骤：
1)使2,6-二氟苯胺与特戊酰氯在碱的作用下反应得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；
2)使N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺经过溴代反应得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；
3)以N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺制备得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸。
本发明通过2,6-二氟苯胺与特戊酰氯制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺，然后步骤2)通过溴代反应制得N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；步骤3)对N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺拔溴酸化，制得产物2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸；三个步骤的原理均是现有技术，但是对应的被反应原料并未被现有技术公开，进而通过对产物结构的解析，巧妙的设计出本方案的合成路线，该路线原料易得，成本低、工艺操作方便、安全、总收率高，对环境友好，适用于工业化生产。
进一步的，步骤1)具体包括：将2,6-二氟苯胺溶解于有机溶剂中，在碱的作用下，于0-20℃条件下滴加特戊酰氯，然后在30-50℃条件下反应1-2h，最后依次淬灭反应、分离和纯化，制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。
进一步的，步骤1)中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或两种，优选的，所述有机溶剂为经干燥的甲苯，产物收率最高；所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种；所述有机溶剂与2,6-二氟苯胺的质量比为5～10:1；所述碱与2,6-二氟苯胺的摩尔比为1-1.5:1；所述2,6-二氟苯胺与特戊酰氯摩尔比为1︰1.0-1.5。
进一步的，步骤2)具体包括：将步骤1)制备的N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于无机酸中，分批添加溴代试剂，在惰性氛围下，室温条件下，反应8-10h，最后依次淬灭反应、分离和纯化，制得N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。该步骤的分批添加具体是将溴代试剂少量多次添加，以使反应过程稳定安全，反应更完全。
进一步的，步骤1)和步骤2)中，所述淬灭反应为用水淬灭。
进一步的，步骤2)中，所述无机酸包括硫酸、醋酸、三氟乙酸和特戊酸中的一种或两种；所述溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和溴素中的一种；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺、溴代试剂与无机酸的摩尔比为1︰1.0-1.5︰5.0-15.0。
进一步的，步骤2)中，所述无机酸包括硫酸、醋酸、三氟乙酸和特戊酸中的一种或两种，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和溴素中的一种；优选的，所述无机酸为硫酸和三氟乙酸；所述溴代试剂为溴代丁二酰亚胺，产物收率最高；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与溴代试剂为1︰1.0-1.5；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与无机酸的质量比为1︰5-20。
进一步的，步骤3)具体包括：将步骤2)制备的N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入正丁基锂溶液拔溴或者与金属镁生成格氏试剂，然后通入二氧化碳反应，最后依次淬灭、分离和纯化，制得2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸。该步骤的正丁基锂溶液具体为含有正丁基锂的环己烷溶液，正丁基锂也可溶于己烷、环己烷、苯等饱和烃的溶液。
进一步的，步骤3)中，所述淬灭反应为用酸淬灭；所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或两种。
进一步的，步骤3)中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或两种，优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述有机溶剂与N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的质量比为5～15:1；所述N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与正丁基锂或金属镁的摩尔比为1︰1.0-1.5。
本方案的数据范围为最优值，具体可以依据实际情况做适应性调整。
本发明的有益效果：
本发明提供一种全新合成方法制备2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸，以2,6-二氟苯胺、特戊酰氯和溴代丁二酰亚胺等起始原料，仅仅通过3步反应得到产品；具有原料易得，成本低、工艺操作方便、安全、总收率高，且对环境友好，适用于工业化生产等优点。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的技术效果，下面通过实施例对本发明进行具体描述。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
实施例1：
合成路线如下：
Figure BDA0002513531940000041
本实施例具体合成步骤为：
(1)N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的制备
将2,6-二氟苯胺(50g，0.38mol，1.0eq)，三乙胺(58.7g，0.57mol，1.5eq)，甲苯(500g)加到三口瓶中，在0-20℃下，滴加特戊酰氯(60.7g，0.49mol，1.3eq)，滴加完毕后，在30-50℃下体系反应1-2h，中控原料反应完毕，然后淬灭反应，分液，浓缩有机相得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺78.4g，收率：95％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.12(1H,s),7.30-7.38(1H,dd),7.11-7.15(2H,t)，1.22(9H,s)。
(2)N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的制备
将上述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺(50g，0.23mol，1.0eq)溶于硫酸(500g)和三氟乙酸(500g)中，降温至0-10℃，缓慢分批加入溴代丁二酰亚胺(54.3g，0.3mol，1.3eq)，加料完毕，将反应体系回温到室温，反应8-10h，然后淬灭反应，向反应体系加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝2:1)得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺61.6g，收率：90％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.30(1H,s),7.64-7.70(1H,dd),7.16-7.21(1H,dd)，1.23(9H,s)。
(3)2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的制备
N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺(50g，0.17mol，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g)，将体系温度降至-70～-80℃，滴加2.5mol/L正丁基锂的环己烷溶液(89.0ml，0.22mol，1.3eq)；氮气保护下，反应1-2h，再通入过量二氧化碳气体，直至原料反应完毕，将反应体系淬灭，用盐酸调节反应体系pH＝2-3，用甲基叔丁基醚(500g)萃取，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝1:1)得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸37.4g。收率：85％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.25(1H,s),7.81-7.87(1H,dd),7.22-7.26(1H,dd)，1.23(9H,s)。
实施例2
合成路线如下：
Figure BDA0002513531940000051
本实施例具体合成步骤为：
(1)N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的制备
将2,6-二氟苯胺(50g，0.38mol，1.0eq)，三乙胺(58.7g，0.57mol，1.5eq)，甲苯(500g)加到三口瓶中，在0-20℃下，滴加特戊酰氯(60.7g，0.49mol，1.3eq)，滴加完毕后，在30-50℃下体系反应1-2h，中控原料反应完毕，然后淬灭反应，分液，浓缩有机相得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺78.4g，收率：95％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.12(1H,s),7.30-7.38(1H,dd),7.11-7.15(2H,t)，1.22(9H,s)。
(2)N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的制备
将上述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺(50g，0.23mol，1.0eq)溶于硫酸(500g)和三氟乙酸(500g)中，降温至0-10℃，缓慢分批加入溴代丁二酰亚胺(54.3g，0.3mol，1.3eq)，加料完毕，将反应体系回温到室温，反应8-10h，然后淬灭反应，向反应体系加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝2:1)得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺61.6g，收率：90％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.30(1H,s),7.64-7.70(1H,dd),7.16-7.21(1H,dd)，1.23(9H,s)。
(3)2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的制备
镁屑(5.8g，0.22mol，1.3eq)和碘(0.43g，1.7mmol，0.01eq)溶于四氢呋喃(100g)，将体系温度降至-20℃，氮气保护下，慢慢滴加N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺(50g，0.17mol，1.0eq)溶于四氢呋喃(400g)，反应1-2h，再通入过量二氧化碳气体，直至原料反应完毕，将反应体系淬灭，用盐酸调节反应体系pH＝2-3，用甲基叔丁基醚(500g)萃取，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝1:1)得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸35.0g。收率：80％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ9.25(1H,s),7.81-7.87(1H,dd),7.22-7.26(1H,dd)，1.23(9H,s)。
本发明的合成方法制备2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸，具有原料易得，成本低、工艺操作方便、安全、总收率高，且对环境友好，适用于工业化生产等优点。
最后需要说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (9)

1.一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于，合成路线为：
Figure FDA0002513531930000011
包括以下步骤：
1)使2,6-二氟苯胺与特戊酰氯在碱的作用下反应得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；
2)使N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺经过溴代反应得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；
3)以N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺制备得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)具体包括：将2,6-二氟苯胺溶解于有机溶剂中，在碱的作用下，于0-20℃条件下滴加特戊酰氯，然后在30-50℃条件下反应1-2h，最后依次淬灭反应、分离和纯化，制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或两种；所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种；所述有机溶剂与2,6-二氟苯胺的质量比为5～10:1；所述碱与2,6-二氟苯胺的摩尔比为1-1.5:1；所述2,6-二氟苯胺与特戊酰氯摩尔比为1︰1.0-1.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)具体包括：将步骤1)制备的N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于无机酸中，分批添加溴代试剂，在惰性氛围下，室温条件下，反应8-10h，最后依次淬灭反应、分离和纯化，制得N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。
5.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中，所述淬灭反应为用水淬灭。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述无机酸包括硫酸、醋酸、三氟乙酸和特戊酸中的一种或两种，所述溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和溴素中的一种；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与溴代试剂为1︰1.0-1.5；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与无机酸的质量比为1︰5-20。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)具体包括：将步骤2)制备的N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入正丁基锂溶液拔溴或者与金属镁生成格氏试剂，然后通入二氧化碳反应，最后依次淬灭、分离和纯化，制得2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述淬灭反应为用酸淬灭；所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或两种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或两种，所述有机溶剂与N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的质量比为5～15:1；所述N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺与正丁基锂或金属镁的摩尔比为1︰1.0-1.5。
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