CN111499784A - 一种碳酸司维拉姆的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碳酸司维拉姆技术领域，且公开了一种碳酸司维拉姆的制备工艺，包括以下步骤，以烯丙基胺盐酸盐水溶液为原料，在原料中先后两次加入引发剂V50，进行聚合反应，取得聚烯丙胺盐酸盐，将聚烯丙胺盐酸盐和纯化水混合搅拌溶解至无色澄清液后，以氢氧化钠调节溶液的pH值至10～12，然后冷至室温，取得聚烯丙胶盐酸盐的溶液。该碳酸司维拉姆的制备工艺，通过加入环氧氯丙烷乙腈溶液可防止固化现象发生，使分散更为均匀，有利于反应，同时将聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷乙睛溶液的摩尔比降低为8‑20∶1，可有效节约成本，减少排放，优化纯化工艺，较现有的纯化工艺大大降低了杂质含量，减少不良反应的发生，有效保证了产品的安全性。

Description

一种碳酸司维拉姆的制备工艺

技术领域

本发明涉及碳酸司维拉姆技术领域，具体为一种碳酸司维拉姆的制备工艺。

背景技术

目前碳酸司维拉姆已上市的制剂类型为片剂，规格为800mg用于慢性肾衰病人在血液透析时的血清无机磷和钙含量的控制以及继发性甲状旁腺功能亢进，碳酸司维拉姆作为一种既不合钙、又不含有金属的磷酸盐结合剂，它不会为系统吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同时避免了钙和金属蓄积的担忧，司维拉姆尚有显著的低密度脂蛋白胆固醇水平降低的额外益处，透析人群常见血清磷水平升高，会使心血管发病率和死亡率升高，因此控制血清磷浓度是必要的，碳酸司维拉姆不仅保留了盐酸司维拉姆的所有优点，且它还能同时提供碳酸盐缓冲剂的额外益处，临床比较证实：碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆两药控制正行透析之慢性肾病人群血清磷浓度的疗效相当，但碳酸司维拉姆治疗个体更可能维持适宜的碳酸氢盐水平，故胃肠道副反应发生率更低。

有学者通过对血液透析病人研究显示，经司维拉姆和乙酸钙治疗八周后，两者低血清磷的程相似，在长达44星期的副甲状腺荷尔蒙研究中发现，司维拉姆对极高的全段甲状旁腺素有极佳的降低效果，在低iPTH时却能提高iPTH浓，且引起高血钙，所以被认为对于次发性副甲状腺机能亢进的处有很大助益，但影响血清三酰甘油TG或HDL浓，并且低血液透析病人血管钙化的形成而低死亡的作用，同时对血清钙有较小的影响，有较少的副作用，但是现在的制备工艺效率不高，而且制备能耗高，产品成分杂质过多，故而提出一种碳酸司维拉姆的制备工艺来解决上述所提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种碳酸司维拉姆的制备工艺，具备降低产品能耗、改善产品质量，从而提高生产效率等优点，解决了现在的制备工艺效率不高，而且制备能耗高，产品成分杂质过多的问题。

(二)技术方案

为实现上述降低产品能耗、改善产品质量，从而提高生产效率的目的，本发明提供如下技术方案：一种碳酸司维拉姆的制备工艺，包括以下步骤：

1)以烯丙基胺盐酸盐水溶液为原料，在原料中先后两次加入引发剂V50，进行聚合反应，取得聚烯丙胺盐酸盐；

2)将聚烯丙胺盐酸盐和纯化水混合搅拌溶解至无色澄清液后，以氢氧化钠调节溶液的pH值至10～12，然后冷至室温，取得聚烯丙胶盐酸盐的溶液，其中烯丙基胺盐酸盐水溶液和氢氧化钠的重量份数比为1∶0.2-0.8；

3)向聚烯丙胺盐酸盐的溶液中加入环氧氯丙烷的乙睛溶液，搅拌直至粘稠，在温度为20～30℃的条件下放置18-24小时，固化得到聚合后胶状物，其中聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷的重量份数比为0.2-0.8∶0.2-0.8；

4)将反应物粉碎，固体分别在10L-20L水中悬浮搅拌1-2小时，过滤，加入40-50％(w/w)氢氧化钠溶液，调pH＝13，而后过滤，在20-40L水中悬浮搅拌加入干冰，直至PH＝9.0-9.9，过滤，在40-60C干燥，直至恒重，得到类白色固体，将含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物采用纯化水稀释后，取得稀释液，以截留分子量为6000～12000的超滤膜对稀释液进行超滤，直至排放液的电导率达到60uS/cm以下停止超滤，收集滤过液，得到碳酸司维拉姆。

优选的，所述步骤1)中根据所用引发剂V50的半衰期，在第一次加入引发剂24h后再次加入引发剂，可使反应更为完全，2次加入引发剂的反应温度分别为50℃～55℃、54℃～60℃，通过此方法可使收率提高约5％，粘度提高20～35％。

优选的，所述步骤2)中，所述聚烯丙胺盐酸盐和纯化水的混合质量比为1∶6.5-10。

优选的，所述步骤3)中环氧氯丙烷乙睛溶液的质量百分数为50％；所述聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷乙腈溶液的摩尔比降低为8-20∶1。

优选的，所述超滤时的稀释液流速为1500～2000mL/min。

(三)有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种碳酸司维拉姆的制备工艺，具备以下有益效果：

1、该碳酸司维拉姆的制备工艺，通过步骤1)中根据所用引发剂V50的半衰期，在第一次加入引发剂24h后再次加入引发剂，较一次性加入引发剂此种加入方式可使引发剂反应更为完全，步骤2)中，聚烯丙胺盐酸盐和纯化水的混合质量比为1∶6.5-10，如此处纯化水添加过少，则会导致后续反应不完全，如纯化水添加过多，则会增加环氧氯丙烷的用量，导致浪费和三废排放的增加，而在混合质量比为1∶6.5-10时，效果最佳，步骤3)中，若直接加入环氧氯丙烷则会出现固化现象，从而无法进行反应，本发明加入环氧氯丙烷乙腈溶液可防止固化现象发生，使分散更为均匀，有利于反应，同时将聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷乙睛溶液的摩尔比降低为8-20∶1，可有效节约成本，减少排放。

2、该碳酸司维拉姆的制备工艺，通过优化纯化工艺，较现有的纯化工艺大大降低了杂质含量，减少不良反应的发生，有效保证了产品的安全性，其中，可溶性低聚物含量由原来的小于0.1％，进一步控制到小于0.06％，烯丙胺含量由原来的小于5ppm，进一步控制到小于3ppm，本发明中间产物与纯化水的混合质量比为1∶80～100，待超滤物料的浓度不仅会影响超滤膜的使用寿命，而且会影响超滤的时间、纯化水的用量，通过实验证明按1∶80～100稀释，即可以保证超滤膜的寿命，由原来的使用多次，提高到使用1年，也可节能减排，减小耗能，缩短超滤时间，另外，本发明超滤时的稀释液流速为1500～2000mL/min，流速是影响超滤效果的重要因素，流速较小会影响超滤效率，加大能耗，流速过快，则降低超滤效果，亦影响超滤膜的使用寿命，通过实验证明，每根超滤管控制在1500～2000mL/min为最佳超滤流速，可有效的保证超滤效率及效果。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：一种碳酸司维拉姆的制备工艺，包括以下步骤：

1)以50kg烯丙基胺盐酸盐水溶液为原料，其中烯丙基胺盐酸盐的质量百分数为60％，在原料中加入引发剂V50(偶氮二异丁脒盐酸盐)500～625g，在50℃～55℃温度条件下进行第一次聚合反应24小时，然后再次加入引发剂500～625g，在54℃～60℃温度条件下进行第二次聚合反应，使烯丙胺聚合为聚烯丙胺盐酸盐；

2)将40kg聚烯丙胺盐酸盐加入溶解罐，加入400kg纯化水，搅拌溶解至无色澄清液，再慢慢加入氢氧化钠，搅拌中和至pH为12，取得聚烯丙胺盐酸盐溶液；

3)向聚烯丙胺盐酸盐溶液中加入质量百分数为50％的环氧氯丙烷的乙腈溶液，其中聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷的乙睛溶液的摩尔比为9∶1；搅拌20分钟后，再放入固化罐中保持20C静置固化反应18小时，得到聚合胶状物。

4)将反应物粉碎，固体分别在10L-20L水中悬浮搅拌1-2小时，过滤，加入40-50％(w/w)氢氧化钠溶液，调pH＝13，而后过滤，在20-40L水中悬浮搅拌加入干冰，直至PH＝9.0-9.9，过滤，在40-60C干燥，直至恒重，得到类白色固体，将含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物采用纯化水稀释后，取得稀释液，以截留分子量为6000～12000的超滤膜对稀释液进行超滤，直至排放液的电导率达到60uS/cm以下停止超滤，收集滤过液，得到碳酸司维拉姆。

实施例二：一种碳酸司维拉姆的制备工艺，包括以下步骤：

(1)以50kg烯丙基胺盐酸盐水溶液为原料，其中烯丙基胺盐酸盐的质量百分数为60％，在原料中加入引发剂V50(偶氮二异丁脒盐酸盐)500～625g，在50℃～55℃温度条件下进行第一次聚合反应24小时，然后再次加入引发剂500～625g，在54℃～60℃温度条件下进行第二次聚合反应，使烯丙胺聚合为聚烯丙胺盐酸盐；

(2)将40kg聚烯丙胺盐酸盐加入溶解罐，加入260kg纯化水，搅拌溶解至无色澄清液，再慢慢加入氢氧化钠，搅拌中和至pH为10，取得聚烯丙胺盐酸盐溶液；

(3)向聚烯丙胺盐酸盐溶液中加入质量百分数为50％的环氧氯丙烷的四氢呋喃溶液，其中聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷的乙睛溶液的摩尔比为9.5∶1，搅拌30分钟后，放入固化罐中保持25℃静置固化反应20小时，得到聚合胶状物；

4)将反应物粉碎，固体分别在10L-20L水中悬浮搅拌1-2小时，过滤，加入40-50％(w/w)氢氧化钠溶液，调pH＝13，而后过滤，在20-40L水中悬浮搅拌加入干冰，直至PH＝9.0-9.9，过滤，在40-60C干燥，直至恒重，得到类白色固体，将含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物采用纯化水稀释后，取得稀释液，以截留分子量为6000～12000的超滤膜对稀释液进行超滤，直至排放液的电导率达到60uS/cm以下停止超滤，收集滤过液，得到碳酸司维拉姆。

本发明的有益效果是：通过步骤1)中根据所用引发剂V50的半衰期，在第一次加入引发剂24h后再次加入引发剂，较一次性加入引发剂此种加入方式可使引发剂反应更为完全，步骤2)中，聚烯丙胺盐酸盐和纯化水的混合质量比为1∶6.5～10，如此处纯化水添加过少，则会导致后续反应不完全，如纯化水添加过多，则会增加环氧氯丙烷的用量，导致浪费和三废排放的增加，而在混合质量比为1∶6.5～10时，效果最佳，步骤3)中，若直接加入环氧氯丙烷则会出现固化现象，从而无法进行反应，本发明加入环氧氯丙烷乙腈溶液可防止固化现象发生，使分散更为均匀，有利于反应，同时将聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷乙睛溶液的摩尔比降低为8～20∶1，可有效节约成本，减少排放，通过优化纯化工艺，较现有的纯化工艺大大降低了杂质含量，减少不良反应的发生，有效保证了产品的安全性，其中，可溶性低聚物含量由原来的小于0.1％，进一步控制到小于0.06％；烯丙胺含量由原来的小于5ppm，进一步控制到小于3ppm，本发明中间产物与纯化水的混合质量比为1∶80～100，待超滤物料的浓度不仅会影响超滤膜的使用寿命，而且会影响超滤的时间、纯化水的用量，通过实验证明按1∶80～100稀释，即可以保证超滤膜的寿命，由原来的使用多次，提高到使用1年，也可节能减排，减小耗能，缩短超滤时间，另外，本发明超滤时的稀释液流速为1500～2000mL/min，流速是影响超滤效果的重要因素，流速较小会影响超滤效率，加大能耗，流速过快，则降低超滤效果，亦影响超滤膜的使用寿命，通过实验证明，每根超滤管控制在1500～2000mL/min为最佳超滤流速，可有效的保证超滤效率及效果，从而解决了现在的制备工艺效率不高，而且制备能耗高，产品成分杂质过多的问题。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种碳酸司维拉姆的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1)以烯丙基胺盐酸盐水溶液为原料，在原料中先后两次加入引发剂V50，进行聚合反应，取得聚烯丙胺盐酸盐；

2)将聚烯丙胺盐酸盐和纯化水混合搅拌溶解至无色澄清液后，以氢氧化钠调节溶液的pH值至10～12，然后冷至室温，取得聚烯丙胶盐酸盐的溶液，其中烯丙基胺盐酸盐水溶液和氢氧化钠的重量份数比为1∶0.2-0.8；

3)向聚烯丙胺盐酸盐的溶液中加入环氧氯丙烷的乙睛溶液，搅拌直至粘稠，在温度为20～30℃的条件下放置18-24小时，固化得到聚合后胶状物，其中聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷的重量份数比为0.2-0.8∶0.2-0.8；

4)将反应物粉碎，固体分别在10L-20L水中悬浮搅拌1-2小时，过滤，加入40-50％(w/w)氢氧化钠溶液，调pH＝13，而后过滤，在20-40L水中悬浮搅拌加入干冰，直至PH＝9.0-9.9，过滤，在40-60C干燥，直至恒重，得到类白色固体，将含有杂质的碳酸司维拉姆中间产物采用纯化水稀释后，取得稀释液，以截留分子量为6000～12000的超滤膜对稀释液进行超滤，直至排放液的电导率达到60uS/cm以下停止超滤，收集滤过液，得到碳酸司维拉姆。

2.根据权利要求1所述的一种碳酸司维拉姆的制备工艺，其特征在于：所述步骤1)中根据所用引发剂V50的半衰期，在第一次加入引发剂24h后再次加入引发剂，可使反应更为完全，2次加入引发剂的反应温度分别为50℃～55℃、54℃～60℃，通过此方法可使收率提高约5％，粘度提高20～35％。

3.根据权利要求1所述的一种碳酸司维拉姆的制备工艺，其特征在于：所述步骤2)中，所述聚烯丙胺盐酸盐和纯化水的混合质量比为1∶6.5-10。

4.根据权利要求1所述的一种碳酸司维拉姆的制备工艺，其特征在于：所述步骤3)中环氧氯丙烷乙睛溶液的质量百分数为50％；所述聚烯丙胺盐酸盐和环氧氯丙烷乙腈溶液的摩尔比降低为8-20∶1。

5.根据权利要求1所述的一种碳酸司维拉姆的制备工艺，其特征在于：所述超滤时的稀释液流速为1500～2000mL/min。