CN111491630A - 糖尿病足溃疡的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
描述了一种治疗、防止并维持糖尿病足溃疡的新型方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种使用马来酸西地那非(sildenafil maleate)治疗、防止并维持糖尿病足溃疡的新型方法。
发明背景
糖尿病是一种慢性疾病,由于胰岛素分泌、胰岛素作用的缺陷或两者,身体无法控制血糖。糖尿病可以导致多种并发症,这是由于高血糖症(血糖升高至高于正常水平)对器官和系统(尤其是神经和血管)造成的损害所致。
糖尿病足是最常见糖尿病并发症之一,其可定义为一系列综合征,其中神经病变、局部缺血和感染的存在会导致微创伤继发的组织改变或溃疡。
糖尿病足是一种慢性且复杂的伤口,通常是由一种或多种同时引起的风险因素导致的。风险因素是周围神经病变,定义为保护性敏感度丧失,例如疼痛和自主神经功能障碍。
其他风险因素是外周动脉疾病、糖化血红蛋白水平升高、视敏度下降、溃疡或截肢的记录以及甲癣。外部创伤是溃疡发展的重要组成部分,其主要来源是使用不合适的鞋类。
周围血管疾病是糖尿病足溃疡的诱发事件的频率较低;然而,其在伤口愈合和坏疽的发展中起着至关重要的作用;这是一半截肢的促成因素。尽管溃疡的工具性事件或触发性事件通常是外部创伤,但是周围血管疾病是该糖尿病足并发症的生理病理学基础。即使当溃疡发病机理是神经病变时,已提出了神经病变的血管病因。
糖尿病溃疡显示出截肢为主要问题;有证据表明,在糖尿病患者中,85%的下肢截肢之前是溃疡,溃疡允许感染源进入,从而在缺血性介质存在下会导致组织坏死进一步发展,并且伤口愈合最小。
糖尿病患者的截肢率是普通人群的15倍。此外,已经注意到,在58%因糖尿病溃疡而导致任意截肢的患者中,在接下来的3至5年内,其相对下肢会再次截肢;而第一次截肢后2年内的死亡率为20%至50%。
根据足部损伤,糖尿病溃疡有几种类型和等级。溃疡通常仅位于脚部,很少位于脚之上。没有任何普遍接受的涵盖糖尿病足病变(lesion)评估标准的分级;但是,最常见的分级是瓦格纳(Wagner)表,其使用六个等级(0-5)来评定溃疡深度以及坏疽的存在和灌注损失。表1显示了根据瓦格纳表的分级。
表1.根据瓦格纳表的糖尿病足溃疡分级
糖尿病足溃疡的治疗的主要目的是使伤口闭合;优选地,应该在初步步骤中对溃疡进行治疗,以尽早治愈。治疗由以下组成:
a)最佳的糖尿病控制:保持或达到理想体重;空腹血糖水平保持在80至100mg/dL,并且当上床睡觉时保持在100至140mg/dL;保持Alc糖化血红蛋白低于6%;保持血压120/80mmHg;保持总胆固醇低于200mg/dL;保持HDL-胆固醇高于35mg/dL;保持LDL-胆固醇低于100mg/dL
b)伤口的有效护理:组织清创、炎症控制、湿度平衡(选择最佳敷料)
c)控制感染:使用抗微生物剂
d)释放压力的策略
e)血流的恢复。
简而言之,除了代谢控制和相关的风险因素外,糖尿病足的治疗还包括在较短的时间内改进循环并促进溃疡愈合、降低治疗成本以及心理和社会影响。
已经证明,可以预防40%到85%的截肢,这提高了识别风险因素、寻找和使用预防措施以及改进可获得治疗的重要性。
时下,西洛他唑(50mg和100mg)被用作糖尿病足治疗的补充,其是一种细胞磷酸二酯酶III特异性抑制剂,具有血管舒张作用、改进循环;然而,其显示出副作用,例如体位性低血压、呕吐、肠胃气胀、心悸以及不经常发生的快速性心律失常和心绞痛。
表皮生长因子(EGF)也可在肠胃道外、病灶内和病灶周围使用,以促进病灶愈合并降低截肢的风险;然而,已经注意到,由于使用该药物,患者会出现疼痛、灼热感,发冷和发烧。
现有技术已经公开了5-型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(一种特异性作用于环状鸟苷单磷酸(cGMP)的酶,例如西地那非)在治疗溃疡和伤口以及预防、减少和逆转糖尿病导致血管损伤中的用途。
文件WO2002015893A2公开了用cGMP PDE5抑制剂治疗慢性静脉溃疡、慢性动脉溃疡、慢性褥疮和急性伤口的方法。WO2011019399A1描述了一种用磷酸二酯酶抑制剂(PDE)预防、减少或逆转血管中一种或多种有害影响的方法,其中,该有害影响可能是由糖尿病引起的。
文献WO2001051042A2涉及cGMP PDE5抑制剂的用途,尤其涉及西地那非在治疗糖尿病足溃疡中的用途。另一方面,WO2002002118A1公开了一种治疗和预防糖尿病足溃疡形成的方法,该方法包括:用有效量的含有cGMP PDE5抑制剂或其衍生物或盐的药物组合物来治疗所述患者。所述文献还公开了一种制备含西地那非的糖尿病足溃疡治疗剂的方法。
虽然可被认为是最接近的现有技术的上述文献(特别是文献WO2001051042A2),但是上述文献没有规定西地那非对糖尿病足溃疡的治疗、预防和维持有用、有效且安全的任何剂量或用量方案。
此外,这些文献都没有具体提及马来酸西地那非,马来酸西地那非显示出几个优点,例如比枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)吸收更快,因此起效更快。
发明概述
本发明描述了使用5-型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、特别是马来酸西地那非来治疗、预防和维持糖尿病足。
发明详述
如本发明中所述,“预防”考虑在任何溃疡发生之前给予治疗,以降低溃疡发生的可能性。另一方面,术语“维持”是指在所涉及的病变消失(愈合)之后的血流保持。
如本发明中所用,术语“常规治疗”考虑非卧床伤口护理,在需要时采用抗生素,使用膜和修复霜(healing cream)。
“不良事件”是指不利事件、意外事实或不良治疗事故,并且由于所采用的药物或治疗而引起。
代表糖尿病患者护理的健康问题的量级导致医务人员最大限度地利用可用资源,并着重预防该疾病的并发症。下肢溃疡和截肢是该类患者中的一个严重问题。尽管如今使用了所有可用方法,但糖尿病患者足部溃疡的愈合时间长,需要较高的社会、心理和经济成本,因此需要寻找其它替代方法以实现更快、更有效的治疗。
本发明提供了一种治疗、预防和维持糖尿病足溃疡的方法,该方法包括:给予马来酸西地那非,其是一种5-磷酸二酯酶抑制剂,因此有利于血管舒张。10mg每日剂量的该组分已证明可改进糖尿病足患者的宏观和微循环,加速肉芽形成(granulation)和溃疡愈合,降低患肢截肢的可能性,降低治疗成本并改进患者的生活质量。其通过口服途径给药,不像在该病状中使用的其他药物,马来酸西地那非并未显示出副作用。
马来酸西地那非与枸橼酸西地那非具有生物等效性;但是,马来酸西地那非分子较小,分子量较低,导致吸收更快。禁食对象口服西地那非60分钟后达到最大浓度;当在高脂肪含量食物期间摄取时,最大峰值可能延迟60分钟。
马来酸西地那非的其他优点是该药物广泛分布在组织中(在105-L固定基质的分布容积(distribution volume));与其主要代谢物N-脱甲基西地那非(主要与血浆蛋白结合)一起循环。
令人惊讶的是,发明人发现用马来酸西地那非治疗不仅减少了糖尿病足患者溃疡治愈的平均时间,而且还预防了其发展并维持血流,降低了将来溃疡和截肢的可能性。
具体而言,马来酸西地那非在微循环中发挥了血管舒张作用,导致更有效的肉芽形成和愈合。
实施例
下面显示的实施例的唯一目的是说明并演示本发明的一些实施方式。示例性实施方式不应被认为是对本发明的限制。如本领域的任何技术人员可以知的,可以在不改变本发明的实质的情况下,对本文所述的实施方式进行修改和变型。
实施例1
为了评估马来酸西地那非在治疗糖尿病足溃疡中的作用,进行了为期12周的非盲纵向研究,以比较常规治疗和常规治疗并同时给予马来酸西地那非。
马来酸西地那非制剂
制备了含有低剂量马来酸西地那非的包衣片剂,并且进一步在两年内稳定(表2)。
表2.包衣西地那非片剂的组成
采样
根据瓦格纳分级以及遵照以下纳入和排除标准,选择患有2级和3级溃疡的糖尿病患者:
纳入标准:
-男性或女性2型糖尿病患者
-年龄小于80岁
-根据瓦格纳分级的任何起源的2级或3级足部或腿部溃疡,且未损害肌腱或骨骼,进展时间不超过3个月。
-是否存在局部感染
-无周围血管阻塞
排除标准:
-1型糖尿病患者
-根据瓦格纳分级或足部或指关节坏死的4级足部或腿部溃疡
-周围血管阻塞(踝/臂指数低于0.3)
-肌酐高于1.2mg/dL或血液尿素氮(BUN)高于50的患者
-转氨酶比基线高2倍
-微量白蛋白尿高于100
研究变量:
在患者招募期间,对表3中报告的变量进行了研究。
表3.研究变量
协议
符合纳入和排除标准、自愿接受参加研究并进一步签署书面同意的患者被随机分为两个研究组:
组I:常规治疗
组II:常规治疗并同时给予马来酸西地那非
需要患者进行伤口治疗并记录病变进展。
访问1
-书面同意的签名
-身体检查
-临床实验室检查的申请:全血细胞计数、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇、总脂质、甘油三酸酯、HDL-胆固醇、尿素、肌酐、微量白蛋白、天冬氨酸转氨酶(TGO)、丙氨酸转氨酶(TGP)、超敏感C反应蛋白(reactive,ultra-sensitive C-protein,PCR-u)、尿检、餐前和餐后血糖、必要时进行病灶培养。
-病灶的常规愈合
-患肢的动脉多普勒超声要求
-必要时提供抗生素治疗
访问2(在访问1之后1至3天)
-对实验室检查和多普勒研究的解释
-临床/身体病变(physical lesion)检查
-患者纳入/排除研究的决定
-研究小组的随机分配
-病变特征的登记(病变照片)
-代谢控制的评估
访问3(在访问2之后1至3天)
-病变进展的登记(病变照片)
-患者代谢控制的评估
-提供相应药物(抗生素和马来酸西地那非)
-不良事件的登记
直至研究第12周的访问4(每周2至3次)
-病变进展的登记(病变照片)
-不良事件的登记
-代谢控制的评估
访问5(在最后访问之后1至5天)
-病变进展的登记(病变照片)
-不良事件的登记
-研究药物摄入的依从性
-未来病变预防的教育
足部评估
糖尿病患者的足部评估包括4个组成部分:血管、神经病变、骨科和感染组成部分;这些部分的存在可以定义病变进展的预后。根据表4中所述的标准进行评估。
表4.足部评估
截肢风险的评估
截肢的风险是基于存在任何妨碍或阻碍正常愈合的神经、血管或骨科并发症。
当在每只脚上检测到至少一个脉搏,没有神经病变,没有畸形,没有残疾以及没有溃疡记录时,则认为是低风险的。
另一方面,当存在溃疡或截肢记录、脉搏无、以及神经病变或上述畸形之一时,则存在高风险。
合并症
合并症是两种或两种以上疾病的并存。在这方面,许多流行病学研究表明,糖尿病与动脉高血压(HTA)、糖尿病神经病变、血脂异常(DISL)、甲状腺功能减退、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、心脏病、抑郁症、脑血管疾病(ECV)和类似疾病有关联。根据医学记录和临床研究确定合并症。
伤口治疗及跟进
在每次就诊期间对所有患者进行的伤口治疗由如下组成:使用无菌材料,用9%的盐水和蒸馏水进行清洗;局部施加软膏(烧伤湿润暴露治疗(Moist exposed BurnTreatment)),并在需要时用无菌纱布包扎。
按照之前建立的方案提供研究药物;核实药物摄入依从性和不良事件的存在。如果显示任何不良反应,即使与研究药物(马来酸西地那非)有关的轻度事件(mild event),均应暂停药物。
结果
表5显示了属于研究I组(常规治疗)的患者的一般结果,而表6显示了从对属于II组(常规治疗并同时给予马来酸西地那非)的患者的研究中获得的结果。
II组(常规治疗并同时给予马来酸西地那非)中的100%患者都获得了满意的结果(病灶愈合);而I组(常规治疗)中只有85%的患者获得了满意的结果。
愈合时间
令人惊讶地发现,不管根据瓦格纳表的溃疡等级和病变面积如何,用马来酸西地那非治疗的患者使恢复时间减少了约20天。
从表7和表8中可以看出,显示出2级溃疡并用马来酸西地那非治疗、而平均病变面积为29%或更多的病人证实了比传统治疗组少20天治愈。在患者患有3级溃疡的情况下,结果要比用马来酸西地那非治疗的组更好,但是该组是用常规治疗组的平均病变面积的多倍。
表7.病变面积
表8.根据瓦格纳表的2级和3级溃疡的愈合时间
在接受马来酸西地那非治疗并还具有既往截肢的患者组中,观察到完全恢复。但是,由于现存病灶的发展和新溃疡的出现,用常规治疗的患者中有15%遭到截肢。
此外,应注意的是,在本研究提供的第12周之前结束治疗的第二组中的患者在血流方面保持改进,并且在下肢的健康状况方面总体保持改进。
不良事件
尽管马来酸西地那非是一种血管扩张药,但属于组II(用马来酸西地那非治疗)并还呈现动脉高血压(HTA)的患者没有发生不良事件。
Claims (8)
1.一种治疗、防止并维持糖尿病足溃疡的方法,所述方法包括给予患者马来酸西地那非。
2.如权利要求1所述的方法,其中,给予马来酸西地那非加速糖尿病足溃疡的肉芽形成和愈合。
3.如权利要求1所述的方法,其中,给予马来酸西地那非预防将来溃疡的出现。
4.如权利要求1所述的方法,其中,给予马来酸西地那非预防与糖尿病足相关的截肢。
5.如权利要求1所述的方法,其中,所述方法包括给予10mg马来酸西地那非。
6.如权利要求1所述的方法,其中,所述方法包括给予马来酸西地那非一天一次。
7.如权利要求1所述的方法,其中,所述方法包括口服给予作为片剂的马来酸西地那非。
8.如权利要求1所述的方法,其中,所述方法包括在糖尿病足溃疡的常规治疗中同时给予马来酸西地那非。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003020720A1 (es) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | PALACIO BARBERÁN, John, Luis | Maleato de sildenafil |
US20030105108A1 (en) * | 2002-12-19 | 2003-06-05 | Wood Ralph E. | Method of treating peripheral vascular diseases, peripheral neuropathies, and autonomic neuropathies |
CN1440287A (zh) * | 2000-06-30 | 2003-09-03 | 辉瑞大药厂 | 治疗外周血管疾病、外周神经病和自主神经病的方法 |
US20030176442A1 (en) * | 2000-01-11 | 2003-09-18 | Wood Ralph E. | Treatment of diabetic ulcers |
WO2004082667A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Pfizer Products Inc. | Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors |
WO2006069806A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition comprinsing a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor |
CN105353095A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-02-24 | 华南农业大学 | 一种西地那非及其结构类似物的免疫检测方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL152925A (en) * | 1999-10-21 | 2010-04-15 | Pfizer | Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin |
JP2004506009A (ja) * | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
GB0202254D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
US20040186046A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
JP5960061B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2016-08-02 | エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ | 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物 |
-
2017
- 2017-12-19 MX MX2017016930A patent/MX2017016930A/es unknown
-
2018
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- 2018-10-02 JP JP2020554381A patent/JP2021506983A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030176442A1 (en) * | 2000-01-11 | 2003-09-18 | Wood Ralph E. | Treatment of diabetic ulcers |
CN1440287A (zh) * | 2000-06-30 | 2003-09-03 | 辉瑞大药厂 | 治疗外周血管疾病、外周神经病和自主神经病的方法 |
WO2003020720A1 (es) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | PALACIO BARBERÁN, John, Luis | Maleato de sildenafil |
US20030105108A1 (en) * | 2002-12-19 | 2003-06-05 | Wood Ralph E. | Method of treating peripheral vascular diseases, peripheral neuropathies, and autonomic neuropathies |
WO2004082667A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Pfizer Products Inc. | Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors |
WO2006069806A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition comprinsing a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor |
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