BR112020012384A2

BR112020012384A2 - método de tratamento de úlceras do pé diabético

Info

Publication number: BR112020012384A2
Application number: BR112020012384-6A
Authority: BR
Inventors: John Luis Palacio Barberan; Florencio Jose Gonzalez Bello
Original assignee: Malesil Research & Technology LLC
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-10-02
Publication date: 2021-02-23
Also published as: JP2021506983A; US20190183894A1; WO2019125577A1; AU2018388621A1; MX2017016930A; CN111491630A; CA3085994A1; EP3727366A4; EP3727366A1

Abstract

Um novo método de tratamento, prevenção e manutenção de úlceras nos pés diabéticos é descrito.

Description

MÉTODO DE TRATAMENTO DE ÚLCERAS DO PÉ DIABÉTICO CAMPO DA INVENÇÃO

[01] A presente invenção está relacionada a um método de tratamento, prevenção e manutenção de úlceras nos pés diabéticos usando maleato de sildenafil.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[02] Diabetes é uma doença crônica em que o corpo é incapaz de controlar a glicose no sangue devido a defeitos na secreção de insulina, ação da insulina ou ambos. Diabetes pode conduzir a uma variedade de complicações resultantes de danos exercidos por hiperglicemia (aumento da glicose no sangue acima dos níveis normais) aos órgãos e sistemas, especialmente aos nervos e os vasos sanguíneos.

[03] Uma das complicações mais frequentes do diabetes é o pé diabético, que pode ser definido como um conjunto de síndromes em que a presença de neuropatia, isquemia e infecção causa alterações teciduais ou úlceras secundárias a microtraumas.

[04] Úlceras nos pés diabéticos são feridas crônicas e complexas que costumavam ser um resultado de um ou mais fatores causados simultaneamente. Um fator de risco é a neuropatia periférica, definida como uma perda de sensibilidade protetora, tal como dor e disfunção autonômica.

[05] Outros fatores de risco são doença arterial periférica, aumento dos níveis de hemoglobina glicosilada, diminuição da acuidade visual, registro de úlcera ou amputação e onicomicose. O trauma externo é um componente instrumental para o desenvolvimento de úlceras, tendo como principal origem o uso de calçados inadequados.

[06] É menos frequente que a doença vascular periférica seja o evento precipitante das úlceras nos pés diabéticos; no entanto, desempenha um papel essencial na cicatrização de feridas e no desenvolvimento de gangrena; é um fator contribuinte para metade das amputações. Embora o evento instrumental ou desencadeador de úlcera seja frequentemente trauma externo, a doença vascular periférica é a base subjacente da fisiopatologia desta complicação de pé diabético. Mesmo quando a patogênese da úlcera é neuropatia, uma etiologia vascular tem sido proposta para neuropatia.

[07] As úlceras diabéticas mostram a amputação dos membros afetados como um problema principal; sendo demonstrado que 85% das amputações de membros inferiores nos pacientes diabéticos são precedidas por ulcerações, que permitem a entrada de agentes infecciosos, causando, assim, a necrose progressiva do tecido com o mínimo de cicatrização da ferida na presença de meio isquêmico.

[08] A taxa de amputação em pacientes diabéticos é 15 vezes mais alta em comparação com a população geral. Além disso, observou-se que em 58% dos pacientes que sofreram amputação resultante de úlcera diabética, haverá uma nova amputação no membro inferior oposto nos próximos 3 a 5 anos; enquanto a mortalidade dentro de 2 anos após a primeira amputação é de 20 a 50%.

[09] Existem vários tipos e graus de úlceras diabéticas, dependendo dos danos nos pés. Úlceras são comumente localizadas na sola do pé e raramente acima do pé. Não existe uma classificação universalmente aceita que inclua critérios de avaliação de lesões nos pés diabéticos; no entanto, a classificação mais comum é a escala de Wagner,

que avalia a profundidade da úlcera juntamente com a presença de gangrena e perda de perfusão usando seis graus (0-5). A tabela 1 mostra a classificação segundo a escala de Wagner. Tabela 1. Classificação de úlceras do pé diabético de acordo com a escala de Wagner Grau Lesão Características Nenhuma. Calo, hálux, dedos do pé em 0 Pé em risco martelo Úlceras de Destruição da espessura de toda 1 superfície a pele Penetra a pele, gordura e 2 Úlcera profunda ligamentos sem afetar o osso, infeccionado Úlceras profundas Extensivo e profundo, secreção, 3 mais abcesso mau odor (osteomielite) 4 Gangrena limitada Necrose em uma seção do pé Gangrena Pé inteiro afetado, efeitos 5 prolongada sistêmicos

[010] O tratamento de úlceras nos pés diabéticos tem como principal objetivo fechar a ferida; de preferência, as úlceras devem ser tratadas em uma etapa preliminar, a fim de permitir uma cura precoce. O tratamento consiste em: a) Controle ideal do diabetes: manter ou atingir o peso ideal; manter os níveis de glicose no sangue em jejum de 80 a 100 mg/dL e ao deitar de 100 a 140 mg/dL; manter a hemoglobina glicosilada A1c abaixo de 6%; pressão arterial 120/80 mmHg; colesterol total menor do que 200 mg/dL; colesterol HDL maior do que 35 mg/dL; colesterol LDL menor do que 100 mg/dL;

b) Cuidado eficiente de feridas: desbridamento tecidual, controle da inflamação, equilíbrio da umidade (seleção de curativo ótimo); c) Controle de infecções: uso de agentes antimicrobianos; d) Estratégias para aliviar a pressão; e) Restauração do fluxo sanguíneo.

[011] Em resumo, o tratamento de pé diabético, além de controle metabólico e fatores de risco associados, consiste em melhorar a circulação e aliviar a cicatrização da úlcera dentro do menor tempo possível, diminuindo custos de tratamento, bem como impacto psicológico e social.

[012] Tem sido demonstrado que entre 40 a 85% das amputações podem ser evitadas, o que aumenta a importância da identificação dos fatores de risco, pesquisa e uso de medidas preventivas, bem como melhora dos tratamentos disponíveis.

[013] Atualmente, cilostazol (50 mg e 100 mg) é utilizado como complemento no tratamento do pé diabético, que é um inibidor específico da fosfodiesterase celular III, com efeito vasodilatador, melhorando a circulação; no entanto, mostra efeitos colaterais, tal como hipotensão postural, enjoo, flatulência, palpitações e, menos frequentemente, taquiarritmias e angina.

[014] Factor de Crescimento Epidérmico (EGF) também é utilizada de forma parentérica, intralesional e em torno da lesão para promover a cicatrização da lesão e diminuir o risco de amputações; no entanto, observou-se que os pacientes apresentam dor, sensação de queimação, calafrios e febre, decorrentes da aplicação desse medicamento.

[015] A técnica anterior descreve a utilização de inibidores fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), uma enzima que atua especificamente sobre o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), tal como o sildenafil, no tratamento de úlceras e feridas, bem como na prevenção, redução e reversão de danos aos vasos sanguíneos causados pelo diabetes.

[016] O documento WO2002015893A2 divulga um método de tratamento de úlceras venosas crônicas, úlceras arteriais crônicas, decúbito crônico e feridas agudas com um inibidor de cGMP PDE5. O documento WO2011019399A1 descreve um método para prevenir, reduzir ou reverter um ou mais efeitos deletérios em um vaso sanguíneo com um inibidor de fosfodiesterase (PDE), em que o efeito deletério pode ser causado por diabetes mellitus.

[017] Documento WO2001051042A2 é orientado para a utilização de inibidores de cGMP-PDE5, particularmente, é orientado para a utilização de sildenafil no tratamento de úlceras do pé diabético. Por outro lado, o documento WO2002002118A1 descreve um método conhecido de tratamento e prevenção da formação de úlcera do pé diabético, compreendendo tratar o referido paciente com uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de cGMP PDE5 ou um derivado ou sal do mesmo. O referido documento também descreve um método para fabricar um agente terapêutico da úlcera do pé diabético compreendendo sildenafil.

[018] No entanto, os documentos acima mencionados, especificamente o documento WO2001051042A2, que pode ser considerado o estado da técnica mais próximo, não especifica qualquer dose ou regime de dosagem de sildenafil que seja útil, eficiente e seguro para o tratamento, prevenção e manutenção de úlceras nos pés diabéticos.

[019] Além disso, nenhum dos documentos faz referência específica ao maleato de sildenafil, o que mostra várias vantagens, como uma absorção mais rápida e, portanto, uma ação mais rápida do que o citrato de sildenafil.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[020] A presente invenção descreve o tratamento, prevenção e manutenção do pé diabético usando um inibidor da fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5), especificamente o uso de maleato de sildenafil.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021] Conforme descrito na presente invenção, a "prevenção" considera a administração do tratamento antes do desenvolvimento de qualquer úlcera, a fim de diminuir a probabilidade de desenvolvimento da úlcera. Por outro lado, o termo “manutenção” refere-se à conservação do fluxo sanguíneo após o desaparecimento das lesões envolvidas (cicatrização).

[022] Conforme usado na presente invenção, o termo "tratamento convencional" considera o tratamento de feridas ambulatorial, aplicação de antibióticos quando necessário, uso de membranas e cremes de cicatrização.

[023] “Eventos adversos” são referidos a incidentes desfavoráveis, fatos inesperados ou acidentes terapêuticos indesejáveis e atribuíveis ao medicamento ou tratamento aplicado.

[024] A magnitude do problema de saúde que representa o atendimento de pacientes com diabetes leva a equipe médica a maximizar os recursos disponíveis e enfatizar a prevenção de complicações dessa doença. Úlceras e amputações de membros inferiores representam um problema sério neste grupo de pacientes. Atualmente, apesar de utilizar todos os meios disponíveis, o tempo de cicatrização das úlceras nos pés em pacientes diabéticos é longo, exigindo altos custos sociais, psicológicos e econômicos; portanto, outras alternativas precisam ser pesquisadas, permitindo uma cura mais rápida e eficaz.

[025] A presente invenção fornece um método de tratamento, prevenção e manutenção de úlceras nos pés diabéticos, envolvendo a administração de maleato de sildenafil, que é um medicamento inibidor da 5- fosfodiesterase e favorece a vasodilatação. Este componente, em dose diária de 10 mg, demonstrou uma melhora na macro e microcirculação, acelerando a granulação e a cicatrização de úlceras em pacientes com pé diabético, diminuindo as probabilidades de amputação do membro afetado, reduzindo os custos do tratamento e melhorando a qualidade de vida do paciente. Sua administração é por via oral e o maleato de sildenafil não apresenta efeitos colaterais, diferentemente de outros medicamentos utilizados nessas patologias.

[026] O maleato de sildenafil é bioequivalente ao citrato de sildenafil; no entanto, a molécula de maleato de sildenafil é menor e tem um peso molecular menor, resultando em uma absorção mais rápida. A concentração máxima de maleato de sildenafil é atingida após 60 minutos de sua administração oral em indivíduos em jejum; quando ingerido durante refeições com alto teor de gordura, o pico máximo pode demorar 60 minutos.

[027] Outras vantagens do maleato de sildenafil é que a droga é amplamente distribuída nos tecidos (volume de distribuição de 105-L em meio estacionário); circula junto com o seu principal metabolito N-desmetilsilildenafil, principalmente ligado às proteínas plasmáticas.

[028] Surpreendentemente, os inventores descobriram que o tratamento com maleato de sildenafil não apenas diminui o tempo médio de cura da úlcera em pacientes com pé diabético, mas também previne o desenvolvimento do mesmo e mantém o fluxo sanguíneo, diminuindo a possibilidade de aparecimento de futuras úlceras e amputações.

[029] Especificamente, o maleato de sildenafil exerceu uma ação vasodilatadora sobre a microcirculação, levando a uma granulação e cicatrização mais eficazes.

EXEMPLOS

[030] Os exemplos mostrados abaixo têm o único objetivo de ilustrar e demonstrar algumas formas de realização da invenção. Formas de realização exemplares não devem ser consideradas limitativas da presente invenção. Como pode ser reconhecido por qualquer especialista na técnica, modificações e variações nas formas de realização aqui descritas podem ser realizadas, sem alterar a essência da invenção. Exemplo 1

[031] A fim de avaliar o efeito do maleato de sildenafil no tratamento de úlceras nos pés diabéticos, foi realizado um estudo longitudinal aberto de 12 semanas para comparar o tratamento convencional e o tratamento convencional com a administração simultânea de maleato de sildenafil. Formulação de maleato de sildenafil

[032] Um comprimido revestido contendo uma dose baixa de maleato de sildenafil foi preparado e adicionalmente permanecendo estável por dois anos (Tabela 2). Tabela 2. Composição dos comprimidos de sildenafil revestidos Componente Quantidade Maleate de sildenafil 13,2 mg (equivalente à base de 10 mg) Fosfato de cálcio tribásico 40,0 mg Lactose 60,2 mg Amido de milho 40,0 mg Sódio de Croscarmellose 8,0 mg Celulose microcristalina (pH 101 de Avicel) 12,0 mg Polivinilpirrolidona (PVP K-30) 10,0 mg Estearato do magnésio 4,0 mg Amido do glicolato de sódio 12,0 mg Opadry Rosa YS-1-1477 (Vermelho No.27 D&C laca de alumínio, Azul No.2 FD&C laca de 7,55 mg alumínio, hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polissorbato 80) Cloreto de metileno 0,02096 mL Amostragem

[033] Foram selecionados pacientes diabéticos com úlceras de grau 2 e 3 de acordo com a classificação de Wagner e cumprindo os seguintes critérios de inclusão e exclusão:

[034] Critério de inclusão: - Pacientes masculinos ou femininos com Diabetes Mellitus tipo 2; - Idade inferior a 80 anos; - Úlcera de pé ou perna grau 2 ou 3, de qualquer origem, segundo a classificação de Wagner, sem comprometer os tendões nem os ossos, com tempo de progressão não superior a 3 meses; - Presença ou ausência de infecção localizada; - Sem obstrução vascular periférica.

[035] Critério de exclusão: - Pacientes com diabetes mellitus tipo 1; - Úlcera de pé ou perna grau 4, de acordo com a classificação de Wagner ou necrose de pé ou junta; - Obstrução vascular periférica (índice de tornozelo/braço menor do que 0,3); - Pacientes com creatinina maior que 1,2 mg/dL ou nitrogênio de ureia no sangue (BUN) maior do que 50; - Transaminases 2 vezes acima da linha de base; - Microalbuminúria superior a 100. Variáveis do estudo

[036] Durante o recrutamento dos pacientes, foram estudadas as variáveis relatadas na Tabela 3. Tabela 3. Variáveis do estudo Variável específica Categoria - Escala Presença de úlcera Sim/não Localização da úlcera Antepé, calcanhar, dedos do pé, pé, etc. Classificação de Wagner 1, 2, 3, 4 Tamanho da úlcera Centímetros Tempo da progressão Dias Tratamento anterior Sim/não; tempo; tipo Presença de infecção Sim/não Uso de antibióticos Sim/não; tipo; tempo Cicatrização Sim/não Idade Anos Gênero F/M

Tempo com diabetes Anos Tratamento da DB Sim/não; tipo Grau de controle Bom: HbA1c mais baixo do que 7%; metabólico mau: HbA1c controle mais alto do que ou equivalente a 7% Educação Ensino fundamental, ensino médio, faculdade, pós-graduado, iletrado. Nível de renda Alto, médio, baixo alto, mais baixo Avaliação vascular Doppler do membro afetado, presença de obstrução; lugar da obstrução Avaliação do risco da Protocolo VIDA de avaliação amputação neurológica; neuropatia do diabético Protocolo

[037] Pacientes que atendem aos critérios de inclusão e exclusão, que voluntariamente aceitam participar do estudo e assinam ainda um consentimento por escrito, são aleatoriamente designados para dois grupos de estudo: Grupo I: Tratamento convencional Grupo II: Tratamento convencional com administração simultânea de maleato de sildenafil.

[038] Os pacientes são obrigados a realizar o tratamento de feridas e a registrar a progressão da lesão.

[039] Visita 1: - Assinatura do consentimento por escrito; - Exame físico; - Realização de exames laboratoriais clínicos: hemograma completo, hemoglobina glicosilada (HbA1c), colesterol total, lipídios totais, triglicerídeos, colesterol HDL, ureia, creatinina, microalbumina, aspartato aminotransferase (TGO), alanina aminotransferase (TGP), reativa, proteína C ultra sensível (PCR-u), exame de urina, glicemia pré e pós- prandial, cultura da lesão quando necessário. - Cicatrização convencional da lesão; - Pedido de Doppler arterial do membro afetado; - Fornecimento do tratamento com antibióticos quando necessário.

[040] Visita 2 (1 a 3 dias após a visita 1): - Interpretação do exame laboratorial e estudo do Doppler; - Exame de lesões clínicas/físicas; - Decisão de inclusão/exclusão de pacientes no estudo; - Atribuição aleatória de grupos de estudo; - Registro das características da lesão (fotografias da lesão); - Avaliação do controle metabólico.

[041] Visita 3 (1 a 3 dias após a visita 2): - Registro da progressão da lesão (fotografias da lesão); - Avaliação do controle metabólico do paciente; - Entrega dos medicamentos correspondentes (antibióticos e maleato de sildenafil, conforme aplicável); - Registro de eventos adversos.

[042] Visite 4 até a semana 12 do estudo (2 a 3 vezes por semana): - Registro da progressão da lesão (fotografias da lesão); - Registro de eventos adversos; - Avaliação do controle metabólico.

[043] Visita 5 (1 a 5 dias após a visita final): - Registro da progressão da lesão (fotografias da lesão); - Registro de eventos adversos; - Cumprimento da ingestão de medicamentos em estudo; - Educação para futura prevenção de lesões. Avaliação do Pé

[044] A avaliação do pé do paciente diabético inclui 4 componentes: componentes vasculares, neuropáticos, ortopédicos e infecciosos; a presença desses componentes pode definir o prognóstico para a progressão da lesão. A avaliação é realizada com base nos critérios descritos na Tabela 4. Tabela 4. Avaliação do pé Componente Avaliação Cabeça do osso metatársico 1, 2, 3 e 5 e primeiro dedo do pé são avaliados com um monofilamento de Weinsten Semmens de 10g. Neuropatia É positivamente determinado se o paciente não percebe o monofilamento em mais de um local. Pulsos posteriores femoral, popliteal, pedal e tibial; dedo indicador, tornozelo, Vascular braço são avaliados por palpação; Doppler dos membros inferiores. Alteração da forma do pé produzindo dificuldade para usar os calçados padrão Ortopédico (não modificado); podem incluir o pé liso ou o pé alto-arqueado, dedos do pé em martelo, bunions, amputações precedentes. Infeccioso Presença de sinais de infecção que agrava a progressão da úlcera e exige o uso de antibióticos; pode ser localizado ou sistemático. História de Revisão dos informes médicos; paciente é úlcera anterior perguntado sobre. Lesões precedentes e histórico aumentam o risco de complicações. Física: o paciente não pode alcançar seus pés. Incapacidade Visual: o paciente não vê seus pés suficientemente bem em uma maneira segura para cortar suas unhas. Avaliação do risco de amputação

[045] O risco de amputação é baseado na presença de qualquer complicação neuropática, vascular ou ortopédica que impeça ou retarde uma cicatrização normal.

[046] Considera-se baixo risco quando detectado pelo menos um pulso em cada pé, não há neuropatia, deformidade, incapacidade e ausência de registros de úlcera.

[047] Por outro lado, quando há úlcera ou registro de amputação, ausência de pulsos e neuropatia ou um dos acima com deformidade, existe um alto risco. Comorbidade

[048] A comorbidade é uma coexistência de duas ou mais patologias. Nesse sentido, vários estudos epidemiológicos mostram que o diabetes está associado à hipertensão arterial (HTA), neuropatia diabética, dislipidemia (DISL), hipotireoidismo, retinopatia diabética, nefropatia diabética, cardiopatia, depressão, doença cerebral-vascular (ECV) e doenças similares. A comorbidade foi determinada com base em registros médicos e estudos clínicos.

Tratamento e acompanhamento de feridas

[049] O tratamento de feridas aplicado a todos os pacientes durante cada visita consiste na limpeza com solução salina a 9% e água destilada, utilizando material estéril; pomada MEBO® (tratamento de queimadura exposta à umidade) foi aplicada localmente e, quando necessário, foi aplicada uma gaze estéril.

[050] A medicação do estudo foi entregue de acordo com o protocolo previamente estabelecido; foram verificados cumprimento à ingestão de medicamentos e presença de eventos adversos. A medicação foi suspensa no caso de mostrar qualquer efeito adverso, mesmo um evento leve associado ao medicamento do estudo (maleato de sildenafil). Resultados

[051] A tabela 5 mostra os resultados gerais dos pacientes pertencentes ao grupo de estudo I (tratamento convencional), enquanto a tabela 6 mostra os resultados obtidos de um estudo realizado em pacientes pertencentes ao grupo II (tratamento convencional com administração simultânea de maleato de sildenafil).

[052] 100% dos pacientes do grupo II (tratamento convencional com administração simultânea de maleato de sildenafil) obtiveram resultado satisfatório (cicatrização da lesão); enquanto apenas 85% dos pacientes do grupo I (tratamento convencional) obtiveram resultado satisfatório.

Tabela 5. Resultados gerais dos pacientes pertencentes ao grupo de estudo I (tratamento convencional)

CLASSIF CÓDIGO DO ANOS COM CONTROLE ZONA ÁREA SEMANAS DO

SEXO IDADE COMORBIDADE PÉ DE INFECÇÃO PACIENTE DIABETES METABÓLICO AFETADA (cm2) TRATAMENTO

WAGNER V-I-01S F 80 30 HTA-DYSL-EAC HG ORAL E MALEOLAR W-2 4 SIM 15 V-I-02S F 61 42 HTA-EAC INSULINA E CALCANHAR W-3 20 SIM 16 V-I-05S F 78 8 HTA-EAC INSULINA D PLANTAR W-3 3 SIM 17 V-I-06S M 45 6 HTA-DYSL-EAC HG ORAL D AMP BED W-3 8 NÃO 12 V-I-07S M 44 20 HTA-DYSL INSULINA E AMP BED W-3 3 SIM V-I-08S M 48 5 HTA-DYSL-AEV HG ORAL D EXTERNAL W-3 10 SIM 12 1o DEDO DO V-I-09S M 55 19 HTA-DYSL-EAC HG ORAL D W-2 1 NÃO 13

PÉ V-I-10S F 60 10 HTA-DYSL HG ORAL E DORSOLATE W-2 15 SIM 15 V-I-11S M 82 32 HTA-DYSL HG ORAL D AMP BED W-3 2 SIM 15 2o,3o DEDO V-I-12S F 58 10 HTA-DYSL HG ORAL D W-2 1 SIM 4

DO PÉ V-I-13S M 73 1 HTA HG ORAL E AMP BED W-3 1 SIM

M-1-M F 58 10 HTA INSULINA D JUNTA W-2 2 SIM 15 M-2-M M 60 5 HTA HG D CALCANHAR W-2 2 NÃO 13 M-3-M M 52 18 HTA INSULINA D PLANTAR R W-2 2 SIM 7 M-4-M M 55 5 OBESIDADE HG E JUNTA LER W-2 2 SIM 7 M-5-M F 54 3 DYSL HG E CALCANHAR W-2 2 SIM 8

PERNA INT M-6-M F 73 10 HTA INSULINA D W-2 2 SIM 8

FACE M-7-M M 65 4 DYSL HP E PLANTAR W-2 2 NÃO 16

PERNA INT M-8-M F 61 5 OBESIDADE HG D W-2 4 SIM 7

FACE 2oD DEDO DO M-9-M M 58 4 DYSL HG E W-2 2 SIM

PÉ

INSULINA M-10-M M 56 10 HTA E PLANTAR W-2 2 NÃO 8 /HG 1o DEDO DO M-11-M M 71 12 HTA HG D W-2 2 NÃO 3

PÉ M-12-M M 47 10 DYSL HG D JUNTA W-2 2 SIM 7 M-13-M M 63 4 HTA HG D FACE W-2 4 SIM 11

TRASEIRA M-14-M F 58 13 HTA INSULINA E CALCANHAR W-3 10 SIM M-15-M M 49 4 HTA HG E PLANTAR W-2 2 SIM 7 Tabela 6. Resultados gerais dos pacientes pertencentes ao grupo de estudo II (tratamento convencional e maleato de sildenafil)

CLASSIF CÓDIGO DO ANÃOS COM CONTROLE ZONA ÁREA SEMANAS DO

WAGNER V-I-01M M 61 30 HTA-ECV-DYSL INSULINA L AMP BED W-2 2 SIM 7 V-I-02M F 58 10 HTA-ICC ORAL HG R PLANTAR W-2 4 SIM 7 V-I-03M M 47 3 HTA-DYSL-OB ORAL HG R ANTEPÉ W-2 20 SIM 15 V-I-04M M 85 40 HTA ORAL HG R METATAR W-2 6 SIM 11 V-I-05M F 45 2 HTA-EAC ORAL HG R AMP BED W-2 5 NÃO 6 V-I-06M F 61 42 HTA-EAC INSULINA R CALCANHAR W-2 8 NÃO 7 V-I-07M M 55 10 HTA INSULINA L AMP BED W-2 6 SIM 4 V-I-08M M 60 21 HTA ORAL HG L PLANTAR W-2 1 NÃO 7 V-I-09M M 53 15 EAC-DYSL ORAL HG L CALCANHAR- W-3 15 SIM 13

PÉ

V-I-10M M 63 2 DYSL ORAL HG R PLANTAR W-3 20 SIM 12 V-I-12M F 73 7 HTA ORAL HG R AMP BED W-2 6 NÃO 9 V-I-13M M 57 20 EAC-DYSL ORAL HG L TAL-PL-DOR W-3 20 SIM 11 V-I-14M M 49 10 DYSL INSULINA L AMP BED W-2 2 SIM 9 I-10-S M 57 15 HTA HG R JUNTA W-2 2 SIM 4 I-11-S M 58 10 HTA HG L EXT FACE W-2 3 SIM 6 I-12-S M 39 2 HTA INSULINA R DORSAL W-2 2 SIM 3 I-13-S M 51 5 OBESIDADE INSULINA/HG R PLANTAR W-2 1 NÃO 3 I-14-S M 57 12 HTA-DYSL INSULINA L 3º DEDO DO W-3 1 SIM 7

PÉ I-16-S M 43 3 HTA HG R AMP BED W-2 4 SIM 4 I-18-S F 63 20 OBESIDADE INSULINA/HG R PLANTAR W-3 5 SIM 10 I-19-S F 43 12 HTA INSULINA/HG R PLANTAR W-2 3 SIM 8 I-20-S F 53 7 HTA-OBESIDADE HG R PLANTAR W-2 4 SIM 7 I-21-S F 76 11 HTA INSULINA L INT FACE W-3 15 SIM 16 I-22-S M 56 5 HTA HG L JUNTA W-2 1 SIM 11 I-23-S M 53 12 HTA INSULINA/HG R PLANTAR W-2 4 SIM 3 I-24-S M 79 7 HTA INSULINA R JUNTA W-2 1 SIM 4

Tempo de cicatrização

[053] Surpreendentemente, verificou-se que, independentemente do grau da úlcera de acordo com a escala de Wagner e a área da lesão, os pacientes tratados com maleato de sildenafil diminuíram o tempo de recuperação em cerca de 20 dias.

[054] Conforme observado nas Tabelas 7 e 8, os pacientes que apresentaram úlceras de grau 2 e tratados com maleato de sildenafil, apesar de terem 29% a mais da área média da lesão, demonstraram uma cicatrização de 20 dias menor do que o grupo com tratamento convencional. No caso de pacientes com úlcera grau 3, o resultado é melhor do que o grupo tratado com maleato de sildenafil, embora esse grupo duplique a área média de lesão do grupo com tratamento convencional. Tabela 7. Área das lesões Grau da úlcera Média da área da Média da área da conforme a escala lesão do grupo I lesão do grupo II de Wagner (cm2) (cm2) 2 2,94 3,80 3 4,88 12,67 Tabela 8. Tempo de cicatrização para úlceras de grau 2 e 3 de acordo com a escala de Wagner Tempo de Tempo de Grau da úlcera cicatrização cicatrização conforme a escala médio médio de Wagner (Grupo I) (Grupo II) 2 67 dias 47 dias 3 101 dias 81 dias 2 e 3 75 dias 55 dias

[055] Foi observada uma recuperação total no grupo de pacientes tratados com maleato de sildenafil e com amputações anteriores. No entanto, 15% dos pacientes com tratamento convencional sofreram amputações devido ao desenvolvimento de lesões existentes e ao aparecimento de novas úlceras.

[056] Além disso, observou-se que os pacientes do grupo II, cujo tratamento foi concluído anteriormente às 12 semanas previstas no presente estudo, mantiveram uma melhora no fluxo sanguíneo e, no geral, no estado de saúde dos membros inferiores. Eventos adversos

[057] Embora o maleato de sildenafil seja um agente vasodilatador, os pacientes pertencentes ao Grupo II (tratados com maleato de sildenafil) e apresentando ainda hipertensão arterial (HTA), não apresentaram eventos adversos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento, prevenção e manutenção de úlceras nos pés diabéticos, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente maleato de sildenafil.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método acelera ainda mais a granulação e a cicatrização de úlceras nos pés diabéticos.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método previne ainda o aparecimento de futuras úlceras.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método impede ainda a amputação associada ao pé diabético.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de 10 mg de maleato de sildenafil.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de maleato de sildenafil uma vez ao dia.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de maleato de sildenafil por via oral como um comprimido.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de maleato de sildenafil simultaneamente a um tratamento convencional de úlceras nos pés diabéticos.