CN111481506A - 一种包含经鼻给药的右美托咪定组合物的药物制品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含经鼻给药的右美托咪定组合物的药物制品。具体而言，本发明涉及一种药物制品，其包含经鼻给药的右美托咪定药物组合物及装置，该制品稳定性优异。

Description

一种包含经鼻给药的右美托咪定组合物的药物制品

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含经鼻给药的右美托咪定药物组合物及装置的药物制品和制备方法。

背景技术

右美托咪定是一高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静催眠、抗焦虑、镇痛、阻滞交感神经的作用，是一种有效的镇静、镇痛和麻醉辅助药物。盐酸右美托咪定最早由美国雅培与芬兰奥利安公司共同研制成功，目前已在全球30多个国家和地区上市销售。该药提供了独特的镇静类型，即“保留意识的镇静”，并能减少术中麻醉、镇痛药物的用量，有效抑制围麻醉期的应激状态，改善患者血液动力学，且没有明显的呼吸抑制，同时可以预防术后恶心呕吐及寒战，并对神经、心脏和肾脏保护具有潜在的益处。

右美托咪定主要以静脉注射、肌肉注射等方式给药，使用不够方便，注射部位存在疼痛感，影响患者顺应性。因此，希望开发一种方便、顺应性好、无痛苦的术前镇静方式来给予右美托咪定。

CN104470516A公开了鼻内给予有效量的右美托咪定或其盐的方案，其主要采用了含有盐酸右美托咪定、无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物等缓冲剂和EDTA二钠等螯合剂或络合剂的鼻内制剂。其中，EDTA二钠等螯合剂广泛用于鼻喷剂等局部用制剂，用于提高制剂稳定性(Handbook of Pharmaceutical Excipients，Raymond C Rowe,etal.,2009,242～244)。

在制备或长时间放置右美托咪定的药物组合物的过程中，可能会出现异物增多、颜色加深等问题，导致产品变质。现有技术基本都采用加入稳定剂的方法来解决。CN105168122A公开了在右美托咪定组合物中加入金属离子络合剂以解决药物本身容易受光和金属离子的影响出现可见异物增多等问题。CN108743551A公开了在右美托咪啶组合物中加入右旋糖酐以解决放置过程有关物质增加，色泽加深的现象。CN105534891A公开了在右美托咪啶组合物中加入EDTA钙钠和焦亚硫酸钠以解决变色问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含经鼻给药的右美托咪定药物组合物及装置的药物制品，该制品经长时间放置后稳定性优异。

本发明一方面提供了一种药物制品，包含右美托咪定或其可药用盐药物组合物以及定量给药装置，所述装置容纳所述药物组合物，并通过鼻内定量递送所述药物组合物，所述药物组合物不包含螯合剂和/或络合剂，并且包含渗透压调节剂，任选地包含防腐剂。

所述的螯合剂和/或络合剂可以是通过结合体系中的金属离子来稳定体系的物质。对应的例子包括，依地酸(EDTA)或其盐、壳聚糖、山梨醇、酒石酸或其盐、焦磷酸盐、焦亚硫酸盐等等。本发明的药物组合物无需加入螯合剂和/或络合剂即可保持良好的稳定性。

所述渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、葡萄糖等等，优选氯化钠。

所述的防腐剂的代表性例子包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾，优选苯扎氯铵。所述的防腐剂与药物组合物的重量体积比为0.001％-0.1％。

所述的右美托咪定的可药用盐优选盐酸盐。

所述的右美托咪定或其可药用盐与药物组合物的重量体积比为0.01％-1％，优选0.015％-0.2％。

在某些实施方式中，所述药物组合物还包含pH调节剂。pH调节剂包括但不限于盐酸、氢氧化钠等。

在某些实施方式中，所述药物组合物不包含缓冲剂。所述缓冲剂用于抵抗体系的pH变化。所述缓冲剂的例子有柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂和醋酸盐缓冲剂等等。所述药物组合物不包含缓冲剂也能保证将体系pH值稳定在所需范围内。优选的pH值范围可以是5.0-6.8，更优选5.5-6.5。

在某些实施方式中，所述药物组合物由右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂和pH调节剂组成。

在某些实施方式中，所述药物组合物由右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂、防腐剂和pH调节剂组成。

在某些实施方式中，所述药物组合物由盐酸右美托咪定、氯化钠和氢氧化钠组成。

在某些实施方式中，所述药物组合物由盐酸右美托咪定、氯化钠、苯扎氯铵和氢氧化钠组成。

所述的定量装置能够在鼻孔中递送喷雾。定量装置可包括计量泵装置和储液容器。每次启动计量泵装置可从储液容器中递送计量的药物组合物，并以喷雾的形式施予鼻粘膜。

在某些实施方式中，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物的体积可以为10-150μl、优选15-100μl，更优选25-75μl。在一些优选的实施方式中，所述单次启动计量泵装置递送的药物组合物的体积为约150μl、约140μl、约130μl、约120μl、约110μl、约100μl、约75μl或约50μl或约25μl。

在某些实施方式中，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物中包含右美托咪定或其可药用盐的含量可以是(以右美托咪定计)1-100μg，优选5-50μg，例如可以是1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、75μg、100μg。

在某些实施方式中，所述储液容器的材料可以是与药物相容的任何材料，例如可以是玻璃、塑料、不锈钢以及其他聚合物材料等。优选的储液容器为玻璃容器，例如可以是硼硅玻璃或钠钙玻璃，优选硼硅玻璃，更优选中硼硅玻璃。

在某些实施方式中，计量泵装置还包括喷嘴、泵体、垫圈和吸管。

在某些实施方式中，计量泵装置还包括螺纹管、塔盖、推扭、活塞和活塞杆。

在某些实施方式中，计量泵装置还包括外罩、泵杆、弹簧和钢珠。

在某些实施方式中，计量泵装置还包括外罩、喷嘴、螺纹管、塔盖、推扭、垫圈、活塞、活塞杆、泵体、泵杆、弹簧、钢珠和吸管。

在某些实施方式中，所述装置通过鼻内定量递送所述药物组合物，所述药物组合物不包含螯合剂和/或络合剂，也不包含缓冲剂，并且所述药物组合物由(与药物组合物的重量体积比)0.01％-0.2％的右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂、pH调节剂以及任选的0.001％-0.1％的防腐剂组成，药物组合物的pH值为5.5-6.5；

所述的定量装置能够在鼻孔中递送喷雾，定量装置包括计量泵装置和储液容器，所述储液容器为玻璃容器，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物中包含右美托咪定或其可药用盐的含量为5-50μg，定量的药物组合物的体积为25-75μl。

在某些实施方式中，所述防腐剂选自苯扎氯铵。

在某些实施方式中，所述制品在制备过程中，所述药物组合物与金属容器接触。例如，所述药物组合物在金属容器(例如不锈钢)中制备。

在某些实施方式中，本发明所述的制品在放置至少12个月后杂质的含量不大于1％，优选不大于0.5％，更优选不大于0.2％。

在某些实施方式中，本发明所述的制品在放置至少24个月后杂质的含量不大于1％，优选不大于0.5％，更优选不大于0.2％。

在某些实施方式中，本发明所述的制品在放置至少36个月后杂质的含量不大于1％，优选不大于0.5％，更优选不大于0.2％。

本发明另一方面提供了一种本发明所述的制品的制备方法，包括制备所述药物组合物的步骤，其中所述药物组合物在金属容器中制备。

本发明所述的“重量体积比”(w/v)是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g)，即g/100mL。

本发明在制备包含右美托咪定的药物组合物的药物制品的过程中不加入螯合剂、络合剂和/或缓冲剂，出人意料地得到了稳定性优异的经鼻递送组合物的制品，同时有效避免了加入螯合剂等可能产生的炎症问题。制备的右美托咪定经鼻给药制品经长达36个月的放置后稳定性仍然优异，能够满足临床镇静的需求。

具体实施方式

实施例1

制剂处方：

使用不锈钢容器配制，称取处方量的依地酸二钠，加入约总体积70％纯化水中，搅拌溶解。加入处方量盐酸右美托咪定至上述溶液中，搅拌溶解。用氢氧化钠调节溶液pH值至6.0，加纯化水至全量。药液与不锈钢接触4小时后分装于5ml的中硼硅玻璃模制瓶中，喷雾泵旋盖。

实施例2

将实施例1的各制剂制品置于40℃、60℃恒温恒湿箱，以含量、有关物质等项目为主要考察指标，考察制品的稳定性。检测方法：通过高效液相色谱系统检测，色谱柱为Waters X-BridgeTM Shield RP18(5μm，4.6×250mm)，流动相A为0.1M磷酸钠缓冲液(加1％三乙胺，磷酸调pH至3.5)，流动相B为甲醇，检测波长：214nm。检测结果如下表。

结果表明不加EDTA-2Na相比加入0.005％、0.01％、0.02％的EDTA-2Na制剂的稳定性并无明显区别。另外，制剂1在各条件下放置后，制剂体系依然无色澄清，外观良好。

实施例3

使用不锈钢容器配制，称取处方量的苯扎氯铵、氯化钠加入约制剂总体积90％的纯化水中，室温下搅拌至溶解，再加入处方量的盐酸右美托咪定，继续搅拌至溶解，用0.1M氢氧化钠调节pH至6.0，加纯化水至全量后继续搅拌至混合均匀。使用蠕动泵将配置好的药液通过0.45μm滤盘(PES)过滤，最后灌装至5ml的中硼硅玻璃模制瓶中，喷雾泵旋盖。

实施例4：长期稳定性实验

将实施例3制备得到的喷雾制剂在长期条件下(25℃±2℃/60％RH±5％RH)放置，测试稳定性，如下表。喷雾制剂经36个月放置后稳定性仍然良好，pH值基本保持恒定。

实施例5：包材相容性实验

本制品为鼻用喷雾剂，其药品包装系统(pharmaceutical packaging systems，PPS)为吸入制剂密闭系统，主要包装组件：药用喷雾剂定量泵、中硼硅玻璃模制注射剂瓶。药用喷雾剂定量泵包括外罩、喷嘴、螺纹管、塔盖、推扭、垫圈、活塞、活塞杆、泵体、泵杆、弹簧、钢珠和吸管。直接接触药品的药包材有中硼硅玻璃模制注射剂瓶(简称注射剂瓶)、药用喷雾剂定量泵-吸管(简称吸管)、药用喷雾剂定量泵-垫圈(简称垫圈)、药用喷雾剂定量泵-泵体(简称泵体)、药用喷雾剂定量泵-钢球(简称钢珠)、药用喷雾剂定量泵-弹簧(简称弹簧)。各部件材质详见下表。

盐酸右美托咪定鼻喷剂包材经过提取、浸出、吸附研究，得出以下试验结果：

一、材料提取试验结果显示：

定量泵吸管经过正己烷、异丙醇回流提取，得到的肯定的有机物为邻苯二甲酸二丁酯、抗氧剂1010、抗氧剂168、烷烃类物质，检测浓度分别为3.63、2.76、9.93μg/ml、9.27μg/g；吸管经过70％硝酸消解后采用ICP-OES检测，检测到的无机元素为镁、铝、锌、钛、钙、铁、钡、锑、铅，检测浓度依次为0.475、0.214、0.364、0.052、6.154、0.053、0.007、0.008、0.047μg/ml。

定量泵垫圈经过正己烷、异丙醇回流提取，得到的肯定的有机物为邻苯二甲酸二丁酯、抗氧剂3114、抗氧剂1010、抗氧剂168，检测浓度分别为0.95、0.88、4.10、28.55μg/ml，检测到的可能的有机物为二十二烯酸甲酯类似物、甲基环己基十二烷基亚硫酸酯和甲基环己基十六烷基亚硫酸酯，检测浓度分别为2.61、25.67、1.33μg/ml；垫圈经过70％硝酸消解后采用ICP-OES检测，检测到镁、铝、硅、锌、钛、硼、钙、铁、钡、锑、铅、镉，检测浓度依次为0.310、4.808、1.252、0.056、1.650、0.336、3.358、0.108、0.008、0.006、0.024、0.001μg/ml。

定量泵泵体经过正己烷、异丙醇回流提取，得到的肯定的有机物为邻苯二甲酸二丁酯、抗氧剂3114、抗氧剂1010、烷烃类物质，检测浓度为11.13、1.4、32.56、56.91μg/ml，得到的可能的有机物为抗氧剂3114类似物，检测浓度为1.4μg/ml；泵体经过70％硝酸消解后采用ICP-OES检测，检测到镁、铝、锌、钛、钙、铁、钡、锑、铅、镉，检测浓度依次为0.324、0.206、0.019、0.064、2.355、0.041、0.004、0.008、0.048、0.003μg/ml。

钢珠、弹簧经过pH2.5缓冲液超声提取，采用ICP-OES方法检测，检测到镍、铬、铁元素离子，检测浓度依次为0.047、0.072、0.682μg/ml。

密闭容器采用PH2.5、PH9.5缓冲溶液超声提取检测到的可提取物为镁、铝、硅、锌、钛、硼、铁、钡、铅，检测浓度依次为0.142、0.028、0.424、0.021、0.002、0.072、0.004、0.003、0.031μg/ml。

二、CCS(密闭容器系统)模拟提取试验结果显示：

密闭系统经过药品载体超声提取，检测到的可提取物为镁、铝、硅、锌、硼、钙、铁，检出浓度依次为0.127、0.016、0.128、0.019、0.038、0.643、0.001μg/ml。

经对试验中的可提取物类似物和未知物的UV及MS图谱的归属分析，未见多核芳烃(PNA)、挥发性N-亚硝胺和2-巯基苯并噻唑类化合物及SAR(结构活性相关)等物质。

三、浸出试验研究中：

长期/加速稳定性放置0、3、6个月样品中，有机物抗氧剂1010、邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯在药品中未检出，同时未检测到其他物质。挥发性有机物未检出。镁、铝、硅、硼四种元素离子有浸出，加速/长期放置样品中六种离子随放置时间的延长而增长，且加速放置样品的增长量要大于长期放置样品。计算浸出物最大暴露量与其PDE值对比，浸出物最大暴露量均小于其PDE值。未见包材对药品有吸附作用。

结论：相容性研究试验表明，该药品包装系统与盐酸右美托咪定鼻喷剂相容性良好，可安全用于该药品的包装。

Claims (18)

1.一种药物制品，包含右美托咪定或其可药用盐的药物组合物以及定量给药装置，所述装置容纳所述药物组合物，并通过鼻内定量递送所述药物组合物，所述药物组合物不包含螯合剂和/或络合剂，并且包含渗透压调节剂，任选地包含防腐剂。

2.根据权利要求1所述的药物制品，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖，优选氯化钠。

3.根据权利要求1所述的药物制品，所述的防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾中的一种或多种，优选苯扎氯铵，优选所述的防腐剂与药物组合物的重量体积比为0.001％-0.1％。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物制品，所述的右美托咪定或其可药用盐与药物组合物的重量体积比为0.01％-1％，优选0.015％-0.2％。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物制品，所述药物组合物还包含pH调节剂。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的药物制品，所述药物组合物不包含缓冲剂。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物制品，所述定量给药装置包括计量泵装置和储液容器。

8.根据权利要求7所述的药物制品，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物的体积为10-150μl、优选15-100μl，更优选25-75μl。

9.根据权利要求7所述的药物制品，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物中包含右美托咪定或其可药用盐的含量为(以右美托咪定计)1-100μg，优选5-50μg。

10.根据权利要求7-9任意一项所述的药物制品，所述储液容器为玻璃容器，优选硼硅玻璃容器。

11.根据权利要求1-10任意一项所述的药物制品，所述药物组合物由右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂和pH调节剂组成。

12.根据权利要求1-10任意一项所述的药物制品，所述药物组合物由右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂、防腐剂和pH调节剂组成。

13.根据权利要求1-10任意一项所述的药物制品，所述药物组合物由盐酸右美托咪定、氯化钠、苯扎氯铵和氢氧化钠组成。

14.根据权利要求1-10任意一项所述的药物制品，所述药物组合物由盐酸右美托咪定、氯化钠和氢氧化钠组成。

15.根据权利要求1-10任意一项所述的药物制品，所述药物组合物不包含螯合剂和/或络合剂，也不包含缓冲剂，并且所述药物组合物由(与药物组合物的重量体积比为)0.01％-0.2％的右美托咪定或其可药用盐、渗透压调节剂、pH调节剂以及任选的0.001％-0.1％的防腐剂组成，药物组合物的pH值为5.5-6.5；

所述的定量装置能够在鼻孔中递送喷雾，定量装置包括计量泵装置和储液容器，所述储液容器为玻璃容器，单次启动计量泵装置递送的定量的药物组合物中包含右美托咪定或其可药用盐的含量为5-50μg，定量的药物组合物的体积为25-75μl。

16.根据权利要求7-15任意一项所述的药物制品，其中所述的计量泵装置包括喷嘴、泵体、垫圈和吸管。

17.根据权利要求1-16任意一项所述的药物制品，其中所述制品在制备过程中所述的药物组合物与金属容器接触。

18.制备如权利要求1-17任意一项所述的药物制品的方法，包括制备所述药物组合物的步骤，其中所述药物组合物在金属容器中制备。