CN111471011B - 高活性吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
高活性吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
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- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Abstract
本发明涉及式I所示的化合物的制备方法，由本发明的方法制备得到的化合物具有抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶的活性。
Description
本申请是分案申请，其母案的中国申请号是：201880057640.2，国际申请号是PCT/CN2018/124110，国际申请日是2018年12月27 日。
本发明要求中国专利申请CN201711478307.2与 CN201810754253.6的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发明的说明书和权利要求书的权利。
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种高活性吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法。
背景技术
色氨酸(TRP)是一种用于蛋白质生物合成的α-氨基酸。它含有α-氨基、α-羧酸基团和侧链吲哚。它在人类必不可少的，人的身体不能合成它，而必须从饮食中获得。色氨酸也是合成神经递质 5-羟色胺(serotonin)和激素N-乙酰-5-甲氧基色胺(melatonin) 的前体。血红素依赖酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也叫IDO,或IDO1) 是肝外负责将色氨酸转换为N-甲酰基-犬尿氨酸的代谢酶，这是色氨酸代谢过程中的第一步，也是整个过程的限速步骤。N-甲酰基- 犬尿氨酸是多种生物活性分子犬尿氨酸(kynurenine，或Kyn)的前体，犬尿氨酸具有免疫调节功能(Schwarcz et al,Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465)。
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)广泛表达于实体肿瘤(Uyttenhove et al,NatMed.2003；10:1269)，在原发癌和转移癌细胞中也均有表达。在肿瘤中IDO由促炎因子诱导产生，包括由浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnani and Bayard,Biochim BiophysActa. 1999；1451(l):59；Mellor and Munn,Nat Rev Immunol 2004； 4(10):762；Munn,Front Biosci.2012；4:734)和转化生长因子 -β(TGF-β)(Pallotta et al,NatImmunol.2011；12(9):870)。近年来，越来越多的证据表明，IDO作为一种诱导型酶，在免疫细胞调节中起着主要作用。色氨酸水平的降低和犬尿氨酸的增加会抑制免疫效应细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制(Tregs；Munn,Front Biosci.2012；4:734)；免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO 所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO 受体已成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关 (Johnson and Munn,Immunol Invest 2012；41(6-7):765)。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。总之，开发具有活性和选择性的IDO抑制剂，通过调节犬尿氨酸通道并维持身体内色氨酸水平来有效地治疗由于犬尿氨酸途径中的有害物质而产生的疾病，无论是作为单剂或联合疗法都很有必要。
大量发表的临床前数据也进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫反应中的作用。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而提高T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时T细胞的激活。在癌细胞中强迫IDO诱导被证明具有生存优势(Uyttenhove et al,Nat Med. 2003；10:1269)。另有体内研究表明，IDO抑制剂在肿瘤生长中通过降低犬尿氨酸水平而减少对淋巴细胞的依赖(Liu et al,Blood. 2010；115(17):3520)。临床前研究还表明IDO抑制剂如果与其他肿瘤药物联用，如放疗、化疗或疫苗等等具有协同效果。(Koblish et al,MolCancer Ther.2010；9(2):489,Hou et al,Cancer Res.2007； 67(2):792；Sharma et al,Blood.2009；113(24):6102).
IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360，NLG919和BMS-986205均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量 (50mg bid,或100mg bid)是最佳剂量(300mg bid,600mg bid) 的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团，INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。 NLG919的安全性较好，但NLG919的生物活性较差。BMS-986205 目前也已经进入临床，但是临床数据有限，基于BMS-986205，开展具有高生物活性、高安全性的新型化合物研究，这对于发现临床治疗活性更好如可能治愈肿瘤而非仅仅抑制肿瘤的新型IDO类肿瘤免疫治疗药物，具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明一方面提供一种如式I所示的化合物，
其中
表示：-、
或者
A表示-C(O)-、-S(O)2-或者-S(O)-；
其中，每个R1各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6环烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基；或者相邻的R1相互环合形成3-8元环，该环中含有0、1、2、3个杂原子；
Cy1选自被任意取代基取代的5-15元桥环基、5-15元螺环基、5-15元桥杂环基、或5-15元螺杂环基，所述的取代基为：卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基；
Ra、Rb、R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-6环烷基；
Cy2为含有一个或两个以上的取代基的C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C10环烷基、C5-C10杂环烷基；所述的取代基可以选自卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二 (C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基 C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、 C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、 -S(O)C1-6烷基；或者当两个取代基相邻时，能够形成3-8元环，该 3-8元环可以含有0、1、2、3个O、S、N原子；m、n为0、1、2、3、 4。
在本发明的另一技术方案中，Cy1选自被取代基取代的8-12元螺环基或8-12元螺环基、8-12元桥杂环基、或8-12元螺杂环基，所述的取代基为：卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基。
在本发明的另一技术方案中，Cy1选自以下基团：
上述基团可以被选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基的取代基取代。
在本发明的另一个技术方案中，Cy1选自以下基团：
上述基团可以被选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基的取代基取代。
本发明一方面提供一种如式(II)所示的化合物，
其中，R1、R2、Ra、Rb、Cy2、m、n、A如式I所定义；X选自 (CRcRd)o，其中任意地CRcRd可以被O或NRe所替代；Y选自CRf或N；其中Rc、Rd、Re、Rf分别各自独立地选自氢或者C1-6烷基；o选自0、 1、2、3、4、5。
本发明一方面提供一种如式(III)所示的化合物，
其中，W，Q选自CRcRd或NRe,或O；A、R1、R2、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re、Cy2、m、n、Y如上述式(II)所定义。
本发明另一方面还提供了一种如式(IV)所示的化合物，
其中，R1、R2、Ra、Rb、Cy2、m、n、X、Y、A如上述式(II) 所定义；Z选自(CRg)p，其中任意的CRg可以被N所替代；Rg分别各自独立地选自氢或者C1-6烷基；p选自0、1、2、3、4、5。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(V)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VI)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VII)结构：
其中R1、R2、Re、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VIII)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(IX)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Re、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的技术方案中，
表示-、
或者
在本发明的技术方案中，
优选为
在本发明的技术方案中，A选自-C(O)-或S(O)2-。
本发明还提供了一种具有式(X)结构的化合物的制备方法：
在路径I反应中：
其中步骤(1)所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(1)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的内鎓盐选自硫叶立德或者磷叶立德；
其中步骤(3)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、 C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、 PhCH2MgBr或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XI)结构的化合物的制备方法：
在路径II反应中：
其中步骤(1)所使用的催化剂选自钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸正丙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的内鎓盐选自硫叶立德或者磷叶立德；
其中步骤(3)的水解是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(4)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XII)结构的化合物的制备方法：
在路径III中：
其中步骤(1)所使用的催化剂选自钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸正丙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯或其任意组合；
其中步骤(2)所非亲核性强碱作用下进行的，所述的非亲核性强碱选自但不限于二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、异丙基环己基氨基锂、二环己基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶子基锂、六甲基二硅基氨基锂；
其中步骤(3)所述的水解反应是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(4)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、 C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、 PhCH2MgBr或其任意组合；
其中，当进行步骤(5)中所述的烷基化反应时，所述的烷基化反应试剂选自卤代烷基，所述反应是在路易斯酸作为催化剂下进行的，所述路易斯酸优选为AlCl3、FeCl2、CuCl2。
本发明还提供了一种具有式(XIII)结构的化合物的制备方法：
在路径IV中
其中步骤(1)和步骤(3)中所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(1)至步骤(3)中所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、 DMF、、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的氧化剂选自但不限于间氯过氧苯甲酸、 CrO3、KMnO4、MnO2、NaCr2O7、HIO4、PbAc4、OsO4、双氧水或其任意组合；
其中步骤(4)所述的水解反应是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(5)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、 C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、 PhCH2MgBr或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XIV)结构的化合物的制备方法：
在路径V中：
其中步骤(1)是在碱金属氟化物或碱土金属氟化物存在下进行的，所述的碱金属氟化物选自但不限于LiF、NaF、KF、MgF2、 CaF2；
其中步骤(2)的还原反应可以为钯碳催化加氢还原，也可以为Na/液氨还原；
其中步骤(3)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、 C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、 PhCH2MgBr或其任意组合；
其中，当进行步骤(4)中所述的烷基化反应时，所述的烷基化反应试剂选自卤代烷基，所述反应是在路易斯酸作为催化剂下进行的，所述路易斯酸优选为AlCl3、FeCl2、CuCl2。
具体实施方式
设计和反应实例
本发明的化合物可参照下面说明通过所知步骤合成得到。所有购买的溶剂和试剂都未经过处理而直接使用。所有合成的化合物可以通过，但不限于以下方法分析验证：LCMS(liquid chromatography mass spectrometry，液相质谱)和NMR(nuclear magneticresonance，核磁共振)。核磁共振(NMR)由Bruker AVANCE-500核磁仪测定，测定时所用的氘代溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)、氘代氯仿(CDCl3)，四甲基硅烷(TMS)作为内标物。以下缩写表示各种类型的分裂峰：单峰(s)、双重峰(d)、三重峰(t)、多重峰(m)、宽峰(br)。质谱(MS)的测定采用Thermo Fisher-MSQ Plus液质联用仪。通用合成分析和实例描述如下：
实施例1
N-(4-chlorophenyl)-6-(6-fluoroquinolin-4-yl)spiro[2.5]octane-1-carboxamide
N-(4-氯苯基)-6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
第一步：将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(10.0g,64.03mmol)溶于250 mL甲基叔丁基醚中，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(22.9g,64.03 mmol)。将反应液冷却至-78℃，在氮气氛下往反应液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2mol/L四氢呋喃溶液)(32mL,64.03mmol)。滴加完毕后反应液在该温度下继续搅拌60分钟，然后将反应液升至室温，搅拌过夜直至TLC检测反应原料消耗完全。反应液用3mL硫酸氢钾水溶液淬灭，过滤除去固体，浓缩滤液。向残余液中加入3mL甲基叔丁基醚，有机层用45mL氢氧化钠(5％)溶液洗三次，50mL饱和食盐水洗一次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物 1a(17.23g)，橘红色油状液体，收率93％。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ5.66(J＝4.0Hz,1H),4.01–3.96(m,4H),2.56–2.52(m,2H),2.42–2.40 (m,2H),1.90(t,J＝6.5Hz,2H).
第二步：将化合物1a(13g,45.1mmol)溶于100mL二氧六环中，依次加入联硼酸频那醇酯(14.9g,58.64mmol)，醋酸钾(13.3g,135.3mmol) 和Pd(dppf)Cl2(1.65g,2.26mmol)。反应混合物在氮气氛下回流反应过夜。然后蒸干反应溶剂二氧六环，加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用快速过柱机分离得到化合物1b(7.6g)，淡黄色固体，收率63％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.48–6.45(m,1H),3.98(s,4H), 2.40–2.34(m,4H),1.73(t,J＝6.5Hz,2H),1.25(s,12H).
第三步：将化合物1b(5.7g,21.48mmol)溶于60mL/15mL二氧六环/ 水中，依次加入4-氯-6-氟喹啉(3.0g,16.53mmol)，碳酸钾(6.8g,49.56 mmol)和Pd(PPh3)4(954mg,0.83mmol)。反应混合物在氮气氛下回流反应过夜。然后浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩之后用快速过柱机分离得到化合物1c(2.42g)，淡黄色液体，收率51％。MS (ESI):m/z 286.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.5 Hz,1H),8.15(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.65(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H), 7.49(td,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.26(d,J＝4.5Hz,1H),5.77(t,J＝3.5Hz, 1H),4.08–40.6(m,4H),2.65–2.60(m,2H),2.56–2.53(m,2H),2.00(t,J＝6.5Hz,2H).
第四步：将化合物1c(2.42g,8.49mmol)溶于45mL异丙醇中，加入 10％钯碳(300mg)。反应混合物在氢气氛下加热至55℃反应过夜。然后用硅藻土滤除钯碳，滤液浓缩得到粗品化合物1d(2.04g)，浆状液体，收率84％，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z288.1(M+H)+.
第五步：将化合物1d(2.04g,7.11mmol)溶于36mL丙酮中，加入9mL 4mol/L盐酸。反应混合物加热至45℃反应过夜。然后蒸除溶剂，水溶液用6mol/L氢氧化钠中和至pH＝9，用乙酸乙酯萃取水相。有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物1e(1.17g)，淡黄色固体，收率67％。MS (ESI):m/z 244.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.5 Hz,1H),8.22(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.74(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H), 7.57–7.50(m,1H),7.33(d,J＝4.5Hz,1H),3.74–3.66(m,1H), 2.72–2.58(m,4H),2.41–2.34(m,2H),2.11–2.00(m,2H).
第六步：将膦酰基乙酸三乙酯(968mg,4.32mmol)溶于16mL超干四氢呋喃中，在0℃冰浴下加入叔丁醇钠(415mg,4.32mmol)。10分钟后，将化合物1e(1g,4.12mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液加入反应液中。反应2小时后，用水淬灭。水溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物1f(1.18g)，白色固体，收率 92％。MS(ESI):m/z 314.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81 (d,J＝4.5Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.72(dd,J＝10.0,2.5 Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.28(d,J＝4.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.19 (q,J＝7.0Hz,2H),3.52–3.42(m,1H),2.54–2.48(m,2H),2.26–2.11(m, 4H),1.80–1.68(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
第七步：将NaH(383mg,9.57mmol)加入15mL二甲基亚砜中，向该悬浊液中加入三甲基碘化亚砜(2.11g,9.57mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将化合物1f(1.0g,3.19mmol)的二甲基亚砜(5mL) 溶液加入到反应液中。反应在室温条件下搅拌过夜。然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用快速过柱机分离得到化合物1g(820mg)，无色油状液体，收率78％。MS(ESI):m/z 328.1(M+H)+.1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.24(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.71 (dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.35(d,J＝4.5Hz,1H), 4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.32–3.24(m,1H),2.17(td,J＝13.0,3.5Hz, 1H),2.07–1.90(m,4H),1.87–1.78(m,1H),1.58(dd,J＝8.0,5.5Hz, 1H),1.46–1.37(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.24(m,2H), 1.16–1.11(m,1H),1.00(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H).
第八步：将4-氯苯胺(94mg,0.73mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在0 ℃冰浴下加入2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.4mL,0.73 mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟，将化合物1g(60mg,0.18mmol) 的四氢呋喃(2mL)溶液加入该混合物中。反应液在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用反向制备色谱提纯得到化合物 1(16.04mg)，白色固体，产率21％。MS(ESI):m/z 408.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ10.37(s,1H),8.81(s,1H),8.11–8.05(m, 1H),8.02(d,J＝11.0Hz,1H),7.69–7.63(m,3H),7.38–7.31(m,3H), 3.48–3.40(m,1H),2.20(t,J＝12.0Hz,1H),1.97–1.84(m,4H),1.78(d, J＝12.5Hz,1H),1.72(t,J＝6.5Hz,1H),1.35–1.26(m,1H),1.17–1.08 (m,2H),0.96–0.90(m,1H).
实施例87
N-(4-chlorophenyl)-8-(6-fluoroquinolin-4-yl)-2-methyl-2-azaspiro[4.5]decane-4-carboxamide
N-(4-氯苯基)-8-(6-氟喹啉-4-基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酰胺
化合物87的合成从实施例1中的中间体1f出发，经由以下步骤制备：
第一步：将化合物1f(400mg,1.28mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷)苄基胺(3.03g,12.8mmol)，再加入氟化锂(998mg,38.4mmol)。反应混合物在60℃反应24小时。反应冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备薄层层析分离得到化合物87a(376mg)，无色油状液体，收率66％。MS(ESI):m/z 447.4 (M+H)+.
第二步：将化合物87a(400mg,0.90mmol)溶于甲醇(20mL) 中，加入10％钯碳催化剂(40mg)，反应在氢气氛围下反应过夜。然后用硅藻土滤除钯碳，滤液浓缩得到粗品化合物87b(300mg)，油状液体，收率94％，不需要纯化直接用于下一步。MS(ESI):m/z 357.3(M+H)+.
第三步：将化合物87b(300mg,0.84mmol)溶于二氯乙烷(10 mL)中，依次加入甲醛水溶液(50mg,0.84mmol)、三乙酰基硼氢化钠(178mg,0.84mmol)，向反应溶液中加入2滴醋酸，混合物在室温下搅拌过夜。加入20mL水，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备薄层层析分离得到化合物87c(136mg)，淡黄色液体，收率44％。MS(ESI):m/z 371.3(M+H)+.
第四步：将化合物87c(136mg,0.37mmol)溶于乙醇(10mL) 中，加入2mol/L氢氧化钠(4.0mL,8.0mmol)溶液。反应液加热至 50℃，反应24小时。待反应液冷却至室温，用4.0mol/L盐酸溶液中和至pH＝1。用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备薄层层析分离得到化合物87d(98 mg)，白色固体，收率78％。MS(ESI):m/z 343.3(M+H)+.
第五步：将化合物87d(40mg,0.12mmol)溶于乙酸乙酯(5mL) 中，依次加入吡啶(28mg,0.36mmol)和三丙基磷酸酐(50％wt in EA,114mg,0.18mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后加入4-氯苯胺(23mg,0.18mmol)，继续在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入2mol/L氢氧化钠(2mL)溶液，再加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用反向制备色谱提纯得到化合物87(12.68mg)，白色固体，收率23％，顺反混合物。MS(ESI):m/z 452.4(M+H)+.1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ10.50(s,1H),8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.09–8.03 (m,1H),7.98(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),7.72–7.63(m,3H), 7.40–7.35(m,2H),7.31–7.27(m,1H),3.35–3.30(m,2H),3.24–3.18 (m,1H),2.99–2.92(m,1H),2.64–2.58(m,1H),2.38–2.29(m,4H), 2.06–1.96(m,2H),1.93–1.51(m,5H),1.50–1.41(m,1H)。
Claims (5)
1.一种具有式(XIV)结构的化合物的制备方法：
其中，其中，
表示：-、
或者
；
其中，每个R1各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、卤代C1-C6烷基；
其中，R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基；
其中，Cy2为含有一个或两个取代基的C5-C10芳基；所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基；
其中，Re表示C1-6烷基；
其中，m为0-4的整数。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)是在碱金属氟化物或碱土金属氟化物存在下进行的，所述的碱金属氟化物选自LiF、NaF、KF、MgF2、CaF2。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(2)的还原反应可以为钯碳催化加氢还原，或者为Na/液氨还原。
4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中，当进行步骤(4)中所述的烷基化反应时，所述的烷基化反应试剂选自卤代C1-6烷基，所述反应是在路易斯酸作为催化剂下进行的，所述路易斯酸为AlCl3、FeCl2、CuCl2。
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