CN111470981A - 一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法 - Google Patents

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蒋爱忠
柴洪伟
王明刚
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李磊
徐玉梅
吴义洋
孙启霞
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    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings

Abstract

本发明提供了一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，是在惰性气氛下，持续搅拌，把卤代烃经过非质子惰性溶剂后缓缓加入到液氨中，反应获得相应的苄胺类化合物，其中在加入卤代烃之前向液氨中加入质子碱性物质。本发明提供的制备苄胺类化合物的方法，具有反应条件温和、绿色环保、操作安全方便、产率高、三废少、适合工业化等特点，过在加入卤代烃之前向液氨中加入质子碱性物质，有效的提升了产物的收率；本发明选用的液氨作为反应原料，也同时是反应的溶剂，有助于溶解副产物的卤化铵，有效的提升了产物的纯度。

Description

一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，尤其是涉及一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法。
背景技术
苄胺类化合物是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和化工等行业。全球登记的药物中存在大量的苄胺类化合物结构基团。比如，抗艾药物度鲁特韦合成过程中，需要一种苄胺类化合物：2，4-二氟苄胺。然而，现有的合成制备技术具有各种各样的问题和缺点。因此，苄胺类化合物的合成和制造技术研究，具有很大的意义。
当前，苄胺类化合物具有大规模开发前景的路线大约有下面几种类型：
1、利用卤代烃和乌洛托品(六次甲基四胺)成盐，然后水解获得。这种方法的主要问题是水解过程中，产生大量的含有甲醛的废水，生成的胺类化合物以盐的方式进入水相，然后再去提纯，后处理复杂，收率也不高，对于环境的压力比较大；
2、利用氰类化合物在贵金属钯、铂的催化氰类化合物加氢获得对应的胺，这条路线的主要问题是催化剂比较昂贵，回收不便，而且往往催化加氢不彻底，收率不高，造成后处理复杂。
3、利用相应的醛类化合物在贵金属钯、铂或雷尼镍催化下，与氨、氢气发生还原胺化反应，获得相应的胺类化合物。这条路线的问题是，使用雷尼镍活性往往太差，而使用钯、铂固然活性更好一些，然而依然产生大量的还原胺化产物和醛之间缩合所得的产物，部分加氢成功、部分甚至未能成功。这依然会造成后处理的问题，而且收率不高。
4、利用对应的酰胺在次氯酸钠的作用下发生霍夫曼降解，获得相应的胺。这种方法，由于采用大量次氯酸钠，势必产生大量的含盐废水，所得的胺的质量也不高。
5、利用卤代烃在醇类溶剂中，和氨气进行反应获得胺类化合物。这类方法采用的是，向含有卤代烃的低级脂肪醇溶剂中，高压压入氨气，制备获得相应的胺类化合物。这种方法的主要缺点是：(1)容易发生卤代烃和醇缩合得到醚，副产醚和胺的分离在存在一定难度，可能需要上塔精馏；(2)由于卤代烃在反应过程中的绝大部分时间里，是相对于氨气过量的，所以生成的胺容易再次和卤代烃发生副反应，影响收率。
6、卤代烃和邻苯二甲酰亚胺或丁二酰亚胺缩合，然后水解获得相应的胺。这条路线将会产生大量的邻苯二甲酸或丁二甲酸副产，需要耗费大量精力再生后利用，不利于大规模生产。
7、利用相应的羰基化合物，例如醛或酮，和羟胺反应成肟，然后在酸性或碱性条件下，和金属锌反应，还原得到苄胺。这条路线，大量的含金属盐废水处理是个问题。
9、相应的醛和甲酸铵在高温，大约170℃左右，高温反应还原胺化，时长20小时左右，由于反应温度高，副产物多，产品收率和纯度低，同时后处理，需要萃取，大量酸碱，产生大量含盐废水。
发明内容
本发明的目的是提供一种更加高效、环保、简捷的苄胺合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的。
一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，是在惰性气氛下，持续搅拌，把卤代烃缓缓加入到液氨中，反应获得相应的苄胺类化合物，所述卤代烃是卤甲基直接连在芳环上的一类，所述芳环包括苯环或者是是具有芳香结构的杂环，杂环上的杂原子为氧、硫、氮中的一种或多种；
上述反应过程中还包括在加入卤代烃之前向液氨中加入质子碱性物质，所述质子碱性物质包括弱酸或强碱性的碱金属生成的盐，所述强碱性的碱金属生成的盐包括无水的碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、焦磷酸钠、偏磷酸钠、偏铝酸钠、偏铝酸钾、硫化钠、硫化钾、硅酸钠、硅酸钾、偏硼酸钠、偏硼酸钾、氨基锂、氨基钠、氨基钾。
具体地，上述卤代烃所带的其余官能团是与亲核试剂不发生反应的官能团，否则反应可能是以下面的方式进行的，首先液氨电离出NH2-和NH4+，然后NH2-进攻卤代烃生成苄胺，留下的NH4+和脱落下来的卤素结合成卤化铵，造成产物纯度和收率降低。
具体地，所述卤代烃在与液氨反应前，采用非质子惰性溶剂进行稀释，所述非质子惰性溶剂包括低分子量脂肪族醚、低分子量的单组份饱和/不饱和脂肪烃及混合饱和/不饱和脂肪烃、低分子量的芳烃，
所述分子量脂肪族醚具体包括但是不限于乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二氧六环、烯丙基甲基醚、乙基丁基醚、叔丁基乙烯基醚、甲基乙基硫醚；
所述低分子量的单组份饱和/不饱和脂肪烃及混合饱和/不饱和脂肪烃、低分子量的芳烃包括但不限于己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环己烯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯、氯苯、二氯乙烯。
具体地，所述非质子惰性溶剂与卤代烃的摩尔比为1～10:1。
具体地，上述液氨的加入质量为卤代烃质量的3-30倍，卤代烃与液氨反应时的温度在-15℃～50℃之间
具体地，上述反应在高压釜内进行，卤代烃采用高压泵泵入装有液氨的高压釜进行反应，其中卤代烃的加料时间为0.5～3小时。
具体地，上述向液氨内加入的质子碱性物质为卤代烃物质量的0.9～5倍，所述质子碱性物质若为氨基锂、氨基钠、氨基钾时，加入的质子碱性物质为卤代烃物质量的0.9～1.01倍。
具体地，所述卤代烃中的卤素包括氟、氯、溴、碘。
具体地，所述惰性气氛，是指氮气、稀有气体所组成的单组份或双组分、多组分气体。
由以上的技术方案可知，本发明的有益效果是：
1)本发明所采用的制备苄胺的方法，条件温和、操作简单、设备要求低、产品收率高、质量好、后处理简单便捷，适合工业化生产；
2)本发明通过在加入卤代烃之前向液氨中加入质子碱性物质，有效的提升了产物的收率；
3)本发明选用的液氨作为反应原料，也同时是反应的溶剂，有助于溶解副产物的卤化铵，有效的提升了产物的纯度，同时本发明中卤代烃采用了惰性溶剂进行稀释，极大地降低了卤代烃与液氨发生反应时的其他副产物量，进一步的提升了产物的纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例中卤代烃选用对氯苄氯，具体是利用对氯苄氯和液氨制备对氯苄胺的方法，具体的操作步骤为：
(1)向1L不锈钢高压釜中加入127.5g(7.50mol)液氨和159g(0.75mol)磷酸钾；
(2)采用198g的甲基叔丁基醚的对120.8g(0.75mol)的对氯苄氯进行稀释操作，将稀释后的对氯苄氯使用高压液相泵缓缓注入高压釜中，流量维持5mL/min，75min注入完毕，最后使用少量的甲基叔丁基醚清洗管路；
(3)室温搅拌维持反应30min，完毕，取出反应液，纯化后，得到产品对氯苄胺，本实施例提供的纯化操作为：
取出反应液，过滤，滤饼使用50ml甲基叔丁基醚洗涤2次，滤液常压回收溶剂套用，然后经过简单的减压蒸馏即可获得产品对氯苄胺。
本实施例制得的对氯苄胺为无色透明液体，气相色谱测得产物的纯度为99.0％，收率85％。
对比例1
不添加磷酸钾，其余操作步骤与实施例1完全相同。
对比例2
不采用甲基叔丁基醚对对氯苄氯进行稀释，其余操作步骤与实施例1完全相同。
用对比例1和对比例2的方法制备对氯苄胺，最终产物的纯度和收率如表1所示：
表1对氯苄胺的纯度和收率
Figure BDA0002452181930000041
Figure BDA0002452181930000051
由表1可知，实施例1通过通过在加入对氯苄氯之前向液氨中加入磷酸钾，有效的提升了产物的收率；本实施例中对氯苄氯采用了甲基叔丁基醚进行稀释，极大地降低了对氯苄氯与液氨发生反应时的其他副产物量，进一步的提升了产物的纯度。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (9)

1.一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，是在惰性气氛下，持续搅拌，把卤代烃缓缓加入到液氨中，反应获得相应的苄胺类化合物，所述卤代烃是卤甲基直接连在芳环上的一类，所述芳环包括苯环或者是是具有芳香结构的杂环，杂环上的杂原子为氧、硫、氮中的一种或多种；
上述反应过程中还包括在加入卤代烃之前向液氨中加入质子碱性物质，所述质子碱性物质包括弱酸或强碱性的碱金属生成的盐，所述强碱性的碱金属生成的盐包括无水的碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、焦磷酸钠、偏磷酸钠、偏铝酸钠、偏铝酸钾、硫化钠、硫化钾、硅酸钠、硅酸钾、偏硼酸钠、偏硼酸钾、氨基锂、氨基钠、氨基钾。
2.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，上述卤代烃所带的其余官能团是与亲核试剂不发生反应的官能团。
3.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，所述卤代烃在与液氨反应前，采用非质子惰性溶剂进行稀释，所述非质子惰性溶剂包括低分子量脂肪族醚、低分子量的单组份饱和/不饱和脂肪烃及混合饱和/不饱和脂肪烃、低分子量的芳烃，
所述分子量脂肪族醚具体包括但是不限于乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二氧六环、烯丙基甲基醚、乙基丁基醚、叔丁基乙烯基醚、甲基乙基硫醚；
所述低分子量的单组份饱和/不饱和脂肪烃及混合饱和/不饱和脂肪烃、低分子量的芳烃包括但不限于己烷、庚烷、辛烷、环己烷、环己烯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯、氯苯、二氯乙烯。
4.根据权利要求3所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，所述非质子惰性溶剂与卤代烃的摩尔比为1～10:1。
5.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，上述液氨的加入质量为卤代烃质量的3-30倍，卤代烃与液氨反应时的温度在-15℃～50℃之间。
6.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，上述反应在高压釜内进行，卤代烃采用高压泵泵入装有液氨的高压釜进行反应，其中卤代烃的加料时间为0.5～3小时。
7.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，上述向液氨内加入的质子碱性物质为卤代烃物质量的0.9～5倍，所述质子碱性物质若为氨基锂、氨基钠、氨基钾时，加入的质子碱性物质为卤代烃物质量的0.9～1.01倍。
8.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，所述卤代烃中的卤素包括氟、氯、溴、碘。
9.根据权利要求1所述的一种利用卤代烃和液氨制备苄胺类化合物的方法，其特征在于，所述惰性气氛，是指氮气、稀有气体所组成的单组份或双组分、多组分气体。
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