CN111454328A

CN111454328A - Iap抑制剂及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN111454328A
Application number: CN201910052440.4A
Authority: CN
Inventors: 谢洪明; 寇玉辉; 蒋海港; 黄仕海; 张英俊; 张健存
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd; Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2019-01-21
Filing date: 2019-01-21
Publication date: 2020-07-28

Abstract

本发明属于药物领域，涉及一种抑制IAP的新化合物及其用途。具体的，本发明涉及一种可作为IAP抑制剂的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明还涉及所述化合物和其药物组合物在制备用于治疗或预防IAP紊乱所致疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防癌症或者乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

Description

IAP抑制剂及其在药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种抑制IAP(凋亡蛋白抑制剂，inhibitors of apoptosisproteins)的新化合物及其盐、其药物组合物、其制备方法。本发明另外还涉及这些化合物及其盐、其药物组合物在制备用于治疗IAP紊乱所致疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗癌症或者乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

背景技术

细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着重要作用。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变化，此类病变包括发育障碍、癌、自身免疫性疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。

细胞凋亡在不同物种之间是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执行，胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。一旦活化，效应因子胱天蛋白酶导致广谱细胞靶点的蛋白水解裂解，其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正常成活细胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的，它们的蛋白水解活性可以由称为IAPs(细胞凋亡蛋白的抑制剂)的进化保守蛋白家族来抑制。

通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制细胞凋亡。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了IAPs，并且已经知道它们在许多人类癌症中有过表达。IAP通过直接与半胱天冬酶相互作用并中和半胱天冬酶来阻止细胞凋亡。原型IAP-XIAP和cIAP具有三种功能结构域，分别为称为BIR1、2和3结构域。认为通过抑制胱天蛋白酶，BIR域导致抗凋亡效果，由此抑制细胞凋亡。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明，其针对各种前凋亡刺激提供了保护，并且提高对于化疗的耐受性。对于患有急性髓性白血病的患者，已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。

有报道指出，Smac能够通过与BIR3表面上的肽结合口袋结合来中和XIAP，在其中消除XIAP对细胞凋亡的抑制效果。Smac基本上与迄今为止已经检验的所有IAPs相互作用，包括XIAP，c-IAP1，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳动物中，Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。已经表明，Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中两者都取决于其与IAPs的物理相互作用的能力。

因此，对于模拟Smac化合物有需求，以用作治疗IAP紊乱所致疾病，尤其癌症或乙型肝炎病毒感染的治疗剂。WO 2006091972和WO2011002684公开了一系列IAP抑制剂化合物可用于治疗癌症或者乙型肝炎病毒感染，其中包括如下结构化合物：

本发明涉及一种抑制IAP的新化合物。所述化合物可用于治疗IAP紊乱所致疾病，尤其是癌症或乙型肝炎病毒感染。

发明内容

本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。

一方面，本发明提供了一种化合物，具有如式(I)所示的结构，或式(I)所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，

m和n各自独立地为1、2、3、4、5、6或7；

r₁和r₂各自独立地为0、1、2或3；

各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基或烷基；或，两个R^1a和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基、烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代；

各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、羟基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基、烷氧基或烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基、烷氧基、烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代；

环A和环B各自独立地为芳基或杂芳基；

各R^10a和R^10b独立地为D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、炔基、碳环基、杂环基、烷氧基、芳基、-C(＝O)-R⁷、-NR⁸S(＝O)₂-R⁷、-S(＝O)-R⁷或S(＝O)₂-R⁷；

R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，其中所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基、杂芳基和氨基的取代基所取代；

各R⁷独立地为氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和氨基的取代基所取代；

各R⁸和R⁹独立地为H、D、氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基或C_1-6烷基；或，两个R^1a和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代；和

各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、羟基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代；

各R⁷独立地为氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；其中所述的氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基和氨基的取代基所取代；

各R⁸和R⁹独立地为H、D、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；其中所述的氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，

为子结构式：

为子结构式：

其中，各R^1a1和R^1a2独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-NR⁸R⁹、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R¹⁰、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中所述的羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基的取代基所取代；

各R^1b1和R^1b2独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、羟基、COOH、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-NR⁸R⁹、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中所述的羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基的取代基所取代；

各R⁷独立地为氨基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、环戊基、哌啶基或苯基；

R⁸和R⁹各自独立地为H、D、氨基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、环戊基、哌啶基或苯基；

Q^1a、Q^2a和Q^3a各自独立地为一个键、-CR¹¹R¹²-、O、NR¹¹或S，且Q^1a、Q^2a、Q^3a不同时为一个键；

Q^1b、Q^2b和Q^3b各自独立地为一个键、-CR¹¹R¹²-、O、NR¹¹或S，且Q^1b、Q^2b、Q^3b不同时为一个键；

R¹¹和R¹²各自独立地为H、D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基；

t^1a和t^1b各自独立为0、1或2；和

t^2a和t^2b各自独立为0、1、2或3。

在一些实施方案中，

为子结构式：

为子结构式：

在一些实施方案中，环A和环B各自独立地为C_6-10芳基或5-6元杂芳基；和

各R^10a和R^10b独立地为D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、C_2-4炔基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、苯基、-C(＝O)-R⁷、-NR⁸S(＝O)₂-R⁷、-S(＝O)-R⁷或S(＝O)₂-R⁷。

在一些实施方案中，环A和环B各自独立地为以下子结构式：

和

各R^10a和R^10b独立地为D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙基、氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、-C(＝O)CH₃、-NHS(＝O)₂CH₃、-NCH₃S(＝O)₂CH₃、-S(＝O)CH₃或S(＝O)₂CH₃。

在一些实施方案中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基或3-7元碳环基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基或3-7元碳环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10元芳基、5-6元杂芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基或吡啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基和吡啶基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、苯基、咪唑、吡啶和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(II)所示的结构，或式(II)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(II-1)所示的结构，或式(II-1)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)所示的结构，或式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所示的结构，或式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的任意一个化合物化合物及其药学上可接受的辅剂。

另一方面，本发明提供本发明所述的任意一个化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防或治疗IAP紊乱所致疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，IAP紊乱所致疾病是癌症或者乙型肝炎病毒感染。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所示化合物的中间体，或式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。

除非本发明另有定义，对于在本发明描述的任意取代基或化合物或任意通式结构中出现超过一次的任意变量，它每次出现时的定义与它在其他任何地方出现的定义是相互独立的，互不影响。此外，取代基和/或变量的组合仅在此类组合形成稳定化合物时是容许的。稳定的化合物是从反应混合物中能够分离得到的具有一定有用纯度的化合物。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”或“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。在一些实施例中，“任选被取代”表示基团可以被取代或未被取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、羟基、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基和芳基，等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式

和结构式

三者之间各Q^1a的具体选项互相之间不受影响；各Q^2a的具体选项互相之间不受影响；各Q^3a的具体选项互相之间不受影响；结构“-(R^1a)_m”中，各R^1a的具体选项互相之间不受影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

单独作为前缀使用的术语“C_m-n”基团是指具有m至n个碳原子的任何基团，例如，C_1-6卤代烷基表示具有1至6个碳原子的任何基团；C_1-4烷基表示具有1至4个碳原子的任何基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，结构式(C_6-10芳基)-(C_1-6烷基)-中的C_1-6烷基应当理解为C_1-6亚烷基。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)、正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-乙基-1-丁基(-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、正庚基、正辛基，等等。

术语“杂烷基”表示烷基链中间可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH₃OCH₂-、CH₃CH₂OCH₂-、CH₃SCH₂-、CH₃SCH₂CH₂-、(CH₃)₂NCH₂-，(CH₃)₂CH₂OCH₂-、CH₃OCH₂CH₂-、CH₃CH₂OCH₂CH₂-等。

术语“氨基”是指“-NH₂”。

术语“羟基”是指“-OH”。

术语“氰基”是指“-CN”或“-C≡N”。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

术语“氧代”指＝O。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-10个碳原子；在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、丙烯基(-C＝CHCH₃)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，在一实施方案中，炔基基团包含2-10个碳原子；炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的、单价或多价的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-7元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为4-7元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为3-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为4-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为5-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为5元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为7元的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，1,3-二氧环戊烯基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基、二氧六环基、哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂

基，二氮杂

基，硫氮杂

基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一些实施方案中，“碳环基”是环烷基。在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C_3-10碳环基或3-10元碳环；在另一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C_3-7碳环基或3-7元碳环；在另一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C_4-7碳环基或4-7元碳环；在又一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C_4-6碳环基或4-6元碳环.在又一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C_3-6碳环基或3-6元碳环。这样的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基(1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基)、环戊二烯基(2,4-环戊二烯基、1,3-环戊二烯基)、环己基、环己烯基(1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基)、环己二烯基(1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基)、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述的碳环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即C_3-6环烷基。环烷基的具体实例包括，但不限于，环丙剂、环戊基、环己基、环庚基、等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，芳基包含6-10个碳原子，即C_6-10芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子(杂原子包含氮、磷、氧或硫)，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基基团为5-6元的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基基团为5元的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基基团为6元的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“芳氧基”表示芳基基团通过氧原子与分子的其余部分相连。其中芳基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，芳氧基基团含有6-10个碳原子，即C_6-10芳氧基。芳氧基基团的实例包括，但不限于：苯氧基、萘氧基，等。所述芳氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的烷基。在一些实施例中，卤代烷基基团表示含有1-6个碳原子的卤代烷基，即C_1-6卤代烷基；在另外一些实施例中，卤代烷基基团表示含有1-4个碳原子的卤代烷基，即C_1-4卤代烷基；在另外一些实施例中，卤代烷基基团表示含有1-3个碳原子的卤代烷基，即C_1-3卤代烷基。这样的实例包括，但不限于，三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、1,2-二氯乙基、1,2-二氟乙基，等等。

术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施例中，羟基烷基基团表示含有1-6个碳原子的羟基烷基，即C_1-6羟基烷基；在另外一些实施例中，羟基烷基基团表示含有1-4个碳原子的卤代烷基，即C_1-4羟基烷基；在另外一些实施例中，羟基烷基基团表示含有1-3个碳原子的羟基烷基，即C_1-3羟基烷基。这样的实例包括，但不限于，羟甲基、羟乙基、1,2-二羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基-2甲基丙基、羟丁基，等等。

术语“烷氧基烷基”表示被一个或多个烷氧基取代的烷基。在一些实施例中，烷氧基烷基基团表示被一个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，即C_1-6烷氧基C_1-6烷基；在另外一些实施例中，烷氧基烷基基团表示被一个C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，即C_1-4烷氧基C_1-4烷基；在另外一些实施例中，烷氧基烷基基团表示被一个C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷基，即C_1-3烷氧基C_1-3烷基；另外一些实施例中，烷氧基烷基基团表示被一个C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基，即C_1-3烷氧基C_1-4烷基。这样的实例包括，但不限于，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲氧基丙基，等等。

术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的烷氧基。在一些实施例中，卤代烷氧基基团表示含有1-6个碳原子的卤代烷基，即C_1-6卤代烷基；在另外一些实施例中，卤代烷基基团表示含有1-4个碳原子的卤代烷基，即C_1-4卤代烷基；在另外一些实施例中，卤代烷基基团表示含有1-3个碳原子的卤代烷基，即C_1-3卤代烷基。这样的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟取代的甲氧基、1，2-二氟乙氧基，等等。

如本发明所描述，取代基(R^1b)_n由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式f所示)代表n个取代基R^1b可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表环上任何可能被取代的位置均可被n个取代基R^1b取代。

如本发明所描述，取代基R^10a由一个键连接到中心的环A上形成的环体系(如式h所示)代表取代基R^10a可以在环A上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式h代表环A上任何可能被取代的位置均可被取代基R^10a取代，具体取代情况如式h1、h2、h3、h4所示。

如本发明所描述的，除非另外详细说明，环取代基可以通过环上的任何可连接的位置与分子其余部分相连。例如，哌啶基包含哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。

关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,EdwardB.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design andClinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,andS.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.

本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

另一方面，本发明涉及制备式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所包含的化合物的中间体。

另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物及其药学上可接受的辅剂。在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明化合物的描述

本发明化合物作为IAP抑制剂可有效地治疗IAP紊乱所致疾病，可用于制备用于预防和治疗癌症或者乙型肝炎病毒感染的药物。

其中，m、n、r₁、r₂、R^1a、R^1b、环A、环B、R^10a、R^10b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b具有如本发明所述的定义。

在一些实施方案中，

m和n各自独立地为1、2、3、4、5、6或7；

r₁和r₂各自独立地为0、1、2或3；

环A和环B各自独立地为芳基或杂芳基；

在一些实施方案中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基或烷基，其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基和烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代；或，

为子结构式：

其中Q^1a、Q^2a和Q^3a各自独立地为一个键、-CR¹¹R¹²-、O、NR¹¹或S，且Q^1a、Q^2a、Q^3a不同时为一个键；

R¹¹和R¹²各自独立地为H、D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基。

在一些实施方案中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基或烷基，其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基和烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代。

在一些实施方案中，

为子结构式：

在一些实施方案中，各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、羟基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基、烷氧基或烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基、烷氧基、烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代。

在一些实施方案中，环A和环B各自独立地为芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，各R^10a和R^10b独立地为D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、炔基、碳环基、杂环基、烷氧基、芳基、-C(＝O)-R⁷、-NR⁸S(＝O)₂-R⁷、-S(＝O)-R⁷或S(＝O)₂-R⁷。

在一些实施方案中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，其中所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和碳环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基、杂芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R⁷独立地为氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R⁸和R⁹独立地为H、D、氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基或C_1-6烷基；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和C_1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代；或

为子结构式：

在一些实施方案中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基或C_1-6烷基；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和C_1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代。

在一些实施方案中，

为子结构式：

在一些实施方案中，各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代(＝O)、氰基、羟基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R⁷独立地为氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；其中所述的氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，各R⁸和R⁹独立地为H、D、氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；其中所述的氨基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，

为子结构式：

为子结构式：

各R⁸和R⁹独立地为H、D、氨基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环己基、环戊基、哌啶基或苯基；

t^1a和t^1b各自独立为0、1或2；和

t^2a和t^2b各自独立为0、1、2或3。

在一些实施方案中，

为子结构式：

为子结构式：

在一些实施方案中，环A和环B各自独立地为以下子结构式：

和

在一些实施方案中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基或3-7元碳环基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基或3-7元碳环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基和氨基的取代基所取代。

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(Ia)所示的结构，或式(Ia)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(Ia-1)所示的结构，或式(Ia-I)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIIa)所示的结构，或式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIIa))所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有如式(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)所示的结构，或式(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

在一些实施方案中，本发明化合物具有以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物，用于预防或治疗IAP紊乱所致疾病。

灵一方面，本发明提供一种用于或治疗IAP紊乱所致疾病的方法，其方法包含给予有IAP紊乱所致疾病的患者药学上可接受的治疗有效量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物。

在一些实施例中，本发明所述的IAP紊乱所致疾病是癌症或者乙型肝炎病毒感染。

在一些实施例中，本发明所述的癌症包括，但不限于，直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、恶性胶质瘤、急性髓细胞样白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤和基底细胞癌，等。

在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。

本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。

本发明化合物及其药物组合物、制剂和给药

根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的IAP紊乱所致疾病，包括癌症、乙型肝炎病毒感染。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的辅剂，辅剂包括但不限于载体、稀释剂或赋形剂，等。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如癌细胞减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

与一种或多种辅剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗肿瘤方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

药物组合物包含约1％-约95％、优选约20％-约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，诸如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。

本发明化合物或其药物组合物优选以有效量施用。有效量是单独或与其他用药一起产生预期反应的制剂量。这可以仅包括暂时性地减慢疾病的进程，但优选地包括永久性地阻止疾病的进程或延缓疾病的发作或防止疾病或病症的出现。这可通过常规的方法进行监控。通常，活性化合物的剂量应从每天大约0.01mg/kg至每天1000mg/kg。预期优选每天经由静脉内、肌内或皮内施用并且一次或几次50-500mg/kg的剂量范围是适宜的。只要化学治疗剂或放射使得系统对本发明化合物或其药物组合物敏感，就可以在化学疗法或放射的同时、之后或之前进行本发明化合物或其药物组合物的施用。

一般而言，临床试验中的常规实验将针对每种治疗剂和每种给药方案确定最优治疗效应的具体范围，并且根据患者的状态和对最初施用的反应性将对具体患者的施用调节至有效和安全的范围内。然而，将根据临床主治医师对下述因素考虑的判断来对最终的给药方案进行调整，所述因素如年龄、患者的病症和体型大小、本发明化合物或其药物组合物的效能、治疗的持续时间和所治疗疾病的严重性。例如，本发明化合物或其药物组合物的给药方案可以是每天以2-4次的(优选2次)分次口服施用1mg-2000mg/天，优选1-1000mg/天，更优选50-600mg/天，以减少肿瘤的生长。也可以使用间歇疗法(如三周中的一周或四周中的三周)。

本发明提供的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明提供的式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物，其用于预防、治疗或改善IAP紊乱所致疾病或与半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶活-9活性有关的病症的一种或多种症状。这些疾病或病症包括但不限于过度增殖性疾病、自身免疫性疾病、牛皮癣、增生和再狭窄。其中，自身免疫性疾病包括HIV病毒感染、乙型肝炎病毒感染。

药物组合物适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。

本发明化合物和药物组合物的用途

本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅剂，辅剂例如，载体，辅剂或赋形剂，等。本发明的组合物中化合物适用于IAP紊乱所致疾病的预防和治疗。

IAP紊乱所致疾病但不限于过度增殖性疾病、自身免疫性疾病、牛皮癣、增生和再狭窄。其中，自身免疫性疾病包括HIV病毒感染、乙肝病毒感染；增殖性疾病包括肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移瘤)。

本发明的化合物或其药物组合物可用于制备治疗特别适用于治疗癌症，包括肿瘤，例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、睾丸癌等疾病的药物。其特别适用于治疗转移的或恶性肿瘤。更特别地，可通过本发明组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于如下肿瘤类型：例如星形细胞癌、乳腺癌、颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤。更特别地，这些化合物可用于治疗：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(扁平细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道部位癌症：食道癌(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道癌：肾癌(腺癌、Wilm氏肿瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨部位相关癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、髓膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(颈癌、肿瘤发生前的宫颈非典型增生(pre-tumor cervicaldysplasia))、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊肿腺癌、粘液性囊肿腺癌、未分类的癌)、粒层卵囊泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎性横纹肌肉瘤)、输卵管瘤(癌)；血液癌症：血癌(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非-霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌症、成神经细胞瘤。因此，此处提供的术语“癌症细胞”包括患有任一或相关的以上确定的病症的细胞。

本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备用于治疗HIV病毒感染、乙肝病毒感染疾病的药物。本发明的化合物或其药物组合物可有效抑制肝细胞中的IAPs(细胞凋亡蛋白的抑制剂)表达，促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，从而治愈慢性HBV感染。

从本发明的广义上说，增殖性疾病还可以是过度增殖性状况，诸如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，但也可以是其它类型的纤维化诸如肾的纤维化)、血管生成、牛皮癣、动脉粥样硬化和血管内的平滑肌增生诸如血管成形术后的狭窄或再狭窄。

当提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，还另外或额外地暗指在原器官或组织和/或任何其它部位的转移瘤，无论肿瘤和/或转移瘤的部位如何。

本发明化合物可单独给药或者与其它抗癌剂联合给药，诸如可抑制肿瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药物，诸如抗代谢物、例如嘌呤和嘧啶模拟抗代谢物；抗有丝分裂剂如微管稳定化药物和抗有丝分裂的生物碱；铂配位的络合物；抗肿瘤的抗生素；烷基化剂诸如氮芥和亚硝基脲；内分泌药物诸如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和生长抑素类似物以及靶向于在肿瘤细胞中被上调的特定代谢途径中过度表达和/或涉及的酶或受体的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂诸如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、它们的受体和激酶抑制剂，诸如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、类胰岛素生长因子受体抑制剂和源自血小板的生长因子受体激酶抑制剂等；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和环加氧酶抑制剂，例如，环加氧酶-1或-2抑制剂。

在一些实施方案中，联合给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物时第一种药物还未丧失其在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一制剂，同时给药。

本发明进一步涉及促进快速增殖的细胞发生细胞凋亡的方法，该方法包括将快速增殖的细胞与促进细胞凋亡有效量的可与XIAP和/或cIAP蛋白的Smac结合位点相结合的本发明式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)化合物接触。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可与化学治疗剂和/或与放射疗法，免疫疗法和/或光动力学疗法一同施用，促进细胞凋亡并增强所述化学疗法，放射疗法，免疫疗法和/或光动力学疗法的有效性。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明化合物的一般合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(II-1)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(VIII)、(IX)、(X)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(VIII-1)、(IX-1)、(X-1)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(IIIa-1)、(IIIb-1)、(IVa-1)、(Va-1)、(VIa-1)或(VIIa-1)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃或DMSO-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。

化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

DCM 二氯甲烷

DAST 二乙胺基三氟化硫

THF 四氢呋喃

LiOH 氢氧化锂

H₂O 水

DMF N,N-二甲基甲酰胺

NaBH₄ 硼氢化钠

BF₃.Et₂O 三氟化硼乙醚溶液

EtMgBr 乙基溴化镁

Tol. 甲苯

NBS N-溴代丁二酰亚胺

NCS N-氯代丁二酰亚胺

(dppf)₂PdCl₂ 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯

Na₂CO₃ 碳酸钠

Pd/C 钯/碳

H₂ 氢气

EA,EtOAc 乙酸乙酯

Et₃N 三乙胺

DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物

EDC.HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

[Ir(OMe)(COD)]2 二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)

TFA 三氟乙酸

MeOH,CH₃OH 甲醇

EtOH,CH₃CH₂OH 乙醇

Cbz 苄氧羰基

Ac 乙酰基

OAc 乙酰氧基

mL 毫升

μL 微升

g 克

mg 毫克

mmol,mM 毫摩尔

℃,℃ 摄氏度

r.t,rt 室温

min 分钟

h 小时

TLC 薄层色谱

HPLC 高效液相色谱

HPLC-MS 高效液相-质谱联用技术

Boc 叔丁氧羰基

PE 石油醚

M mol/L，摩尔/升

DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌

下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，m、n、r₁、r₂、R^1a、R^1b、环A、环B、R^10a、R^10b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b具有如本发明所述的定义。

合成方案1

当

为同一个片段时，式(I)化合物可以根据合成方案1的合成步骤得到。其中，Pg为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(I-1)化合物先与草酰氯反应，然后得到的酰氯产物与化合物(I-2)在格氏试剂如乙基溴化镁的作用下得到化合物(I-3)。化合物(I-3)在还原剂如硼氢化钠的作用下得到化合物(I-4)。化合物(I-4)在卤代试剂如NBS的作用下得到化合物(I-5)。化合物(I-5)与化合物(I-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(I-7)。化合物(I-7)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(I-8)。化合物(I-8)与化合物(I-9)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(I-10)。化合物(I-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(I)。

合成方案2

当

为同一个片段时，式(IIIA)化合物可以根据合成方案2的合成步骤得到。其中，Pg各自独立地为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(IIIA-1)化合物先与草酰氯反应，然后得到的酰氯产物与化合物(IIIA-2)在格氏试剂如乙基溴化镁的作用下得到化合物(IIIA-3)。化合物(IIIA-3)在还原剂如硼氢化钠的作用下得到化合物(IIIA-4)。化合物(IIIA-4)在卤代试剂如NBS的作用下得到化合物(IIIA-5)。化合物(IIIA-5)与化合物(IIIA-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(IIIA-7)。化合物(IIIA-7)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(IIIA-8)。化合物(IIIA-8)与化合物(IIIA-9)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA-10)。化合物(IIIA-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(IIIA-11)。化合物(IIIA-11)在碱性条件(如LiOH)下得到化合物(IIIA)。

合成方案3

当

为同一个片段时，式(IIIA1)化合物可以根据合成方案3的合成步骤得到。其中，Pg各自独立地为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(IIIA1-1)化合物先与草酰氯反应，然后得到的酰氯产物与化合物(IIIA-2)在格氏试剂如乙基溴化镁的作用下得到化合物(IIIA1-3)。化合物(IIIA1-3)在还原剂如硼氢化钠的作用下得到化合物(IIIA1-4)。化合物(IIIA1-4)在卤代试剂如NBS的作用下得到化合物(IIIA1-5)。化合物(IIIA1-5)与化合物(IIIA1-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(IIIA1-7)。化合物(IIIA1-7)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(IIIA1-8)。化合物(IIIA1-8)与化合物(IIIA1-9)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA1-10)。化合物(IIIA1-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(IIIA1-11)。化合物(IIIA1-11)在碱性条件(如LiOH)下得到化合物(IIIA1)。

合成方案4

当

不为同一个片段时，式(I)化合物可以根据合成方案4的合成步骤得到。其中，Pg为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(I-4)化合物在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)脱氨基保护得到化合物(I-11)。化合物(I-11)与化合物(I-9)在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(I-12)。化合物(I-12)在合适的条件下(如草酰氯存在下)发生卤代反应得到化合物(I-13)。化合物(I-13)与化合物(I-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(I-14)。化合物(I-14)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(I-15)。化合物(I-15)与化合物(I-16)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(I-10)。化合物(I-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(I)。

合成方案5

当

不为同一个片段时，式(IIIA)化合物可以根据合成方案5的合成步骤得到。其中，Pg为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(IIIA-4)化合物在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)脱氨基保护得到化合物(IIIA-12)。化合物(IIIA-12)与化合物(IIIA-9)在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA-13)。化合物(IIIA-13)在合适的条件下(如草酰氯存在下)发生卤代反应得到化合物(IIIA-14)。化合物(IIIA-14)与化合物(IIIA-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(IIIA-15)。化合物(IIIA-15)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(IIIA-16)。化合物(IIIA-16)与化合物(IIIA-17)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA-10)。化合物(IIIA-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(IIIA-11)。化合物(IIIA-11)在碱性条件(如LiOH)下得到化合物(IIIA)。

合成方案6

当

为同一个片段时，式(IIIA1)化合物可以根据合成方案3的合成步骤得到。其中，Pg为氨基保护基团，优选Cbz；hal为Cl、Br，优选Br；alkyl为C_1-4烷基，优选叔丁基。式(IIIA1-4)化合物在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)脱氨基保护得到化合物(IIIA1-12)。化合物(IIIA1-12)与化合物(IIIA1-9)在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA1-13)。化合物(IIIA1-13)在合适的条件下(如草酰氯存在下)发生卤代反应得到化合物(IIIA1-14)。化合物(IIIA1-14)与化合物(IIIA1-6)在催化剂(如(dppf)₂PdCl₂)作用下发生偶联反应得到化合物(IIIA1-15)。化合物(IIIA1-15)在合适的条件下(如H₂条件下Pd/C催化)经过脱氨基保护得到化合物(IIIA1-16)。化合物(IIIA1-16)与化合物(IIIA1-17)化合物在偶联剂(如DMT-MM)作用下进行偶联反应得到化合物(IIIA1-10)。化合物(IIIA1-10)在酸性条件(如TFA)下脱氨基保护得到化合物(IIIA1-11)。化合物(IIIA1-11)在碱性条件(如LiOH)下得到化合物(IIIA1)。

实施例

实施例1：化合物1的合成

步骤1：化合物1-2的合成

将乙醛酸乙酯(12.1g,118mmol)加入到83mL DCM中，再加入硫酸钠(25.5g,179.5mmol)，在0℃滴加R(+)-alpha-甲基苄胺(14.9g,124mmol)，滴完0℃反应5h。反应完后，抽率，滤液旋干，过柱，PE/EA＝20/1做洗脱剂，得黄色液体产品23.5g。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝0.4Hz,1H),7.40–7.34(m,4H),7.30(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),4.63(q,J＝6.7Hz,1H),4.42–4.31(m,2H),1.63(dd,J＝12.1,6.8Hz,3H),1.40–1.33(m,3H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:206.1[M+H]⁺。

步骤2：化合物1-3的合成

将化合物1-2(7.6g，37mmol)加入到26mL DMF中，再加入CF₃COOH(4.3g,37.7mmol)，再加入环戊二烯(5.0g，74mmol)，以及催化量的水，室温反应过夜。停止反应，将其倒入50mL饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，水相用DCM萃取(25mL×2)，合并有机相，浓缩，剩余物进行柱层析分离，PE/EA＝20:1作为洗脱剂，有交叉部分，再次柱层析，共得黄色液体产品4.35g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(t,J＝6.7Hz,2H),7.25–7.14(m,3H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.33(s,1H),3.83(dtt,J＝10.7,7.2,3.6Hz,2H),3.06(q,J＝6.4Hz,1H),2.92(s,1H),2.23(s,1H),2.15(d,J＝8.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.6Hz,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:272.2[M+H]⁺。

步骤:3：化合物1-4的合成

将化合物1-3(10.1g，36.85mmol)加入到乙醇和乙酸乙酯(V/V＝1/2)的30mL混合溶剂中，再加入0.7g Pd/C，在15bar的氢气氛围下反应38h。抽率出Pd/C，滤液旋干过柱，依次用PE/EA＝5/1和乙醇做洗脱剂，得橙黄色液体产品4.05g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,1H),3.37(s,1H),2.66(s,1H),1.56(dddd,J＝31.5,28.6,17.6,7.2Hz,5H),1.30(t,J＝7.2Hz,4H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:170.2[M+H]⁺。

步骤4：化合物1-5的合成

将化合物1-4(3.83g,22mmol)加入到18mL THF中，再加入碳酸钠(3.6g,34mmol)和8mL水，在0℃反应下滴加Cbz-Cl(4.8g，26mmol)。滴加完后室温反2h，反应完后，倒入水中，用DCM萃取(20mL×3)。合并有机相，浓缩，柱层析分离，PE/EA＝20/1做洗脱剂，得无色液体4.85g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51–7.29(m,5H),5.14(ddd,J＝49.5,24.7,10.4Hz,2H),4.40(d,J＝26.7Hz,1H),4.26–4.03(m,2H),3.87(d,J＝23.2Hz,1H),2.72(s,1H),1.97(d,J＝10.0Hz,1H),1.87–1.65(m,3H),1.57–1.49(m,1H),1.30(dd,J＝13.4,6.3Hz,3H),1.18(d,J＝7.1Hz,1H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:304.2[M+H]⁺。

步骤5：化合物1-6的合成

将化合物1-5(4.13g,14mmol)加入到21mL甲醇溶液中，再加入10mL水和LiOH·H₂O(0.735g,17.38mmol)，室温搅4h。倒入水中，调节PH为3，用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，旋干，柱分离，依次用PE/EA＝5/1和EA做洗脱剂，得无色液体产品3.4g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52–7.29(m,5H),5.23(s,2H),4.30(s,1H),3.93(s,1H),3.01(s,1H),2.00–1.75(m,2H),1.69(dd,J＝9.7,4.4Hz,2H),1.54–1.35(m,2H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:276.2[M+H]⁺。

步骤6：化合物1-7的合成

将化合物1-6(0.6g,2.1mmol)加入到11mL甲苯中，再加入催化量的DMF，在0℃滴加草酰氯(0.34g,2.6mmol)，滴完后，室温反应3h。取样滴到甲醇中点板分析，反应完全，旋干溶剂，得产品0.63g，直接用于下一步反应。

步骤7：化合物1-8的合成

将6-氟吲哚(0.51g,4.0mmol)加到11mL甲苯中，在0℃滴加4.1mL 1M的乙基溴化镁，滴完反应一小时，再滴加化合物1-7(0.63g,2.1mmol)的5mL甲苯溶液。滴完0℃反应一小时，再移至室温反应4小时。倒入10mL水中，EA萃取(10mL×3)，合并有机相，浓缩后柱分离，PE/EA＝2/1作为洗脱剂，得白色固体产品0.58g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.63(s,1H),7.97(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.72(d,J＝59.5Hz,1H),7.40(dt,J＝21.6,7.0Hz,3H),7.16–6.99(m,2H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),6.84(t,J＝9.1Hz,1H),5.13(ddd,J＝77.3,37.4,12.6Hz,2H),4.61–4.41(m,2H),2.72(d,J＝17.9Hz,1H),2.15(d,J＝9.6Hz,1H),1.87–1.73(m,2H),1.68(s,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,2H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:393.3[M+H]⁺。

步骤8：化合物1-9的合成

将化合物1-8(203mg,0.51mmol)加入到11mL THF中，在0℃加入硼氢化钠(25mg,0.61mmol)，再滴加0.1mL三氟化硼乙醚，滴完60℃反应3小时，反应液稍冷后倒入氯化铵溶液中，用EA萃取(10mL×3)，合并有机相，浓缩，柱分离，PE/EA＝4/1做洗脱剂，得无色油状产品0.18g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝13.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.50–7.35(m,4H),7.18(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.02(t,J＝7.1Hz,1H),6.95–6.88(m,1H),6.65(t,J＝9.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.30(d,J＝18.2Hz,1H),3.60(d,J＝10.5Hz,1H),3.47(d,J＝10.8Hz,1H),3.40(d,J＝12.2Hz,1H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),2.56(dd,J＝24.6,13.5Hz,1H),2.34(s,1H),1.95(t,J＝10.5Hz,1H),1.71(dd,J＝22.9,13.2Hz,1H),1.34–1.27(m,2H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:379.1[M+H]⁺。

步骤9：化合物1-10的合成

将化合物1-9(205mg,0.53mmol)溶到2mL EA中，冷却到-2℃，再滴加冷的4mL三氟乙酸，滴完后在2-4℃反应8小时。再慢慢滴加到20mL乙酸乙酯和10mL 25％的碳酸钾的混合溶剂中，分出有机相，再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次，再浓缩得中间体200mg，加入8mL EA，90mg DDQ，室温反应4h，直接浓缩柱分离，PE/EA＝10/1做洗脱剂，得白色固体产品170mg。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.38(s,2H),7.57–7.32(m,14H),6.91(t,J＝7.9Hz,2H),5.37(q,J＝12.4Hz,4H),4.37(s,2H),3.55(dd,J＝23.3,8.1Hz,6H),2.96(d,J＝12.3Hz,2H),2.55(s,2H),2.25(d,J＝9.9Hz,2H),1.49(d,J＝9.8Hz,4H),1.28(t,J＝9.5Hz,4H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:755.50[M+H]⁺。

步骤10：化合物1-11的合成

将化合物1-10(172mg,0.23mmol)加入到EA/EtOH的11mL混合溶剂中，加入50mg10％的Pd/C，在14bar氢气氛围下室温反应5小时，停止反应，滤出Pd/C，滤液旋干，柱分离，依次用PE/EA＝1/2和MeOH做洗脱剂，得白色固体产品84mg。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67(s,2H),7.65(s,2H),7.19(d,J＝9.9Hz,2H),6.97(s,2H),3.88(s,2H),2.94(dd,J＝19.0,9.7Hz,4H),2.12(dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),2.00(dd,J＝14.5,6.6Hz,1H),1.70–1.44(m,7H),1.39–1.29(m,2H),1.24(s,4H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:487.2[M+H]⁺。

步骤11：化合物1-12的合成

将化合物1-11(174mg,0.35mmol)、化合物11-10(250mg,0.88mmol)、2-肟氰乙酸乙酯(70mg,0.5mmol)加入到10mL二氯甲烷中，室温滴加EDCI(173mg,0.89mmol)的5mL DCM溶液，TLC监控原料反应完全，将反应液倒入水中，有机相用水洗3次，浓缩，柱分离，PE/EA＝2/1做洗脱剂，得黄色固体产品230mg。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.79(d,J＝65.1Hz,2H),7.42(dd,J＝11.6,7.9Hz,2H),7.05–6.78(m,4H),4.87–4.79(m,2H),4.68(s,1H),4.56(s,2H),4.43(s,1H),3.81–3.57(m,4H),2.92(s,2H),2.82(s,6H),2.56(s,1H),2.33(d,J＝10.2Hz,1H),2.04–1.88(m,3H),1.86–1.69(m,5H),1.69–1.57(m,3H),1.54–1.45(m,21H),1.42(d,J＝7.2Hz,4H),1.04(td,J＝7.3,3.2Hz,4H),1.00–0.90(m,6H)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1027.5[M+H]⁺。

步骤12：化合物1的合成

将化合物1-12(101mg,0.097mmol)加入到5mL DCM中，再加入1.2mL 4M的EA/HCl，室温反应22h。旋干溶剂得到黄色固体，加入5mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，将固体用5mL水溶解，用碳酸钠溶液调节pH到8，用EA萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产品淡黄色固体75mg。

MS(ESI,pos.ion)m/z:827.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.97(d,J＝71.0Hz,2H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.49(m,2H),7.43(dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),6.91(dd,J＝16.0,7.4Hz,2H),4.81(ddd,J＝26.7,13.7,6.9Hz,2H),4.67(s,1H),4.43(s,1H),3.86–3.55(m,4H),3.20(dd,J＝16.6,11.0Hz,2H),2.97–2.80(m,2H),2.61(s,3H),2.53(s,3H),2.38–2.27(m,2H),2.02(dd,J＝15.5,7.2Hz,2H),1.89–1.78(m,4H),1.62(dd,J＝15.7,10.4Hz,6H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.35(dd,J＝6.8,2.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.6Hz,6H)。

实施例2：化合物2的合成

步骤1：化合物2-2的合成

化合物2-1(340mg,0.47mmol，合成可参考实施例1化合物1-10的合成制备得到，用化合物1-9与化合物(S)-2-((6-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯在三氟乙酸条件下反应制备)、EA(10mL)、MeOH(15mL)、Pd/C(10％)(83mg)依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干得到粗产物，柱色谱分离，EA为洗脱剂得到淡黄色固体140mg，收率65％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.3[M+H]⁺。

步骤2：化合物2-3的合成

化合物2-2(140mg,0.30mmol)、化合物11-10(268mg,0.93mmol)、2-肟氰乙酸乙酯(238mg,1.67mmol)依次加入反应瓶中，EDC.HCl(310mg,1.62mmol)溶于DCM(20mL)缓缓加入，5min加完，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。反应液浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1：1，得淡黄色固体195mg，收率64％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1001.8[M+H]⁺。

步骤3：化合物2的合成

化合物2-3(195mg,0.19mmol)、DCM(6mL)、TFA(2.0mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(50mL)加入。EA萃取(25mL×3)，干燥，旋干后柱色谱分离，EA/MeOH＝5:1为洗脱剂，得到黄色固体56mg，收率36％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:801.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.8-12.0(m,2H),8.28(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.42-7.39(m,2H),6.85(m,2H),4.80-4.60(m,2H),4.35(m,1H),3.80(m,2H),3.71(m,1H),3.65(m,1H),3.55(m,2H),3.15(m,2H),2.86(m,2H),2.56(m,3H),2.50(m,3H),2.32(m,2H),2.10(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.65-1.58(m,4H),1.46(m,4H),1.37(m,3H),1.30(m,3H),1.20(m,2H),1.04(m,3H),1.01(m,3H)。

实施例3：化合物3的合成

步骤1：化合物3-2的合成

化合物3-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料3-1替代。

步骤2:化合物3-3的合成

化合物3-2(1040mg,1.32mmol)、EA(20mL)、MeOH(30mL)、Pd/C(10％)(202mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。过滤，固体EA，EtOH依次洗涤，滤液旋干得到淡黄色固体640mg，收率93％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.85(s,1H),12.93(s,1H),7.47(m,2H),7.02(m,2H),6.86(m,2H),5.37(m,1H),3.79(s,1H),3.72(m,1H),3.27(m,2H),3.20(m,1H),3.09(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.83(m,1H),2.59(m,1H),2.46(s,1H),2.06(s,3H),1.98(d,J＝10.0Hz,1H),1.90-1.72(m,4H),1.53(m,2H),1.41(m,2H)。

步骤3：化合物3-4的合成

化合物3-3(640mg,1.234mmol)、化合物11-10(1260mg,4.37mmol)、2-肟氰乙酸乙酯(817mg,5.75mmol)依次加入反应瓶中，EDC.HCl(1800mg,9.38mmol)溶于DCM(40mL)缓缓加入，10min加完，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。反应液浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1.5：1，收集极性很接近的2个产物点，HPLC-MS验证为同分异构体(4.85min/5.02min＝1:1)，共得油状物1.1g，收率80％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1059.6[M+H]⁺。

步骤4：化合物3-5的合成

化合物3-4(1100mg,1.039mmol)、DCM(6mL)、TFA(2.0mL),依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(35mL)加入。EA萃取(25mL×3)，干燥，旋干得到850mg淡黄色固体，收率95％。HPLC-MS验证为同分异构体(2.76min/2.94min＝1:1)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:859.2[M+H]⁺。

步骤5：化合物3的合成

化合物3-5(770mg,0.896mmol)、MeOH(40mL)、NaOH(1N)(6.2mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。饱和氯化铵溶液45mL加入，EA萃取(30mL×4)，干燥，浓缩得到800mg粗产物送反相HPLC制备色谱，得到化合物3为249mg，收率34％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ11.83(s,1H),11.79(s,1H),8.28(dd,J＝19.9,8.4Hz,2H),7.72(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),7.57(m,2H),7.40(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),6.88(m,2H),4.74(m,2H),4.68(m,1H),4.43(d,J＝9.9Hz,1H),4.41(s,1H),4.04(dd,J＝11.0,4.3Hz,1H),3.78(m,2H),3.65(m,1H),3.59(m,1H),3.54(m,1H),3.12(m,2H),2.89(dd,J＝14.9,11.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.56(s,3H),2.31(d,J＝10.1Hz,1H),2.21(d,J＝14.0Hz,1H),2.06-1.91(m,4H),1.87-1.81(m,2H),1.76(m,2H),1.66-1.59(m,4H),1.40(d,J＝1.8Hz,3H),1.38(d,J＝1.8Hz,3H),1.26(m,2H),1.06(m,6H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ175.24,175.03,172.34,171.74,160.99(d,J＝8.2Hz),159.42(d,J＝8.4Hz),137.27(dd,J＝13.0,7.9Hz),128.34(dd,J＝14.7,3.4Hz),125.98(d,J＝5.9Hz),119.53,119.46,118.39,118.33,108.37(d,J＝7.8Hz),108.15(d,J＝9.9Hz),98.38(dd,J＝25.9,17.0Hz),71.87,66.78,60.88,60.83,60.13,58.95,56.42,51.25,51.20,39.84,36.58,35.75,35.40,31.73,29.84,28.24,27.58,26.98,26.62,26.14,22.83,20.20,20.10,14.26,9.82,9.70；

HPLC 99.1％；

MS(ESI,pos.ion)m/z:817.1[M+H]⁺。

实施例4：化合物4的合成

步骤1：化合物4-2的合成

化合物4-1(160mg,0.22mmol，合成可以参考实施例1化合物1-10的合成制备得到，用(S)-6-((6-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸苄酯与(S)-2-((6-氟-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯在三氟乙酸条件下反应制备)、EA(10mL)、Pd/C(10％)(53mg)依次加入反应瓶中。H₂气催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干后柱色谱分离，EA/MeOH(V/V)＝7:1为洗脱剂，得到淡黄色固体82mg，收率81％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.3[M+H]⁺。

步骤2：化合物4-3的合成

化合物4-2(46mg,0.10mmol)、DMT-MM(105mg,0.38mmol)、化合物11-10(116mg,0.40mmol)、EA(8mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.13mL,1.20mmol)缓缓加入，5min加完。20min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1，得油状物95mg，收率95％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1001.6[M+H]⁺。

步骤3：化合物4的合成

化合物4-3(90mg,0.09mmol)、DCM(3.5mL)、TFA(0.75mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干后柱色谱分离，EA/MeOH(V/V)＝8:1为洗脱剂，得到淡黄色固体38mg，收率53％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:801.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.88(s,1H),11.70(s,1H),8.15(m,2H),7.63(m,1H),7.52-7.40(m,3H),6.80(m,2H),4.70(m,3H),4.40(m,2H),4.00(m,1H),3.82(m,2H),3.63(m,2H),3.52(m,2H),3.15-3.08(m,3H),2.58(s,3H),2.55(s,3H),2.23(m,2H),2.02-1.90(m,4H),1.88-1.70(m,3H),1.40(s,1H),1.36(m,6H),1.20(m,1H),1.03(m,6H),0.88(m,2H),0.68(m,1H),0.58(m,1H)；

HPLC 86.4％。

实施例7：化合物7的合成

步骤1：化合物7-2的合成

化合物7-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料7-1替代。

步骤2：化合物7-3的合成

化合物7-2(290mg,0.369mmol)、EA(14mL)、Pd/C(10％)(153mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，滤饼EA，EtOH依次洗涤，滤液旋干得到淡黄色固体165mg，收率86.3％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:519.0[M+H]⁺。

步骤3：化合物7-4的合成

化合物7-3(165mg,0.318mmol)、DMT-MM(280mg,1.012mmol)、化合物11-10(330mg,1.15mmol)、EA(16mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.10mL,0.91mmol)缓缓加入，5-10min加完。10min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1.5：1，得油状物207mg，收率61％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1059.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.77(s,1H),11.50(s,1H),7.56-7.26(m,5H),6.88(t,J＝9.1Hz,3H),5.49(s,1H),4.68(m,5H),4.50(m,2H),4.18(m,1H),3.86(t,J＝13.3Hz,2H),3.61-3.46(m,4H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.89(d,J＝8.0Hz,6H),2.81(m,1H),2.33(s,3H),2.09(s,1H),1.94(m,2H),1.77(m,2H),1.51(s,18H),1.39(t,J＝7.4Hz,6H),1.02(m,6H),0.88(m,2H),0.63(m,2H)。

步骤4：化合物7-5的合成

化合物7-4(207mg,0.195mmol)、DCM(6mL)、TFA(0.96mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干得到182mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:859.3[M+H]⁺。

步骤5：化合物7的合成

化合物7-5(182mg,0.212mmol)、MeOH(12mL),LiOH(1N)(4.0mL)依次加入反应瓶中，5min后，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液15mL加入，EA萃取(15mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝5：1，得到产物100mg，收率58％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.91(s,1H),11.75(s,1H),8.26(dd,J＝12.6,8.5Hz,2H),7.72(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.57(m,2H),7.44(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),6.87(m,2H),4.72(m,3H),4.44(m,2H),4.03(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.82(dd,J＝27.2,10.5Hz,2H),3.69(m,2H),3.50(m,2H),3.19-3.09(m,3H),2.55(d,J＝6.1Hz,6H),2.19(d,J＝13.8Hz,1H),2.01-1.91(m,4H),1.85-1.75(m,9H),1.42(s,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(m,1H),1.05(m,6H),0.86(m,2H),0.66(m,1H),0.56(m,1H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:817.4[M+H]⁺；

HPLC 91.9％。

实施例9：化合物9的合成

步骤1：化合物9-2的合成

化合物9-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料9-1替代。

步骤2：化合物9-3的合成

化合物9-2(221mg,0.275mmol)、EA(15mL)、Pd/C(10％)(104mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，滤饼EA，EtOH依次洗涤，滤液旋干得到淡黄色固体146mg，收率99.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.09(d,overlap,2H),7.45(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.04(m,2H),6.86(m,2H),5.37(s,1H),3.71(m,2H),3.48(d,J＝6.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.29-3.18(m,4H),3.10(m,2H),2.95(m,3H),2.63-2.50(m,3H),2.36(m,1H),2.05(s,3H),1.87(m,1H),1.38(m,1H)。

步骤3：化合物9-4的合成

化合物9-3(223mg,0.416mmol)，DMT-MM(362mg,1.31mmol)，化合物11-10(393mg,1.36mmol)，EA(15mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.31mL,2.80mmol)缓缓加入，20min加完。40min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3：1，得油状物288mg，收率64％。MS(ESI,pos.ion)m/z:1077.8[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.72(s,1H),11.49(s,1H),7.55-7.40(m,5H),6.88(m,3H),5.48(m,1H),4.84(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),4.74(s,1H),4.66(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),4.49(t,J＝9.5Hz,1H),4.30(m,1H),4.19(m,1H),3.84(d,J＝12.3Hz,2H),3.55(m,2H),3.44(m,2H),3.40(s,3H),3.33(m,1H),2.95(m,1H),2.90(s,3H),2.88(s,3H),2.43(m,1H),2.32(s,4H,overlap),2.28(s,1H),2.07(m,2H),1.96(m,2H),1.83(m,3H),1.51(s,9H),1.49(s,9H),1.40(m,6H),1.01(m,6H)。

步骤4：化合物9-5的合成

化合物9-4(720mg,0.668mmol)、DCM(6mL)、TFA(1.50mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(60mL)加入。EA萃取(30mL×3)，干燥，旋干630mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:877.3[M+H]⁺。

步骤5：化合物9的合成

化合物9-5(630mg,0.718mmol)、MeOH(15mL)、NaOH(1N)(5.0mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.6mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液25mL加入，EA萃取(35mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝8：1，得到产物500mg，收率83％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.84(s,1H),11.74(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),6.87(m,2H),4.85(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),4.73(m,1H),4.64(m,1H),4.41(t,J＝9.3Hz,1H),4.28(dd,J＝16.6,8.0Hz,1H),4.09(m,1H),3.99(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.89(m,1H),3.79(m,1H),3.70(m,1H),3.62(m,1H),3.51(m,2H),3.42(m,2H),3.37(s,3H),3.14(m,2H),2.91(m,1H),2.57(s,3H),2.56(s,3H),2.38(m,6H),2.19(d,J＝13.8Hz,1H),2.07-1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.39(m,6H),1.04(m,6H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:835.4[M+H]⁺；

HPLC 93.0％。

实施例10：化合物10的合成

步骤1：化合物10-2的合成

化合物10-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料10-1替代。

步骤2：化合物10-3的合成

化合物10-2(670mg,0.841mmol)、EA(28mL)、Pd/C(10％)(356mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，滤饼EA，EtOH依次洗涤，滤液旋干得到淡黄色固体470mg，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:529.2[M+H]⁺。

步骤3：化合物10-4的合成

化合物10-3(160mg,0.303mmol)，DMT-MM(290mg,1.048mmol)，化合物11-10(321mg,1.113mmol)，EA(16mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.15mL,1.40mmol)缓缓加入，5-10min加完。40min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1.5：1，得油状物258mg，收率79％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1091.6[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.58(s,1H),11.31(s,1H),7.56-7.50(m,4H),7.02(m,1H),6.96-6.86(m,3H),5.49(t,J＝5.0Hz,1H),4.75-4.57(m,5H),4.47(m,1H),4.35-4.18(m,2H),3.84(d,J＝12.4Hz,1H),3.55(d,J＝14.1Hz,2H),3.38-3.18(m,2H),2.88(d,J＝2.5Hz,6H),2.59(t,J＝14.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.29(m,1H),2.10(m,1H),1.96(m,2H),1.82-1.73(m,4H),1.52(d,J＝2.5Hz,18H),1.40-1.37(m,6H),1.03(m,6H)。

步骤4：化合物10-5的合成

化合物10-4(258mg,0.241mmol)、DCM(8mL)、TFA(1.20mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干238mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:869.5[M+H]⁺。

步骤5：化合物10的合成

化合物10-5(450mg,0.518mmol)、MeOH(25mL)、LiOH(1N)(7.5mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液25mL加入，EA萃取(25mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝6：1，得到产物240mg，收率56％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),11.42(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),6.89(m,2H),4.72(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.66(s,1H),4.59(m,2H),4.40(t,J＝9.2Hz,1H),4.31(m,1H),4.12(m,1H),4.02(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.79(d,J＝11.1Hz,1H),3.62(m,2H),3.52(m,1H),3.21(d,J＝13.0Hz,1H),3.12(m,2H),2.56(d,J＝3.5Hz,6H),2.52(m,1H),2.19(d,J＝13.7Hz,2H),2.05-1.94(m,6H),1.86-1.79(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,6H),1.07(m,6H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:827.5[M+H]⁺；

HPLC 95.8％。

实施例11：化合物11的合成

中间体化合物11-7的合成

将化合物11-7a(410mg,1.0mmol)、[Ir(OMe)(COD)]2(33mg,0.05mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(27mg,0.1mmol)、联硼频哪醇酯(508mg,2.0mmol)混合，加无水THF(20mL)，氮气保护，回流反应过夜。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，旋出溶剂，硅胶柱层析1次，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝9：1，得黄白色固体161mg，收率30％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39–7.45(m,7H),7.04–6.56(m,2H),5.07(d,J＝108.2Hz,3H),4.30(s,1H),3.92(d,J＝40.7Hz,1H),3.68–3.15(m,3H),2.12(s,3H),1.64(s,2H),1.36(d,J＝5.0Hz,12H).

MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]⁺。

步骤1:化合物11-2的合成

将化合物11-1(18g,64.4mmol)溶于DCM(200mL)中，-78℃滴加DAST(26mL,193.3mmol)，滴加完毕后，转移至室温条件反应过夜。加饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，加DCM(150mL)萃取，饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝2：1，得无色油状物11g，收率60.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:282.15[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46–7.27(m,5H),5.45–5.02(m,3H),4.60(dd,J＝30.0,9.6Hz,1H),3.99–3.54(m,5H),2.72–2.21(m,2H)。

步骤2：化合物11-3的合成

将化合物11-2(11g,39mmol)溶于THF(60mL)中，滴加氢氧化锂的水溶液(60mL)(2.7g氢氧化锂一水合物溶于60mL水中)，滴加完毕后，转移至室温反应过夜。将反应液转移至分液漏斗中，加水(100mL)，乙酸乙酯(150mL)萃取。弃去有机相，水相在0℃条件下，用稀盐酸调PH＝3，加乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂PE:EA(V：V)＝1：1，得淡黄色油状物10g，收率95％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:290.15[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(m,5H),5.46–5.04(m,3H),4.63(m,1H),4.00–3.49(m,2H),2.80–2.20(m,2H)。

步骤3：化合物11-4的合成

将化合物11-3(10g,37.4mmol)溶于DCM(60mL)中，加入DMF(0.5mL)，0℃条件下缓慢滴加草酰氯(10mL,112mmol)。滴加完毕，转移至室温反应6h，旋出溶剂，加DCM(30mL)得A液，备用。将6-氟吲哚(10g,74.9mmol)溶于无水甲苯(80mL)中，-5℃条件下，滴加乙基溴化镁乙醚溶液(25mL,3mol/L)，滴加完毕后，保温反应3h，得B液。-5℃条件下，将A液缓慢滴加到B液中，滴加完毕，保温反应3h后，转移至室温反应过夜。加水(100mL)淬灭反应，用1M的稀盐酸调PH＝3，加乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，分出有机层，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3：1，得黄白色固体3g，收率20％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),8.56–7.95(m,2H),7.49–6.78(m,7H),5.51–4.74(m,4H),3.98–3.57(m,2H),2.98–2.57(m,1H),2.42–2.16(m,1H)。

步骤4：化合物11-5的合成

将化合物11-4(0.8g,2.1mmol)溶于THF(16mL)，-3℃条件下加入硼氢化钠(0.19g,2.4mmol)，滴加三氟化硼乙醚溶液(0.52mL,4.2mmol)，滴加完毕后，保温反应10min。缓慢升温至60℃反应3h。0℃条件下，滴加饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(50mL)萃取两次，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝10：1，得无色油状物0.50g，收率65％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:371.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20–7.32(m,6H),7.25–6.55(m,3H),5.29–5.08(m,2H),4.29(dt,J＝39.4,8.2Hz,1H),3.93(dd,J＝18.0,8.4Hz,1H),3.45(ddd,J＝66.9,12.3,9.8Hz,1H),2.89(t,J＝12.5Hz,1H),2.34–2.12(m,1H),2.02–1.92(m,1H)。

步骤5：化合物11-6的合成

将化合物11-5(0.5g,1.3mmol)溶于DCM(20mL)，-3℃条件下加入NBS(0.24g,1.3mmol)保温反应1h。加DCM(20mL)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝5：1，得无色油状物0.5g，收率80％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.86–6.57(m,8H),5.47–5.04(m,3H),4.47–4.22(m,1H),4.06–3.53(m,2H),3.34(ddd,J＝89.8,13.7,3.5Hz,1H),3.08–2.80(m,1H),2.22(t,J＝16.9Hz,1H),2.04–1.85(m,1H)。

步骤6：化合物11-8的合成

将化合物11-6(0.5g,1.1mmol)、11-7(0.72g,1.34mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g,0.22mmol)、碳酸钠(0.30g,2.78mmol)混合，加入DMF(12mL)、水(3mL)，抽真空充氮气，升温至90℃反应过夜。冷却，过滤硅藻土，滤液中加水(15mL)，加乙酸乙酯(45mL)，萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝10:1，得白色固体0.45g，收率52％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:777.2[M-H]^-；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.30(s,1H),11.23(s,1H),7.93–7.32(m,14H),6.92(tt,J＝9.3,4.7Hz,2H),5.63–5.18(m,6H),4.32(dd,J＝20.3,9.5Hz,2H),4.11–3.57(m,6H),3.51–3.32(m,2H),2.67–2.21(m,5H),2.16–1.85(m,2H)。

步骤7：化合物11-9的合成

化合物11-8(595mg,0.76mmol)、Et₃N(0.32mL,2.3mmol)、EA(35mL)、Pd/C(10％)(329mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA，EtOH洗涤，旋干得到淡黄色固体380mg，收率97％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:511.1[M+H]⁺。

步骤8：化合物11-11的合成

化合物11-9(155mg,0.304mmol)、DMT-MM(301mg,1.088mmol)、化合物11-10(320mg,1.11mmol)，EA(10.5mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.18mL,1.6mmol)缓缓加入，5-10min加完。40min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝1.5：1，得油状物220mg，收率68％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1073.5[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.53(s,1H),11.46(s,1H),7.60(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.55(m,3H),7.17(m,1H),6.89(m,3H),5.52–5.35(m,2H),4.74–4.63(m,4H),4.51(dd,J＝20.2,9.4Hz,2H),4.22-4.10(m,2H),3.84(d,J＝12.3Hz,1H),3.56(d,J＝14.6Hz,2H),3.40–3.26(m,2H),2.88(s,6H),2.59–2.46(m,1H),2.33(s,3H),1.98(m,2H),1.80(m,3H),1.51(s,18H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.04(dd,J＝17.0,7.5Hz,6H)。

步骤9：化合物11-12的合成

化合物11-11(450mg,0.428mmol)、DCM(13mL),TFA(1.9mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干得到400mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:851.5[M+H]⁺。

步骤10：化合物11的合成

化合物11-12(207mg,0.243mmol)、MeOH(12mL),LiOH(1N)(3.3mL)依次加入反应瓶中。5min后，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液15mL加入，EA萃取(15mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V：V)＝5：1，得到产物100mg，收率51％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.77(s,1H),11.59(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),6.92-6.85(m,2H),5.44(d,J＝52.6Hz,1H),4.75–4.69(m,3H),4.51(t,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝9.8Hz,1H),4.14(s,1H),4.07-4.00(m,2H),3.79(d,J＝11.3Hz,1H),3.63(t,J＝12.1Hz,2H),3.56(m,1H),3.32(m,1H),3.13(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),2.56(d,J＝3.7Hz,6H),2.46(m,1H),2.19(d,J＝14.1Hz,1H),2.05-1.95(m,4H),1.91-1.79(m,5H),1.39(t,J＝6.2Hz,6H),1.08(dd,J＝16.3,7.5Hz,6H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ175.30,175.19,172.40,172.28,161.03,159.44(d,J＝4.6Hz),137.33,137.24,128.50,128.48,128.33,128.30,125.98,125.86,119.58,119.51,119.06,119.00,108.57,108.46,108.40,108.37,108.20,107.54,98.36,98.28,98.19,98.11,94.87,93.70,71.82,60.80(d,J＝7.3Hz),60.03,59.67,56.41,54.30,54.15,51.32,51.24,36.56,35.67,34.71,34.58,29.84,28.25,27.76,26.11,25.99,20.11,20.09,9.97,9.82；

MS(ESI,pos.ion)m/z:809.5[M+H]⁺；

HPLC 96.2％。

实施例12：化合物12的合成

步骤1：化合物12-2的合成

将化合物12-1(12g,42.9mmol)溶于DCM(120mL)中，-78℃滴加DAST(17mL,128mmol)，滴加完毕后，转移至室温条件反应过夜。加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，加DCM(80mL)萃取，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2：1，得无色油状物8.5g，收率70％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:282.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47–7.11(m,5H),5.36–4.95(m,3H),4.62–4.38(m,1H),4.02–3.49(m,5H),2.73–2.02(m,2H)。

步骤2：化合物12-3的合成

将化合物12-2(8.5g,30mmol)溶于THF(50mL)中，滴加氢氧化锂的水溶液(50mL)(2.1g氢氧化锂一水合物溶于50mL水中)，滴加完毕后，转移至室温反应4h。将反应液转移至封液漏斗中，加水(80mL)，乙酸乙酯(120mL)萃取。弃去有机相，水相在0℃条件下，用稀盐酸调PH＝3，加乙酸乙酯(150mL)萃取三次，合并有机相，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1，得淡黄色油状物7.5g，收率93％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.50–7.13(m,5H),5.34–4.96(m,3H),4.71–4.42(m,1H),4.10–3.90(m,1H),3.76–3.56(m,1H),2.79–2.54(m,1H),2.42–2.15(m,1H)。

步骤3：化合物12-4的合成

将化合物12-3(7.5g,28mmol)溶于DCM(60mL)中，加入DMF(0.5mL)，0℃条件下滴加草酰氯(7.3mL,84mmol)。滴加完毕后，转移至室温反应4h，旋出溶剂，加DCM(30mL)，得A液，备用。将6-氟吲哚(7.6g,56mmol)溶于无水甲苯(80mL)中，-5℃条件下，滴加乙基溴化镁(18.6mL,3mol/L)，滴加完毕后，保温反应2.5h，得B液。-5℃条件下，将A液滴加到B液中，滴加完毕，保温反应3h后，转移至室温反应3h。加水(100mL)淬灭反应，用1M的稀盐酸调PH值至酸性，加乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，分出有机层，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3：1，得黄白色固体6.2g，收率58％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(d,J＝10.6Hz,1H),8.56(d,J＝15.9Hz,1H),8.18(ddd,J＝17.4,8.7,5.6Hz,1H),7.50–6.82(m,7H),5.56–5.22(m,2H),5.12–4.99(m,2H),,3.89(td,J＝20.0,10.9Hz,1H),3.75–3.53(m,1H),2.83–2.57(m,1H),2.30–1.91(m,1H)。

步骤4：化合物12-5的合成

将化合物12-4(1.8g,4.7mmol)溶于THF(36mL)，-3℃条件下加入硼氢化钠(0.67g,18mmol)，滴加三氟化硼乙醚溶液(1.7mL,14mmol)，滴加完毕后，保温反应10min。缓慢升温至60℃反应3h。0℃条件下，滴加饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(100mL)萃取两次，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1，得无色油状物0.8g，收率46％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:371.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),7.66–6.61(m,9H),5.54–5.18(m,2H),4.99(dd,J＝53.0,10.2Hz,1H),4.52–4.31(m,1H),4.10–3.77(m,1H),3.30(dt,J＝32.5,14.1Hz,2H),2.97(ddd,J＝78.6,14.1,8.0Hz,1H),2.33–2.15(m,1H),2.01–1.72(m,1H)。

步骤5：化合物12-6的合成

将化合物12-5(0.8g,2.2mmol)溶于DCM(20mL)，-3℃条件下加入NBS(0.38g,2.2mmol)保温反应1h。加DCM(60mL)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得无色油状物0.78g，收率77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:471.05[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),7.58–6.54(m,8H),5.52–4.86(m,3H),4.48(dd,J＝38.7,5.0Hz,1H),4.15–3.77(m,1H),3.63–3.12(m,2H),3.02–2.69(m,1H),2.24(dd,J＝25.9,13.3Hz,1H),2.07–1.89(m,1H)。

步骤6：化合物12-7的合成

将化合物12-6(0.57g,1.27mmol)、化合物11-10(0.612g,1.14mmol，参考实施例11中间体化合物11-7的合成)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(0.207g,0.25mmol)、碳酸钠(0.336g,3.17mmol)混合，加入DMF(10mL)、水(2.5mL)，抽真空充氮气，升温至90℃反应6h。冷却，过滤硅藻土，加饱和氯化钠溶液(30mL)，加乙酸乙酯(90mL)，萃取两次，合并有机相，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷，得白色固体0.7g，用石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1(5mL)溶剂打浆得产物0.56g，收率56.7％，纯度(HPLC)98.69％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:780.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.26(d,J＝22.7Hz,2H),7.61–7.30(m,14H),6.91(t,J＝8.9Hz,2H),5.55–4.97(m,6H),4.36–3.92(m,4H),3.84–3.63(m,4H),3.51–2.86(m,2H),2.34(s,4H),2.25–1.94(m,3H).

步骤7：化合物12-8的合成

化合物12-7(710mg,0.91mmol)、EA(25mL)、Pd/C(10％)(400mg)依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干得到淡黄色固体465mg，收率100％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:511.2[M+H]⁺。

步骤8：化合物12-9的合成

化合物12-8(200mg,0.39mmol)、DMT-MM(361mg,1.30mmol)、化合物11-10(433mg,1.50mmol)、EA(12mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.25mL,2.3mmol)缓缓加入，10-15min加完。50min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1，得淡黄色固体316mg，收率77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1073.6[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.50(s,2H),7.53(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.05(m,1H),6.88(m,2H),5.46–5.20(m,2H),4.76–4.60(m,4H),4.43(m,2H),4.11(m,2H),3.98(m,1H),3.83(d,J＝12.6Hz,1H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.32(m,1H),2.91(m,1H),2.87(s,6H),2.33(s,3H),2.22(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.51(s,18H),1.40-1.36(m,6H),1.02(m,6H)。

步骤9：化合物12-10的合成

化合物12-9(1110mg,1.06mmol)、DCM(15mL)、TFA(2.8mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。浓缩，饱和碳酸氢钠溶液(35mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干900mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:851.5[M+H]⁺。

步骤10：化合物12的合成

化合物12-10(890mg,1.05mmol)、MeOH(15mL)、LiOH(1N)(4.0mL)依次加入反应瓶中，5min后，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.5mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液25mL加入，EA萃取(15mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝5：1，得淡黄色固体200mg，收率23.5％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ11.61(s,1H),11.58(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.47(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.41(m,2H),6.86(m,2H),5.29(d,J＝52.2Hz,1H),4.72(m,2H),4.62(m,1H),4.42(m,2H),4.03-3.92(m,4H),3.80(d,J＝11.1Hz,1H),3.72(dd,J＝14.4,2.3Hz,1H),3.63(m,3H),3.52(dd,J＝14.4,12.0Hz,1H),3.27(m,2H),2.86(dd,J＝14.5,11.6Hz,1H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.26(m,1H),2.15(m,1H),2.08(m,1H),2.00(m,1H),1.92(m,2H),1.81(m,2H),1.41(m,6H),1.05(m,6H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:809.5[M+H]⁺；

HPLC 91.3％。

实施例13：化合物13的合成

步骤1：化合物13-2的合成

化合物13-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料13-1替代，原料11-7用原料13-7(化合物13-7可参考化合物11-7的合成)替代。

步骤2：化合物13-3的合成

化合物13-2(196mg,0.252mmol)、EA(15mL)、Pd/C(10％)(101mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，滤饼EA，EtOH依次洗涤，滤液浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝2：1，得淡黄色固体73mg，收率56.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:511.1[M+H]⁺。

步骤3：化合物13-4的合成

化合物13-3(73mg,0.143mmol)、DMT-MM(132mg,0.477mmol)、化合物11-10(173mg,0.600mmol)、EA(7mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.10mL,0.91mmol)缓缓加入，5-10min加完。40min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1.5：1，得油状物135mg，收率89％。MS(ESI,pos.ion)m/z:1073.3[M+Na]⁺。

步骤4：化合物13-5的合成

化合物13-4(135mg,0.128mmol)、DCM(9mL)、TFA(0.95mL),依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(10mL×3)，干燥，旋干120mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:851.3[M+H]⁺。

步骤5：化合物13的合成

化合物13-5(120mg,0.141mmol)、MeOH(8mL)、LiOH(1N)(3.5mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液15mL加入，EA萃取(10mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝8：1，得到产物60mg，收率52.6％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.66(s,1H),11.17(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.64-7.57(m,3H),7.01(m,1H),6.89(m,2H),5.42(d,J＝52.3Hz,1H),4.70(m,3H),4.52(m,2H),4.10-4.01(m,3H),3.79(m,2H),3.67(m,2H),3.55(m,2H),3.26(m,2H),3.12(q,J＝6.7Hz,2H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),2.41(m,4H),2.19(d,J＝14.1Hz,1H),1.98(m,3H),1.37(m,6H),1.06(t,J＝7.3Hz,6H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:809.5[M+H]⁺；

HPLC 95.2％。

实施例14：化合物14的合成

步骤1：化合物14-2的合成

化合物14-2的合成可以参考实施例11步骤6的合成制备得到，其中原料11-6用原料13-1替代，原料11-7用原料14-7(化合物14-7可参考化合物11-7的合成)替代。

步骤2：化合物14-3的合成

化合物14-2(280mg,0.38mmol)、Et₃N(0.22mL,1.6mmol)、EA(30mL)、Pd/C(10％)(170mg)，依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，滤饼EA，EtOH依次洗涤，滤液旋干得到淡黄色固体161mg，收率90％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:471.3[M+H]⁺。

步骤3：化合物14-4的合成

化合物14-3(103mg,0.219mmol)、DMT-MM(205mg,0.741mmol)、化合物11-10(208mg,0.722mmol)、EA(8.0mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.12mL,1.1mmol)缓缓加入，5-10min加完。20min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1.5：1，得油状物172mg，收率77％。MS(ESI,pos.ion)m/z:1011.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.43(s,2H),7.60(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.52(m,2H),6.93–6.88(m,2H),5.52(s,1H),5.39(s,1H),4.74(s,1H),4.67(dd,J＝14.3,7.0Hz,2H),4.53(t,J＝9.1Hz,2H),4.14(m,2H),4.08(m,2H),3.55(d,J＝14.1Hz,2H),3.33(t,J＝13.2Hz,2H),2.88(s,6H),2.53(m,2H),1.99(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.81(m,2H),1.69(d,J＝11.4Hz,2H),1.52(s,18H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.32(m,3H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤4：化合物14的合成

化合物14-4(418mg,0.413mmol)、DCM(12mL)、TFA(2.3mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝10：1，得到产物229mg，收率68.3％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.64(s,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.62-7.52(M,4H),6.90(m,2H),5.52(s,1H),5.39(s,1H),4.66(dd,J＝14.0,7.7Hz,2H),4.51(t,J＝9.3Hz,2H),4.16(m,1H),4.08(m,2H),3.62(m,2H),3.36–3.29(m,2H),3.16-3.09(m,4H),2.56(s,6H),2.46(m,2H),1.97(m,3H),1.91-1.82(m,4H),1.41-1.38(m,6H),1.09(t,J＝7.4Hz,6H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ175.25,172.47,171.33,161.06,159.49,137.35,137.27,128.40,125.82,119.10(d,J＝9.9Hz),108.65,108.49,107.74,98.38,98.20,94.89,93.72,60.77,59.69,54.32,51.16,45.86,35.64,27.78,25.98,21.20,9.98,8.73；

MS(ESI,pos.ion)m/z:811.5[M+H]⁺；

HPLC 97.4％。

实施例15：化合物15的合成

步骤1：化合物15-3的合成

化合物11-9(85mg,0.167mmol，参照实施例11步骤7的合成制备得到)、DMT-MM(159mg,0.575mmol)、化合物15-2(204mg,0.596mmol)、EA(6mL)依次加入反应瓶中，然后N-甲基吗啉(0.10mL,0.91mmol)缓缓加入，5-10min加完。40min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1.5：1，得油状物140mg，收率72％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1159.5[M+H]⁺。

步骤2：化合物15-4的合成

化合物15-3(140mg,0.121mmol)、DCM(12mL)、TFA(0.90mL)，依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(10mL×3)，干燥，旋干130mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:959.8[M+H]⁺。

步骤3：化合物15的合成

化合物15-4(130mg,0.136mmol)、MeOH(11mL)、LiOH(1N)(3.0mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液15mL加入，EA萃取(10mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝10：1，得到产物79mg，收率63.6％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.83(s,1H),11.65(s,1H),8.09(dd,J＝24.3,8.9Hz,2H),7.74(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),7.61-7.53(m,3H),6.88(dd,J＝18.3,8.9Hz,2H),5.35(m,1H),4.60(m,2H),4.51(m,2H),4.41(m,1H),4.20(m,1H),4.12(m,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.59(m,4H),3.33(m,2H),3.11(m,2H),2.52(d,J＝4.1Hz,6H),2.43(m,1H),2.18-2.04(m,6H),1.96-1.90(m,6H),1.79(m,4H),1.70(m,2H),1.38(t,J＝6.5Hz,6H),1.25(m,4H),1.14(m,4H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:917.3[M+H]⁺；

HPLC 95.5％。

实施例27：化合物27的合成

步骤1：化合物27-2的合成

将化合物27-1(2g,8mmol)溶于DCM(20mL)中，加入DMF(0.2mL)，0℃条件下缓慢滴加草酰氯(2.2mL)。滴加完毕，转移至室温反应3h。旋出溶剂加DCM(5mL)得A液，备用。将1H-苯并吲哚(1.4g,8.2mmol)溶于甲苯(20mL)中，-5℃条件下，滴加乙基溴化镁(2.7mL,3mol/L)，滴加完毕，保温反应3h，得B液。-5℃条件下，将A液滴加到B液中，滴加过程中，有固体析出。滴加完毕，保温反应3h。加盐酸调PH＝3，加水(30mL)，分出有机层，瓶壁上部分不溶性固体，加DCM(100mL)溶解，洗涤，干燥，旋出溶剂，抽滤，得灰色固体1.05g，收率32％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:399.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.92(d,J＝3.4Hz,1H),8.59–8.41(m,2H),8.31(dd,J＝18.4,8.7Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),7.65(m,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–6.94(m,5H),5.31(m,1H),5.02(m,2H),3.55(m,2H),2.46–2.31(m,1H),1.90(dd,J＝14.2,7.7Hz,3H)。

步骤2：化合物27-3的合成

将化合物27-2(0.6g,1.5mmol)、硼氢化钠(0.22g,5.7mmol)加入到THF(15mL)中，-8℃条件下滴加三氟化硼乙醚溶液(0.56mL,4.5mmol)，滴加完毕后，升温至60℃反应3h。降温，将反应液转移到低温条件下，滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝6：1，旋出溶剂得白色泡状物0.39g，收率67％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(s,1H),8.09–7.80(m,2H),7.59–7.31(m,9H),7.01(d,J＝26.9Hz,1H),5.29(s,2H),4.27(dd,J＝32.3,5.1Hz,1H),3.61–3.20(m,3H),2.84(ddd,J＝23.5,11.9,8.0Hz,1H),1.89–1.89(m,4H)。

步骤3：化合物27-4的合成

将化合物27-3(0.83g,2.2mmol)溶于DCM(25mL)中，0℃条件下加入NBS(0.38g,2.2mmol)，保温反应0.5h。加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，DCM(40mL)萃取，干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1，得无色油状物0.92g，收率92％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:485.1[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(s,1H),8.10–7.30(m,11H),5.36–5.09(m,2H),4.31(d,J＝44.7Hz,1H),3.63–3.13(m,3H),2.90–2.72(m,1H),2.01–1.72(m,4H)。

步骤4：化合物27-5的合成

将化合物27-4(0.40g,0.86mmol)、化合物11-7(0.50g,0.93mmol，参考实施例11中间体化合物11-7的合成)、碳酸钠(0.23g,2.16mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(0.14g,0.17mmol)混合，加入DMF(10mL)、水(2.5mL)，氮气保护，升温至90℃反应过夜。冷却，过硅藻土，加水(15mL)，加乙酸乙酯(50mL)，萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1，得白色固体0.16g，收率23％，纯度95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.20(s,1H),10.91(s,1H),9.42–6.77(m,19H),5.50–5.21(m,5H),4.33(dt,J＝18.4,9.0Hz,4H),4.02–3.09(m,5H),3.53–3.02(m,3H),2.33–2.17(s,4H),2.12–1.97(m,3H),1.89–1.77(m,2H)。

步骤5：化合物27-6的合成

化合物27-5(460mg,0.58mmol)、EA(25mL)、Pd/C(10％)(110mg)依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干得到淡黄色固体305mg，收率100％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:525.3[M+H]⁺。

步骤6：化合物27-7的合成

0℃下，化合物27-6(350mg,0.67mmol)、DMT-MM(621mg,2.24mmol)、化合物11-10(601mg,2.09mmol)、EA(21mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.48mL,4.4mmol)缓缓加入，10min加完。0℃反应40min后，室温搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1，得油状物470mg，收率66％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1065.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.38(s,1H),11.17(s,1H),7.89(m,1H),7.61(m,2H),7.56(m,2H),7.43(m,2H),6.88(m,2H),5.50–5.32(m,2H),4.64–4.50(m,4H),4.46(m,2H),4.20-4.12(m,2H),3.83(m,2H),3.63(m,2H),3.50(m,2H),3.36–3.20(m,2H),2.80(s,6H),2.50–2.40(m,4H),2.28(s,3H),1.90(m,2H),1.76(m,3H),1.50(m,18H),1.33(s,3H),1.30(s,3H),1.02(m,6H)。

步骤7：化合物27-8的合成

化合物27-7(470mg,0.44mmol)、DCM(6mL)、TFA(1.3mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(35mL)加入。EA萃取(15mL×3)，干燥，旋干382mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:865.5[M+H]⁺。

步骤8：化合物27的合成

化合物27-8(110mg,0.13mmol)、MeOH(6mL)、LiOH(1N)(2.0mL)依次加入。5min后，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液15mL加入，EA萃取(15mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝8：1，得淡黄色固体45mg，收率43％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:823.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.83(s,1H),11.56(s,1H),8.26-8.15(m,3H),7.71(m,2H),7.58-7.45(m,4H),6.85(m,2H),4.70(m,1H),4.68(s,1H),4.54(m,2H),4.39(m,1H),4.30(m,1H),4.10(m,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,2H),3.50(m,1H),3.19(m,1H),3.13(m,2H),2.59(s,3H),2.56(s,3H),2.50(m,1H),2.15-2.10(m,4H),2.00-1.90(m,6H),1.82(m,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,6H),1.04(m,6H)；

HPLC 91.8％。

实施例28：化合物28的合成

步骤1：化合物28-2的合成

化合物28-1(500mg,0.595mmol，合成可以参考实施例27化合物27-5的合成制备得到，其中原料27-4用(2R,4S)-4-乙酰氧基-2-((2-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯替代)、EA(25mL)、Pd/C(10％,200mg)依次加入反应瓶中。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干，柱色谱分离，EA做洗脱剂，得到淡黄色固体250mg，收率73％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:573.2[M+H]⁺。

步骤2:化合物28-3的合成

0℃下，化合物28-2(168mg,0.279mmol)、DMT-MM(210mg,0.759mmol)、化合物11-10(313mg,1.086mmol)、EA(8mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.21mL,1.90mmol)缓缓加入，10min加完。0℃反应50min后，室温搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1：1.5，得油状物186mg，收率60％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1135.6[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.78(s,1H),8.07(m,1H),7.99(m,1H),7.63(m,1H),7.17-7.11(m,2H),7.03-6.90(m,3H),5.31(m,1H),4.72-4.53(m,4H),4.41(m,1H),4.31-4.12(m,2H),3.86(m,1H),3.80(m,2H),3.52(m,2H),3.35-3.11(m,2H),2.80(m,2H),2.72(s,3H),2.76(s,3H),2.71(m,4H),2.50(m 1H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.23(m,1H),2.12(m,1H),1.98(m,2H),1.81-1.70(m,4H),1.51(m,18H),1.42(m,6H),0.99(m,6H)。

步骤3：化合物28-4的合成

化合物28-3(186mg,0.167mmol)、DCM(5mL)、TFA(0.92mL)、依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(20mL)加入。EA萃取(12mL×3)，干燥，旋干153mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:913.5[M+H]⁺。

步骤4：化合物28的合成

化合物28-4(150mg,0.164mmol)、MeOH(10mL)、LiOH(1N)(3.0mL)依次加入，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.5mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液20mL加入，EA萃取(20mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝5：1，得淡黄色固体70mg，收率51％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ11.18(s,1H),7.98(m,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.92(m 4H),6.77(d,J＝7.0Hz,1H),4.56(m,4H),4.40(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.81(m,2H),3.76(m,2H),3.50(m,2H),3.30(m,2H),2.77(m,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.70(m,4H),2.45(m 1H),2.20(m,1H),2.11(m,1H),1.92(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.33(m,6H),0.94(m,6H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:829.5[M+H]⁺；

HPLC 95.2％。

实施例29：化合物29的合成

步骤1：化合物29-2的合成

化合物29-1(312mg,0.394mmol，可以参考实施例12化合物12-7的合成制备得到，其中化合物11-7用(2R,4S)-4-乙酰氧基-2-((6-氟-1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯代替)、EA(15mL)、Pd/C(10％)(193mg),依次加入。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，旋干，柱色谱分离得到淡黄色固体82mg，收率40％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+H]⁺。

步骤2：化合物29-3的合成

0℃下，化合物29-2(57mg,0.109mmol)、DMT-MM(99mg,0.358mmol)、化合物11-10(111mg,0.385mmol)、EA(6mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.07mL,0.60mmol)缓缓加入，5-10min加完。0℃反应50min后，室温搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1：1，得淡黄色固体78mg，收率71％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1065.5[M+H]⁺。

步骤3：化合物29-4的合成

化合物29-3(78mg,0.073mmol)、DCM(8mL)、TFA(0.95mL)、依次加入反应瓶中，rt搅拌反应，TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(25mL)加入。EA萃取(10mL×3)，干燥，旋干64mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:865.5[M+H]⁺。

步骤3：化合物29的合成

化合物29-5(54mg,0.063mmol)、MeOH(6.5mL)、LiOH(1N)(2.0mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌，TLC监控原料反应完全。0.4mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液25mL加入，EA萃取(20mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝5：1，得淡黄色固体35mg，收率67％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:823.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.27(s,1H),8.20(m,2H),7.70(m,1H),7.60(m,3H),6.90(m,2H),5.40(m,1H),4.70(m,3H),4.50(m,1H),4.41(m,1H),4.10(s,1H),4.05(m,2H),3.75-3.65(m,3H),3.52(m,1H),3.30(m,1H),3.11(m,2H),2.98(s,3H),2.59(s,3H),2.57(s,3H),2.41(m,1H),2.20(m,1H),2.08-1.90(m,4H),1.90-1.73(m,5H),1.38(t,J＝6.8Hz,6H),1.06(m,6H)；

HPLC 95.0％。

实施例30：化合物30的合成

步骤1：化合物30-1的合成

化合物11-5(1.87g,5.06mmol)、EA(45mL)、Pd/C(10％)(980mg)依次加入反应瓶中。H₂气催化，rt搅拌过夜。过滤，EA，EtOH洗涤，旋干得到白色固体1.15g，收率96％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:237.1[M+H]⁺。

步骤2：化合物30-3的合成

0℃下，化合物30-1(350mg,1.48mmol)、DMT-MM(761mg,2.75mmol)、化合物30-2(715mg,2.09mmol)、EA(20mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.22mL,2.0mmol)缓缓加入，5min加完。0℃反应50min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1：2，得淡黄色固体570mg，收率68％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:561.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.02(m,2H),6.93–6.85(m,1H),6.76(s,broad,1H),5.29(m,1H),4.79(m,1H),4.57(m,1H),4.43(t,J＝8.3Hz,1H),4.06(m,1H),4.00(m,1H),3.45(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),2.83(m,1H,overlap),2.80(s,3H),2.18(m,1H),1.91(m,1H),1.76(m,6H),1.66(m,3H),1.50(s,9H),1.47(m,1H),1.36(m,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)。

步骤3：化合物30-4的合成

将化合物30-3(170mg,0.30mmol)溶于DCM(10mL)，-3℃条件下加入NBS(55mg,0.31mmol)，保温反应2h。加DCM(25mL)萃取，饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1：1，得白色固体81mg，收率41％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:639.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),6.96(m,1H),6.84(m,1H),5.26(d,J＝53.0Hz,1H),4.79(m,1H),4.58(m,1H),4.43(t,J＝8.2Hz,1H),4.11(m,2H),4.03(m,1H),3.91(m,1H),3.35(dd,J＝13.5,3.1Hz,1H),2.86m,1H),2.80(s,3H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.83–1.72(m,5H),1.49(s,9H),1.31(m,3H),1.25(m,4H)。

步骤4：化合物30-5的合成

将化合物30-4(709mg,1.11mmol)、化合物13-7(763mg,1.42mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(222mg,0.27mmol)、碳酸钠(298mg,2.81mmol)混合，加入DMF(20mL)、水(5mL)，抽真空充氮气，升温至90℃反应过夜。冷却，硅藻土过滤，加水(25mL)，加乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，干燥，旋出溶剂，剩余物硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1为洗脱剂，得淡黄色固体458mg，收率42％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:969.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.15(d,J＝10.1Hz,2H),7.66(m,1H),7.48–7.38(m,5H),7.35(m,2H),7.00(m,1H),6.90(m,2H),5.37(s,1H),5.32(m,2H),4.65(s,broad,1H),4.52(m,2H),4.28(t,J＝9.3Hz,1H),4.16–4.02(m,2H),3.79–3.62(m,4H),3.40(m,1H),3.26(t,J＝12.9Hz,1H),3.03(m,1H),2.79(m,2H),2.42(t,J＝16.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.02(m,2H),1.95(s,3H),1.84(m 4H),1.75(m,3H),1.67(m,2H),1.49(s,9H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H),1.30(m,2H)。

步骤5：化合物30-6的合成

化合物30-5(458mg,0.47mmol),EA(25mL),Pd/C(10％)(236mg),依次加入。H₂催化，rt搅拌过夜。过滤，EA、EtOH洗涤，滤液浓缩，柱色谱分离，EA为洗脱剂，得到淡黄色固体212mg，收率53％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:835.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.53(s,1H),11.03(s,1H),7.68(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.92(m,2H),5.40(m,2H),4.72(s,broad,1H),4.52(m,2H),4.06(m,1H),3.83(m,1H),3.42(m,1H),3.36–3.22(m,3H),3.11(m,2H),2.87(s,3H),2.84–2.74(m,2H),2.67–2.53(m,2H),2.07(s,3H),1.91(m,2H),1.88(m,1H),1.80-1.69(m,10H),1.64(m,1H),1.51(s,9H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H)。

步骤6：化合物30-7的合成

0℃下，化合物30-6(195mg,0.23mmol)、DMT-MM(160mg,0.58mmol)、化合物11-10(190mg,0.66mmol)、EA(20mL)依次加入反应瓶中，N-甲基吗啉(0.10mL,0.89mmol)缓缓加入，5min加完。0℃反应50min后，rt搅拌过夜。浓缩，剩余物硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1：2，得淡黄色固体200mg，收率77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:1105.5[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ11.42(s,1H),11.19(s,1H),7.67(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),7.52(s,broad,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(m,1H),7.02(m,2H),6.91(m,2H),5.49(t,J＝5.1Hz,1H),5.41(d,J＝53.0Hz,1H),4.65(dd,J＝13.9,7.2Hz,2H),4.57–4.49(m,4H),4.17(m,1H),4.06(m,1H),3.83(d,J＝12.2Hz,1H),3.72(m,1H),3.58(m,1H),3.34(m,1H),3.27(m,1H),2.88(s,3H),2.86(s,3H),2.79(m,3H),2.46(m,1H),2.32(s,3H),2.29(s,1H),2.19(d,J＝14.0Hz,1H),1.93(m,2H),1.86(m,4H),1.75(m,4H),1.51(s,18H),1.45(m,2H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤7：化合物30-8的合成

化合物30-7(500mg,0.45mmol)、DCM(12mL)、TFA(1.8mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌反应。TLC监控原料反应完全。饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入。EA萃取(20mL×3)，干燥，旋干410mg粗产物，定量收率，直接投下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:905.5[M+H]⁺。

步骤8：化合物30的合成

化合物30-8(260mg,0.29mmol)、MeOH(15mL)、LiOH(1N)(3.0mL)依次加入反应瓶中，rt搅拌。TLC监控原料反应完全。0.5mL乙酸加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液25mL加入，EA萃取(25mL×3)，干燥，浓缩剩余物硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：甲醇(V:V)＝7：1，得淡黄色固体123mg，收率50％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.65(s,1H),11.20(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.69–7.53(m,3H),6.97(m,1H),6.88(m,2H),5.38(d,J＝53.6Hz,1H),4.70(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),4.62(s,1H),4.51(t,J＝8.1Hz,2H),4.43(t,J＝10.0Hz,1H),4.15(m,1H),4.05(m,1H),3.96(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.5Hz,2H),3.65(m,1H),3.53(m,1H),3.26(m,1H),3.19–3.06(m,3H),2.56(s,3H),2.45(s,3H),2.39(m,2H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.94–1.82(m,5H),1.78(m,3H),1.68(m,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(m,2H),1.27(m,1H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:863.3[M+H]⁺；

HPLC 97.8％。

实施例5、6、8、16、17、19、20、21、22、25、26、31-44

采用相应的原料和中间体，按照合成方法制备得到实施例5、6、8、16、17、19、20、21、22、25、26、31-44的化合物，具体的结构及表征数据如下:

生物活性测试实施例

A:生物学活性实施例1

一、实验目的：

用CTG方法测试化合物在SK-OV-3人卵巢癌以及在MDA-MB-231人乳腺癌中的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)。

二、所用实验试剂及供试品如下：

1)CellTiter-Glo(CTG)(Promega)

2)L15培养基(Gibco)

3)DMEM培养基(Hyclone)

4)McCoy’s5a培养基(Gibco)

5)FBS(胎牛血清)(Gibco)

6)0.25％胰酶-EDTA(Gibco)

7)DMSO(Sigma)

8)96孔细胞培养板，白壁透明底(Corning)

9)细胞株SK-OV-3购自中国科学院上海生命科学研究院

10)细胞株MDA-MB-231购自ATCC

三、实验步骤：

1)细胞接种

收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪进行活细胞计数。用相应培养基将细胞悬液调整到适当浓度。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为2000细胞/孔。

2)加药处理

以DMSO溶解各供试化合物为20mM储存液。用储存液和相应溶剂制备4X系列梯度稀释液。然后用培养基各稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，每个药物浓度各3个复孔，最终测试所用供试化合物浓度范围0.153-10000nM：供试化合物稀释，每孔DMSO终浓度为0.1％。置于37℃,5％CO₂孵箱中培养72小时。

3)读板检测

药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。

4)数据分析

细胞存活率用公式：Vsample/Vvehicle control x100％计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。

四、实验结果如下：

表1本发明化合物对SK-OV-3人卵巢癌细胞增殖的抑制活性

除此之外，本发明化合物1、2、4对SK-OV-3人卵巢癌细胞增殖也具有较强的抑制活性，IC50值均在1-10nM。因此，本发明化合物对SK-OV-3人卵巢癌细胞增殖均有较强的抑制活性。

表2本发明化合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞增殖的抑制活性

表2显示，本发明化合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞增殖具有较强的抑制活性。

B：生物学活性实施例2

一、实验目的：

用CTG方法测试化合物在Molm13人急性骨髓单核细胞性白血病中的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)。

二、所用实验试剂及供试品如下：

11)CellTiter-Glo(CTG)(Promega)

12)DMEM培养基(Hyclone)

13)RPMI培养基(Gibco)

14)FBS(胎牛血清)(Gibco)

15)0.25％胰酶-EDTA(Gibco)

16)DMSO(Sigma)

17)96孔细胞培养板，白壁透明底(Corning)

18)细胞株Molm13来源DSMZ，北京亦康馈赠

三、实验步骤：

1)细胞接种

收集处于指数生长期的细胞并用细胞计数仪进行活细胞计数。用相应培养基将细胞悬液调整到适当浓度。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为3000细胞/孔。

2)加药处理

以DMSO溶解各供试化合物为10mM储存液。用储存液和相应溶剂制备3X系列梯度稀释液。然后用培养基各稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，每个药物浓度各3个复孔，最终测试所用供试化合物浓度范围1.52-10000nM：供试化合物稀释，每孔DMSO终浓度为0.1％。置于37℃，5％CO₂孵箱中培养72小时。

3)读板检测

药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用多功能酶标仪读板仪测定萤光信号值。

4)数据分析

四、实验结果如下：

表3本发明化合物对Molm13人急性骨髓单核细胞性白血病细胞增殖的抑制活性

化合物	Molm13,IC50(nM)
		Birinapant	63
化合物3	18
		化合物9	4
化合物10	1
		化合物13	6
化合物27	33

表3显示，本发明化合物对Molm13人急性骨髓单核细胞性白血病细胞增殖具有较强的抑制活性。

C:生物活性实施例3

基于荧光偏振结合实验评价化合物对cIAP1-BIR3靶点的抑制效果。

通过基于荧光偏振结合实验的药物筛选体系来检测小分子化合物对于cIAP1-BIR3蛋白与荧光标记物SM5F(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)结合能力的抑制作用。蛋白与荧光标记物结合发生荧光偏振，利用Envision酶标仪检测荧光偏振值(mP)来反映蛋白与荧光标记物的结合程度。实验步骤:a)向384反应板(6008260,PerkinElmer)中加入8μL/孔的cIAP1-BIR3蛋白溶液(2.2.1.2步骤中制备)，1000rpm离心备用。b)用100％DMSO将阳性化合物Birinapant(10mM储液)稀释10倍至1000μM，将待测化合物(10mM储液)稀释100倍至100μM，在384稀释板中(3657,corning)以1：3进行等比稀释，使阳性化合物梯度浓度依次为：1000,333.3,111.1,37.04,12.34,4.12,1.37,0.46,0.15,0.051,0μM。待测化合物的梯度浓度：100,33.3,11.1,3.704,1.234,0.412,0.137,0.046,0.015,0.005,0μM。c)转移5μL的化合物溶液(b步骤中准备)到含有45μL的1X反应缓冲液的384稀释板中，震荡混匀并1000rpm离心。d)转移2μL的化合物溶液(c步骤中准备)到384反应板中(a步骤中准备),1000rpm离心并25℃孵育15分钟。e)转移10μL荧光标记物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm离心并25℃孵育60分钟。阳性化合物与待测化合物在反应体系中，终浓度梯度为10000,3333.3,1111.1,370.3,123.5,41.4,13.7,4.6,1.5,0.51,0nM。1000,333.3,111.1,37.04,12.34,4.12,1.37,0.46,0.15,0.051,0nM。DMSO终浓度为1％。f)使用Envision多功能读板机读取mP值。mP值大小用于表征cIAP1-BIR3蛋白与荧光标记物SM5F结合程度。g)利用非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。具体实验结果如表4所示。

表4本发明化合物对cIAP1-BIR3靶点的抑制活性

表4显示，本发明化合物对cIAP1-BIR3蛋白具有较强的抑制活性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种化合物，具有如式(I)所示的结构，或式(I)所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，

m和n各自独立地为1、2、3、4、5、6或7；

r₁和r₂各自独立地为0、1、2或3；

各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代、氰基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基或烷基；或，两个R^1a和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基、烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代；

各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代、氰基、羟基、COOH、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-NR⁸R⁹、芳氧基、碳环基、杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、芳基、烷氧基或烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、碳环基、杂环基、芳基、烷氧基、烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、烷基、碳环基、杂环基、烷氧基和芳基的取代基所取代；

环A和环B各自独立地为芳基或杂芳基；

各R⁷独立地为氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳基和氨基的取代基所取代；和

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R^1a独立地为D、F、Cl、Br、氧代、氰基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基或C_1-6烷基；或，两个R^1a和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代；和

各R^1b独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代、氰基、羟基、COOH、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR⁸R⁹、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基；或，两个R^1b和与它们之间相连的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述的C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、3-7元碳环和3-7元杂环各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、C_1-4烷基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基和C_6-10芳基的取代基所取代；

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，

为子结构式：

为子结构式：

其中，各R^1a1和R^1a2独立地为D、F、Cl、Br、氧代、氰基、COOH、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-NR⁸R⁹、-C(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R¹⁰、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中所述的羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基的取代基所取代；

各R^1b1和R^1b2独立地为D、H、F、Cl、Br、氧代、氰基、羟基、COOH、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-NR⁸R⁹、-C(＝O)-R⁷、-OC(＝O)-R⁷、-S(＝O)-R⁷、-S(＝O)₂-R⁷、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中所述的羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、氰基、COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氧六环基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和苯基的取代基所取代；

t^1a和t^1b各自独立为0、1或2；和

t^2a和t^2b各自独立为0、1、2或3。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中，

为子结构式：

为子结构式：

5.根据权利要求1所述的化合物，环A和环B各自独立地为C_6-10芳基或5-6元杂芳基；和

6.根据权利要求1所述的化合物，环A和环B各自独立地为以下子结构式：

和

7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基或3-7元碳环基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环基和3-7元碳环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基和氨基的取代基所取代。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R^6a和R^6b各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基或吡啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和吡啶基各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、羟基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、苯基、咪唑、吡啶和氨基的取代基所取代。

9.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构，或式(II)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

10.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II-1)所示的结构，或式(II-1)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

11.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)所示的结构，或式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

12.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所示的结构，或式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(VIII-1)、(IX-1)或(X-1)所示结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

13.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

14.一种药物组合物，包含权利要求1-13任一项所述的化合物及其药学上可接受的辅剂。

15.权利要求1-13任一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防或治疗IAP紊乱所致疾病的药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述IAP紊乱所致疾病是癌症或者乙型肝炎病毒感染。