CN111450268B - 一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法和应用 - Google Patents

一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子用作磁共振成像造影剂的制备方法。用水热法制备表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子，通过再反应得到的四氧化三铁纳米粒子表面修饰聚酰胺‑胺型树枝高分子(PAMAM)增加了纳米粒子表面的官能团数量，进而修饰可以增强T1成像的氮氧自由基，使产物同时具有增强T1和T2磁共振成像的特性。本方法操作简单易行，制备过程可控性强，所得产物的生物相容性和化学稳定性强，在增强T1和T2磁共振成像方面有着广阔的应用前景。

Description

一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法和应用
技术领域
本发明属于无机纳米材料改性技术领域，具体涉及一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法。
背景技术
核磁共振技术(MRI)是一种非介入，无创诊断肿瘤的医学影像技术，可以长时间、实时监测肿瘤的生长，已经广泛被应用于肿瘤的诊断和治疗。通过MRI提供的图像，我们可以方便地确定肿瘤组织的位置和大小。
为获得更高的信噪比，更清楚的图像以及更长的诊断时间窗口，磁性纳米颗粒被广泛的用作MRI造影对比增强剂。但是，传统的磁性纳米微粒作为MRI造影增强剂仅能给出诸如肿瘤大小和位置等结构信息，对肿瘤的发展状况、微环境、以及在治疗过程中的自噬状态的变化无能为力。因此，动态监测肿瘤内的自噬状态的变化，针对自噬的变化，适当的调整治疗措施，是目前将自噬作为肿瘤治疗的靶点，进行肿瘤治疗首先需要解决的难题。
四氧化三铁(Fe3O4)纳米微粒，作为一种能够增强T2信号的对比剂，已经被广泛的应用于肿瘤的诊断和治疗。超顺磁的四氧化三铁纳米微粒可以提供肿瘤的位置和大小信息，其T2增强效果几乎不随着肿瘤微环境的变化而发生改变。此外，在交变磁场中，Fe3O4纳米颗粒具有优异的磁热性能，可以用于肿瘤的热疗。氮氧自由基具有增强磁共振T1信号的特性，而且其可以响应瘤内ROS的特性，氮氧自由基在被瘤内的ROS氧化后，会成比例地失去T1增强能力，可以用于观察检测细胞自噬。
本发明在四氧化三铁纳米颗粒表面接枝树枝高分子，并在末端修饰氮氧自由基，制备一种兼具T1和T2信号增强能力的MRI造影剂。对于单独的四氧化三铁探针或氮氧自由基探针，受其影响的T2或者T1影像的信号强度变化都不能简单归结于探针的浓度变化，有相当于一部分来源于不可预知的探针位置改变，如局部的聚集或者扩散导致的稀释。这种情况下，单一信号强度的改变不能准确反应肿瘤结构和功能层面的变化。而本发明创造性将二者结合，并且还可以通过T1/T2比值的变化来反映ROS和其所关联的自噬强度变化，很好地规避了由于探针位置改变造成的假阳性或假阴性，可以实现在活体上的动态检测。
发明内容
本发明目的在于，提供一种基于四氧化三铁纳米粒子表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的磁共振成像造影剂的制备方法，以满足不同应用领域的需要。
本发明技术方案是，制备一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂，基于表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子用作磁共振成像造影剂，内核是由水热法合成的表面具有氨基修饰的四氧化三铁颗粒，颗粒粒径为15-50nm，在颗粒表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基。
本发明得到的可以用作增强T1和T2成像的纳米粒子的粒径为20-70nm。
所述磁共振造影剂的制备方法是，先用水热法制备表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子，再在四氧化三铁纳米离子表面逐代包覆聚酰胺-胺型树枝高分子(PAMAM)，进行表面修饰，最后在树枝高分子表面修饰氮氧自由基，得到表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子；其中本发明得到的表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子粒径为20-70nm。
本发明的制备方法包括具体步骤如下：
步骤a：水热法制备表面有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子
5.0-7.0重量份的1,6-己二胺，2.0重量份的无水乙酸钠，1.0重量份的六水合三氯化铁在190-205℃下反应6-8个小时后，得到粒径为15-50nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。
步骤b：表面处理
将a步骤所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
步骤c：修饰树枝高分子
(1)将b步骤所得产物作为第0代(G0)，在获得的G0的基础上加入体积比20％的丙烯酸甲酯和甲醇混合溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代(G0.5)。
(2)将得到的G0.5加入体积比为50％的乙二胺甲醇混合溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。
重复步骤(1)和(2)
步骤d：修饰氮氧自由基
将100.0-120.0重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，60.0-72.0重量份N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和30.0-36.0重量份4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入到步骤c所得的产物的27.0-29.0重量份的水溶液中。室温下机械搅拌下6小时。磁力分离，用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物，得到直径为20-70nm表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子。
本发明的制备方法中所述的树枝高分子是指式(Ⅰ)的聚酰胺-胺型树枝高分子；
Figure BDA0002515825610000031
式(Ⅰ)，其中，n＝1,2,3；
本发明得到的表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子粒径为20-70nm，以保证纳米粒子具有超顺磁性。
本发明得到的表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子可以溶解在磷酸缓冲盐溶液(PBS)和去离子水中，并呈现出良好的分散状态。
本发明中的“表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子”，是新的合成的纳米杂化材料，是超顺磁性四氧化三铁纳米粒子的表面经过树枝高分子修饰改性，并在末端修饰氮氧自由基的一种新的纳米杂化材料，具有良好的稳定性。
通过本发明提供的方法，四氧化三铁纳米粒子表面经过树枝高分子的改性，其外部修饰树枝高分子大量末端基团，为纳米粒子的进一步的改性提供了条件。
本发明中在四氧化三铁纳米粒子表面修饰的树枝高分子为PAMAM，在PAMAM对四氧化三铁纳米粒子的改性修饰过程中，我们可以通过反应代数严格控制纳米粒子的粒径大小，使得产品的合成过程严格可控，便于得到所需大小的产品。
本发明中在树枝高分子端基修饰的氮氧自由基，具有增强T1成像的作用，可以与四氧化三铁共同发挥作用，实现同时增强T1和T2信号的效果。
同现有技术比较，本发明的基于四氧化三铁纳米粒子表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的磁共振成像造影剂的制备方法简单易行，可控性强；制备得到的表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子在PBS和去离子水中具有良好的稳定性，在磁共振造影剂、药物磁靶向运输和观察细胞自噬等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的TEM图；
图2为本发明表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的红外光谱图；图3为本发明表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的磁滞回线图；图4为本发明表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的XRD图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，并不限制本发明的范围。
实施例1
6.5g的1,6-己二胺，2.0g的无水乙酸钠，1.0g的六水合三氯化铁在198℃下反应6h后，得到粒径为25nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。将所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
取0.5g Fe3O4-NH2溶于10ml无水乙醇中，再加入50ml体积比20％的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代。将得到第0.5代加入10ml体积比为50％的乙二胺的甲醇溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。重复步骤，得到第2.5代。
将100mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，60mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3ml(10mg/ml)重4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入27ml的纳米粒子水溶液中。在室温下机械搅拌下6小时。然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物。冷冻干燥后得到表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子。
参考图2，图2为表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的红外光谱图，其特征吸收峰(1069cm-1和1633cm-1)证明了聚酰胺-胺型树枝高分子(PAMAM)成功接枝在四氧化三铁纳米粒子表面。
参考图1，图1为表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的TEM图，可明显的证明合成的纳米粒子的粒径在50nm左右。
参考图4，图4为表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子的XRD图，从其衍射峰在(1 1 1)，(2 2 0)，(3 1 1)，(4 0 0)，(4 2 2)，(5 1 1)，(4 4 0)，(53 3)反尖晶石结构的特征峰，可以证明合成出了高纯度的氧化铁的磁铁矿相。
实施例2
5.0ml的1,6-己二胺，2.0g的无水乙酸钠，1.0g的六水合三氯化铁在190℃下反应6h后，得到粒径为50nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。将所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
取0.5g Fe3O4-NH2溶于10ml无水乙醇中，再加入50ml体积比20％的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代。将得到第0.5代加入10ml体积比为50％的乙二胺的甲醇溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。重复步骤，得到第2.5代。
将100mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，60mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3ml(10mg/ml)重4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入27ml的纳米粒子水溶液中。在室温下机械搅拌下6小时。然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物。冷冻干燥后得到表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子。
实施例3
7.0ml的1,6-己二胺，2.0g的无水乙酸钠，1.0g的六水合三氯化铁在205℃下反应6h后，得到粒径为15nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。将所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
取0.5g Fe3O4-NH2溶于10ml无水乙醇中，再加入50ml体积比20％的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代。将得到第0.5代加入10ml体积比为50％的乙二胺的甲醇溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。重复步骤，得到第2.5代。
将100mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，60mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3ml(10mg/ml)重4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入27ml的纳米粒子水溶液中。在室温下机械搅拌下6小时。然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物。冷冻干燥后得到表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子。
实施例4
6.5g的1,6-己二胺，2.0g的无水乙酸钠，1.0g的六水合三氯化铁在198℃下反应6h后，得到粒径为25nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。将所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
取0.5g Fe3O4-NH2溶于10ml无水乙醇中，再加入50ml体积比20％的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代。将得到第0.5代加入10ml体积比为50％的乙二胺的甲醇溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。重复步骤，得到第2.5代。
将120mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，72mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3.6ml(10mg/ml)重4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入29ml的纳米粒子水溶液中。在室温下机械搅拌下6小时。然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物。
实施例5
6.5g的1,6-己二胺，2.0g的无水乙酸钠，1.0g的六水合三氯化铁在198℃下反应6h后，得到粒径为25nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子。将所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米粒子用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥。
取0.5g Fe3O4-NH2溶于10ml无水乙醇中，再加入50ml体积比20％的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时。磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代。将得到第0.5代加入10ml体积比为50％的乙二胺的甲醇溶液，并在超声下处理3个小时。磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代(G1)。重复步骤，得到第1.5代。
将100mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，60mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3ml(10mg/ml)重4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入27ml的纳米粒子水溶液中。在室温下机械搅拌下6小时。然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤数次除去过量反应物。冷冻干燥后得到表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子。
申请人声明，本发明通过上述实施实例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加。具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.一种基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，基于四氧化三铁的磁共振成像造影剂是氨基修饰的四氧化三铁颗粒表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基，所述磁共振成像造影剂内核由水热法合成的表面具有氨基修饰的四氧化三铁颗粒，颗粒粒径为15-50nm，并在颗粒表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基；
四氧化三铁的磁共振成像造影剂的制备方法是：
步骤a：水热法制备表面有氨基修饰的四氧化三铁纳米颗粒，5.0-7.0重量份的1,6-己二胺，1-3重量份的无水乙酸钠，1.0重量份的六水合三氯化铁在190-205℃下反应6-8个小时后，得到粒径为15-50nm的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤b：表面处理，将a步骤所得的表面具有氨基修饰的四氧化三铁纳米颗粒用去离子水和无水乙醇清洗2-3次，磁力分离，冷冻干燥；
步骤c：修饰树枝高分子
(1)将b步骤所得产物作为第0代即G0，在获得的G0材料加入体积比20％的丙烯酸甲酯和甲醇混合溶液，超声处理1小时，之后再机械搅拌48小时；磁力分离，用甲醇洗3次得到第0.5代材料即G0.5；
(2)将得到的G0.5材料加入体积比为50％的乙二胺甲醇混合溶液，并在超声下处理3个小时；磁力分离，用甲醇洗3次，得到第1代即G1；
重复步骤(1)和(2)
步骤d：修饰氮氧自由基
将100-120重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，60-72重量份N-羟基琥珀酰亚胺和30-36重量份4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基自由基加入到步骤c最后所得的27-29重量份产物的水溶液中；在室温下机械搅拌下6小时；然后，磁力分离，并用磷酸缓冲盐溶液PBS洗涤数次除去过量反应物；最后得到粒径为20-70nm表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米颗粒。
2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的重复过程必须要以步骤c中步骤(1)结尾，以保证树枝高分子的端基为酯基。
3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤c中(1)和(2)的重复次数为1、2和3次，分别得到表面修饰第1.5代、第2.5代和第3.5代树枝高分子的四氧化三铁纳米颗粒。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的树枝高分子是指式(Ⅰ)的聚酰胺-胺型树枝高分子；
Figure FDA0003030770810000021
式(Ⅰ)，其中，n＝1,2,3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到的表面修饰树枝高分子以及氮氧自由基的四氧化三铁纳米粒子溶解在磷酸缓冲盐溶液PBS和去离子水中，并呈现出良好的分散状态。
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