CN111443066B - 一种生物探针及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种设计生物探针的新策略。通过具有AIE活性的四苯乙烯(TPE)基团与具有两性性质的氮氧化物结合，使得到的TPE氧化物在水溶液中不发射荧光。当氮氧键被金属离子、硫化氢和胞内还原酶等还原剂切断时，它们的荧光会被点亮。这些探针在检测还原性物质方面具有巨大的应用潜力。

Description

一种生物探针及应用
技术领域
本发明涉及一种设计生物探针的新策略。通过具有AIE活性的四苯乙烯(TPE)基团与具有两性性质的氮氧化物结合，使得到的TPE氧化物在水溶液中不发射荧光。当氮氧键被金属离子、硫化氢和胞内还原酶等还原剂切断时，它们的荧光会被点亮。这些探针在检测还原性物质方面具有巨大的应用潜力。
背景技术
肿瘤的早期诊断是至关重要的，因为它可以提高癌症治疗的成功率和患者的生存率。早期肿瘤的无创成像具有较高的敏感性和准确性，它可以帮助外科医生对微小的转移性肿瘤进行可视化成像，并根据成像结果采取预防和治疗措施。在实体肿瘤中，由于非正常血管的形成和肿瘤细胞增殖对氧气的需求增加，导致了大多数肿瘤区域具有缺氧的性质(Science&Business Media,2011,229-230)。而正常组织往往可以通过调节血流速度进行氧气的生理补偿(The oncologist,2004,9,4-9)。与此不同的是，即使对于直径仅为1-2毫米的肿瘤，也会迅速发展成为缺氧区域(Cancer Res,2005,65,5498-5505)。所以，利用肿瘤的这一独特性质，对缺氧区域进行成像可以实现对早期肿瘤的形成和转移的精确检测。
通过放射性示踪剂与低氧响应基团的键合，正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描显像已被广泛用于体内低氧区域的成像(Hypothesis Med,2016,1,17-28)。然而，它们的工作机理是基于增强示踪剂在肿瘤区域的滞留，而不能提供由关到开的检测信号。此外，这些探针只在一个非常低的氧气水平下才会积累，所以可能会妨碍检测精确性(Int.J.Cancer,1995,61,567-573)。鉴于这些局限性，因此开发高灵敏度和高特异性的低氧成像探针是非常必要的。荧光成像已成为体内外检测生物过程的强有力的实时成像手段之一。因此，开发低氧响应荧光探针被认为是一种有潜力的可以准确地可视化缺氧肿瘤的策略。文献报道的基于荧光的缺氧探针一般包括一个荧光团和一个缺氧响应基团(Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,13028-13032)。一旦这些探针被细胞内吞，过表达的还原酶在低氧条件下可以切断低氧敏感的化学基团以恢复其本来的荧光。现有的荧光探针虽然在缺氧检测方面表现出了很好的性能，但仍存在一些缺点制约其进一步发展，比如合成复杂、水溶性差、形成的代谢物毒性大、生物相容性差等。总之，通过简单巧妙的化学方法合成出一种水溶性的低氧检测探针是肿瘤诊断领域中的热门方向。
具有聚集诱导发光特性的分子(AIE分子)是一类在聚集态或固态时发射强烈荧光的螺旋桨状分子，它们在溶液态时几乎不发射荧光(Chem.Rev.2015,115,11718-11940)。基于大量的实验和理论研究，分子内运动的限制(RIM)被认为是AIE效应的主要机理(Chem.-Eur.J.2014,20,15349-15353)。由于AIE分子独特的光物理特性，许多研究人员一直致力于开发具有AIE特性的荧光探针，希望能够实现以荧光“点亮”的方式对特定基质的进行成像(Acc.Chem.Res.2013,46,2441-2453)。一般来说，基于AIE分子的探针设计策略是赋予AIE分子在溶液状态下的水溶性以及由此产生的荧光暗态。这些分子的特定基团能够通过物理方式或化学方式与检测物发生相互作用，形成聚合物、交联网络或者聚集体，从而触发荧光信号。例如，四氮唑修饰的AIE分子，即TPE-4TA，可以与溶液中的Ag+离子有效配位形成荧光配位聚合物(Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,5750-5753)。
发明内容
本发明提供一种生物探针，所述生物探针通过具有AIE活性的四苯乙烯基团与具有两性性质的氮氧化物结合而成。
优选地，所述生物探针包括选自以下的化学结构：
Figure BDA0002362467990000031
其中，R1、R2、R3和R4至少一个为氮氧基团。
优选地，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2M N-oxide，
Figure BDA0002362467990000032
优选地，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2E N-oxide
Figure BDA0002362467990000033
优选地，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2M2F N-oxide，
Figure BDA0002362467990000034
优选地，所述生物探针具有良好的水溶性。
优选地，所述生物探针在水溶液中表现出聚集诱导发射特性，表现为荧光暗态。
一种如上所述的生物探针用于检测活细胞中的缺氧环境的应用。
一种如上所述的生物探针用于缺氧环境下活细胞脂滴的选择性染色的应用。
附图说明
图1所示为基于TPE-2E N-oxide与TPE-2E亲疏水转换的缺氧探针在细胞内被还原酶还原的示意图；
图2所示为TPE-2M N-oxide的单晶结构；
图3所示为(A)TPE-2M,(B)TPE-2E和(C)TPE-2M2F在不同比例的四氢呋喃/水混合溶液中的PL光谱；(D)荧光强度变化与水含量的关系；浓度:10μM；激发波长:380nm；(E)TPE-2M,TPE-2E和TPE-2M2F在四氢呋喃中的吸收光谱；
图4所示为(A)TPE-2M N-oxide,(B)TPE-2M N-oxide和(C)TPE-2M2F N-oxide在不同比例的二氯甲烷/正己烷混合溶液中的PL光谱；(D)TPE-2M和TPE-2M N-oxide固体粉末在日光灯和紫外灯下的图片；(E)荧光强度变化与水含量的关系；浓度:10μM；激发波长:330nm；(F)TPE-2M N-oxide,TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide在二氯甲烷中的吸收光谱；
图5所示为含有(A)TPE-2E N-oxide,(B)TPE-2E N-oxide和(C)TPE-2M2F N-oxide的水溶液随着100μM(NH4)2Fe(SO4)2的加入后荧光谱图的变化；(D)TPE-2M N-oxide,TPE-2EN-oxide和TPE-2M2F N-oxide荧光动力学变化曲线；(E)TPE-2E N-oxide的水溶液随着1mM(NH4)2Fe(SO4)2的加入荧光谱图的变化；(F)随着不同浓度的(NH4)2Fe(SO4)2加入，TPE-2EN-oxide荧光动力学变化曲线，所有实验中探针浓度为10μM，所使用的的缓冲液为50mM的Hepes缓冲液(pH＝7.4)，激发波长为380nm；
图6所示为(A)TPE-2M N-oxide,(B)TPE-2E N-oxide和(C)TPE-2M2F N-oxide对其他金属的荧光响应；浓度:10μM；激发波长:380nm；[离子]＝100μM除了[Ca2+]＝[K+]＝[Na+]＝1Mm；
图7所示为(A和B)TPE-2M N-oxide,TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide与HSA共孵育后的荧光变化；激发波长:(A)330nm和(B)380nm；(C)TPE-2M N-oxide,TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide与GSH共孵育后的荧光变化，激发波长为380nm；
图8所示为TPE-2M N-oxide,TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide在不同氧气浓度下与HeLa细胞共孵育3h后的荧光图像；
图9所示为不同浓度DPI存在下，TPE-2E N-oxide与HeLa细胞共孵育3h后的荧光图像；
图10所示为不同条件下，TPE-2E N-oxide和HeLa细胞共孵育3h后的流式分析；
图11所示为在常氧和缺氧条件下，TPE-2E与HeLa细胞共孵育3h后的荧光图像，左为不加抑制剂DPI，右为加抑制剂的对照组；
图12所示为不同浓度DPI存在下，TPE-2M N-oxide与HeLa细胞共孵育3h后的荧光图像；
图13所示为不同浓度DPI存在下，TPE-2M2F N-oxide与HeLa细胞共孵育3h后的荧光图像；
图14所示诶TPE-2E N-oxide(绿色,3h)，Nile red(红色,15min)和HeLa细胞在缺氧下共孵育3h后的荧光成像；
图15所示为常氧和缺氧条件下，三种氮氧化物在HeLa细胞中的细胞毒性；
图16所示为常氧和缺氧条件下，三种氮氧化物在COS-7细胞中的细胞毒性。
具体实施方式
在本申请一个实施例中，展示出了三种全新的分子，即TPE-2M N-oxide，TPE-2EN-oxide和TPE-2M2F N-oxide。它们具有良好的水溶性，可用于荧光点亮型的体外缺氧成像。两性的氮氧基团不仅可以使AIE分子溶于水，而且还能够使其具有还原性。氮氧化物的电中性也使它们能对带正电或负电的物质保持惰性。由于激烈的分子运动，含四苯乙烯(TPE)的氮氧化物在水溶液中不发射荧光。在低氧条件下，过表达的还原酶以一种不可逆的双电子还原的方式使氮氧化物还原成相应的胺(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996,93,456-460)。由于形成的胺不溶于水而从溶液中析出，在紫外光激发下形成了强发光的聚集体。如图1所示。
在本申请一个实施例中，所述生物探针包括TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide作为所述AIE发光体：
Figure BDA0002362467990000061
根据以下合成路线合成TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide:
Figure BDA0002362467990000062
在一个实施例中,如TPE-2M N-oxide。首先通过4,4'-双(二甲基氨基)-二苯甲酮和二苯甲酮的麦克默瑞交叉偶联反应合成TPE-2M，再通过氧化反应获得最终产物，总收率为30％。
在一个实施例中，所述生物探针的分子结构经过严格的表征。以TPE-2M N-oxide为例，X射线单晶分析证实了TPE-2M N-oxide的结构(图2)。TPE-2M N-oxide的单晶结构显示了水分子间与氮氧基团之间的氢键网络，这也阐明了氮氧化物水合物的存在，并解释了它们的亲水性质。本发明中的所有产物都用核磁共振波谱进行了准确表征。TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide的高分辨质谱显示的m/z峰与其确切的分子质量减去两个氧原子的质量一致。
在一个实施例中，考察了所述生物探针的溶解性和稳定性。TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide能完全溶于CHCl3、CH2Cl2、MeOH、DMSO和H2O，但难溶于正己烷、乙酸乙酯和四氢呋喃。即使在70℃下孵育24小时，溶于水溶液中的氮氧化物也非常稳定。
在一个实施例中，TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide的光物理性质通过UV-vis和PL光谱进行了表征(图4)。TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide的荧光随正己烷的加入而逐渐增强并发生蓝移。在正己烷体积分数为99％的情况下，PL光谱蓝移了30-40nm，表明溶剂化效应发生了作用。与上述不同，TPE-2E N-oxide仅在体积分数为99％的二氯甲烷/正己烷混合物中发出强荧光，这说明TPE-2E N-oxide比TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide相比更加疏水。随着正己烷体积分数的增加，荧光不断增强，这表明TPE-2M N-oxide，TPE-2E N-oxide和TPE-2M2F N-oxide均具有聚集诱导发光的性质。基于RIM机制，可以合理地推测所得的氮氧化物在甲醇、水等其他良溶剂中不发射荧光。在二氯甲烷中，氮氧化物的紫外吸收光谱几乎相同，吸收峰位于310nm。对于各自氮氧化物的前体，TPE-2M、TPE-2E和TPE-2M2F的吸收峰位于360nm，荧光峰在520nm处。显然，氮氧化物的吸收光谱和PL光谱相比于各自的前体发生了蓝移，这可能是由于其取代基性质从氨基的供电子转变为氮氧化物的吸电子所致。
在一个实施例中，所述生物探针进行了体外亚铁离子的检测。在室温下，通过延长与Fe2+的孵育时间至30min,TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide在520nm处的荧光显著增加(图5)。同时，在520nm处增强的荧光表明氮氧化物被还原为相应的TPE-2M和TPE-2M2F。由于TPE-2M和TPE-2M2F不溶于水，因此形成了有荧光的聚集体。相比之下，在相同的培养条件下，TPE-2E N-oxide对Fe2+的反应可以忽略不计。当Fe2+浓度升高到1mM时，TPE-2E N-oxide也能够被还原进而发出荧光信号。由此可以推测，氮氧化物的空间位阻效应与它们被Fe2+还原能力有关。为了验证氮氧化物被Fe2+成功还原为相应的苯胺，本例以TPE-2E N-oxide为例进行了还原实验。加入(NH4)2Fe(SO4)2后，含2mM TPE-2E N-oxide的透明水溶液变浑浊，并有黄色沉淀。TLC板的分析结果表明TPE-2E是提取物中最主要的成分。这表明，在还原剂存在的情况下，TPE-2E N-oxide确实转化为TPE-2E。同时，如图6所示，所述生物探针对其他金属离子的无荧光响应。所有氮氧化物与人血清白蛋白(HSA)孵育时均无荧光反应(图7A和7B)。谷胱甘肽(GSH)是细胞内重要的抗氧化成分之一，它也不能还原所述生物探针(图7C)。
在一个实施例中，所述生物探针被用于检测活细胞中的缺氧环境。氮氧化物与HeLa细胞在不同氧气浓度下共孵育3小时。如图8所示，TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide与HeLa细胞在常氧和低氧条件下孵育时，均有很强的荧光。相比之下，TPE-2E N-oxide表现出氧依赖性的发光行为。一般来说，传统的缺氧探针需要非常低的氧气浓度(≤1％)才能进行生物成像。然而，TPE-2E N-oxide可以响应浓度为8％的氧气浓度，这说明基于氮氧化物的缺氧探针是非常灵敏的。根据文献所报道的，氮氧化物在胞内主要是被细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶介导还原。因此，荧光抑制实验采用二苯胺酰氯(DPI)作为CYP450还原酶的抑制剂。图9所示的荧光图像清楚地表明，随着DPI浓度的增加，TPE-2E N-oxide的还原过程逐渐被抑制，这与流式细胞仪的分析结果是一致的(图10)。如图11所示，DPI并没有抑制HeLa细胞中TPE-2E的积累。综上所述，CYP450还原酶被认为是介导了TPE-2E N-oxide的还原。然而，使用TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide处理的HeLa细胞，即使在高的DPI浓度下，在低氧和常氧条件下仍然发出荧光(图12和图13)。因此，包括黄嘌呤氧化酶和醛氧化酶在内的其他酶也可能参与了氮氧化物的代谢(J.Biol.Chem.1966,241,3468-3473)。
在一个实施例中，所述生物探针被用于缺氧环境活细胞脂滴的选择性染色。图14为缺氧条件下TPE-2E N-oxide与尼罗红共染HeLa细胞的共聚焦图像。TPE-2E N-oxide的还原产物主要位于脂滴中。计算得到的两幅图像的相关系数为86％。TPE-2E N-oxide是迄今为止第一个能够对脂滴进行选择性染色的低氧成像探针。在一个实施例中，进行了所述生物探针毒性的评估。与TPE-2M N-oxide和TPE-2M2F N-oxide相比，TPE-2E N-oxide在HeLa细胞和COS-7细胞中的生物相容性更好(图15和图16)。因此，TPE-2M N-oxide和TPE-2M2FN-oxide的快速代谢可能容易改变细胞内的氧化还原平衡，最终导致细胞死亡。值得注意的是，TPE-2M N-oxide在缺氧条件下的细胞毒性要高于常氧条件下的细胞毒性，说明TPE-2MN-oxide在低氧条件下可以选择性杀伤癌细胞，有可能成为具有AIE活性的分子诊疗体系。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (7)

1.一种生物探针，其特征在于，所述生物探针通过具有AIE活性的四苯乙烯基团与具有两性性质的氮氧化物结合而成，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2M N-oxide，
Figure FDA0003903998790000011
2.一种生物探针，其特征在于，所述生物探针通过具有AIE活性的四苯乙烯基团与具有两性性质的氮氧化物结合而成，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2E N-oxide，
Figure FDA0003903998790000012
3.一种生物探针，其特征在于，所述生物探针通过具有AIE活性的四苯乙烯基团与具有两性性质的氮氧化物结合而成，所述生物探针是具有以下化学式的TPE-2M2F N-oxide，
Figure FDA0003903998790000013
4.如权利要求1-3任一项所述的生物探针，其特征在于，所述生物探针具有良好的水溶性。
5.如权利要求1-3任一项所述的生物探针，其特征在于，所述生物探针在水溶液中表现出聚集诱导发射特性，表现为荧光暗态。
6.一种如权利要求1-3任一项所述的生物探针用于检测活细胞中的缺氧环境的应用，该应用是非治疗或诊断目的的。
7.一种如权利要求2所述的生物探针用于缺氧环境下活细胞脂滴的选择性染色的应用，该应用是非治疗或诊断目的的。
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