CN111440120A - 化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途 - Google Patents

化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提出了化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物能够作用于多个靶点，例如PfNDH2酶和Pfbc1酶，从而有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。

Description

化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及化合物及其在制备治疗疟疾药物中的用途。
背景技术
疟疾是一种主要由疟原虫造成的，通过疟蚊传播的全球急性传染性疾病，是对人类危害最大的寄生虫病。致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，分别引起间日疟、三日疟、卵形疟和恶性疟，前三者又称为良性疟，恶性疟感染最广，症状较重，对人类身体健康危害最大。世界范围内，每年的疟疾患者有2亿之多，造成上几十万人死亡。
虽然目前包括青蒿素之内的抗疟疾药物极大地缓解了疟疾引起的全球健康问题，但是目前在全球不同的地区出现了对所有抗疟疾药物耐药的虫株，特别是最近在东南亚湄公河流域报道了针对抗疟疾一线药物青蒿素的耐药虫株，目前不仅对疟疾流行的非洲、东南亚等地区，在其它地区的人口也面临疟疾感染的风险。为了应对普遍出现的耐药性，继续新的抗疟疾药物的研发。疟原虫线粒体氧化呼吸链上的酶如PfNDH2、PfDHODH,Pfbc1等被认为是抗疟疾靶点,但是目前针对它们的抑制剂大部分都是单一抑制某一个酶，容易产生耐药。
因此，目前适用于治疗疟疾的药物仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。
为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002424500990000011
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代C1～6烷基、卤代C1～6烷氧基、C1～6烷氧基、羟基、氨基或C1～6烷基；
R选自
Figure BDA0002424500990000012
或者N、R4和R5成环；
R4和R5各自独立地选自氢、C1～8烷基、卤代C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基磺酰基或C1～6烷基羟基；
X选自N原子、C原子或氧原子；
n为1～6的整数；
其中，所述羟基、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羟基、卤代烷氧基或烷氧基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1～6烷基或卤代C1～6烷基所取代。
根据本发明实施例的化合物能够作用于多个靶点，例如PfNDH2酶和Pfbc1酶，从而有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，
Figure BDA0002424500990000021
选自
Figure BDA0002424500990000022
Figure BDA0002424500990000023
其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12各自独立地为C原子、O原子或N原子，且可任选地被一个或多个氢、C1～6烷基所取代。
根据本发明的实施例，
Figure BDA0002424500990000024
选自
Figure BDA0002424500990000025
Figure BDA0002424500990000026
Figure BDA0002424500990000027
R6选自氢或C1～4烷基。
根据本发明的实施例，具有如下之一所示的结构或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；
Figure BDA0002424500990000028
Figure BDA0002424500990000031
Figure BDA0002424500990000041
Figure BDA0002424500990000051
在本发明的另一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：前面所述化合物；以及药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。由此，根据本发明实施例的药物组合物能够作用于多个靶点，例如PfNDH2酶和Pfbc1酶，从而有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗疟疾。如前所述，根据本发明实施例的化合物能够有效地抑制疟原虫的生长代谢。并且，该化合物具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。
根据本发明的实施例，所述化合物用于抑制PfNDH2酶和Pfbc1酶的活性。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，所述药物联合包括：前面所述化合物；以及至少一种用于治疗疟疾的药物。由此，根据本发明实施例的药物联合能够有效地治疗疟疾，并且，具有良好的吸收性、较高的生物活性和利用度，溶解性高，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗疟疾的效果，应用前景好。
根据本发明的实施例，所述药物选自下列的至少之一：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、阿托伐醌、苯芴醇、乙胺嘧啶。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
定义或一般术语
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物、及落入本说明书范围的其它其混合物。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)-式(III)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)-式(III)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为本发明所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣(治疗肿瘤疾病、艾滋病、炎症反应以及免疫缺陷疾病的药物)可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“药物组合物”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者。
措辞“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的药物组合物包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10至约30％。
术语“治疗”用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
化合物的合成路线：
Figure BDA0002424500990000111
Figure BDA0002424500990000112
在密封管中加入5-溴-2甲基苯甲酸甲酯(20mmol,1,0eq)，CuCN(1.2eq)和50mlDMF，在150℃加热过夜，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，得到的有机相过硅胶柱纯化得到2.4g化合物14。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.14(s,1H),7.60(d,J＝8.00Hz,1H),7.32(d,J＝8.04Hz,1H),3.88(s,3H),2.62(s,3H).LC-MS:calcd for C9H10NO2[M+H]+:176.19,found 176.12.
Figure BDA0002424500990000113
在100ml圆底烧瓶中加入化合物14(14mmol,1,0eq)，AIBN(0.1eq)，NBS(1.1eq)和50ml MeCN，回流4小时，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，得到的有机相过硅胶柱纯化得到2.0g化合物15。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.26(s,1H),7.77(d,J＝8.00Hz,1H),7.60(d,J＝8.04Hz,1H),4.94(s,2H),3.96(s,3H).LC-MS:calcd for C10H9BrNO2[M+H]+:255.08,found 255.16.
Figure BDA0002424500990000121
在100ml圆底烧瓶中加入化合物15(14mmol,1,0eq)，Pd(dppf)2Cl2.DCM(0.03eq)，磷酸三钾(2.0eq)，对三氟甲氧基苯硼酸(1.1eq)和50ml甲苯，在氩气保护下90℃反应过夜，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取。得到的有机相过硅胶柱纯化得到化合物16。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.22(s,1H),7.71(d,J＝8.00Hz,1H),7.69(d,J＝8.00Hz,1H),7.14(m,4H),4.44(s,2H),3.88(s,3H).LC-MS:calcd for C17H13F3NO3[M+H]+:336.08,found336.12.
Figure BDA0002424500990000122
在100ml圆底烧瓶中加入化合物16(11mmol,1.0eq)，LiOH(5.0eq)以及水和四氢呋喃各30ml。室温搅拌过夜后，用盐酸调pH到2，然后用乙酸乙酯萃取，减压旋干有机相后得到的化合物17直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.38(s,1H),7.78(d,J＝8.00Hz,1H),7.35(d,J＝8.00Hz,1H),7.14(m,4H),4.50(s,2H).LC-MS:calcd for C16H9F3NO3[M-H]-:320.06,found 320.09.
Figure BDA0002424500990000123
将化合物17(10mmol,1,0eq)溶解于干燥的二氯甲烷溶液中，在-78℃中逐滴加入DIBAL(3.0eq),并继续搅拌4个小时。然后用甲醇和6N的盐酸猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相减压旋干后得到的化合物18直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):10.05(s,1H),8.57(s,1H),8.01(d,J＝8.00Hz,1H),7.41(d,J＝8.00Hz,1H),7.14(m,4H),4.52(s,2H).LC-MS:calcd for C16H9F3NO3[M-H]-:323.26,found 323.19.
Figure BDA0002424500990000124
将化合物18(6mmol,1,0eq)溶解于干燥的四氢呋喃溶液中，在冰浴中逐滴加入乙基溴化镁(2.5eq),并在室温搅拌4个小时。然后用6N的盐酸猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相减压旋干后得到的化合物19直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.15(s,1H),7.50(d,J＝8.00Hz,1H),7.22(d,J＝8.00Hz,1H),7.15(d,J＝8.14Hz.2H),7.09(d,J＝8.14Hz,2H),4.66(m,1H),4.41(s,2H),1.78(m,2H),0.95(t,J＝7.56Hz,2H).LC-MS:calcdfor C16H9F3NO3[M-H]-:353.11,found 353.10.
Figure BDA0002424500990000131
在50ml圆底烧瓶中加入化合物19(6mmol,1.0eq),碘甲烷(3.0eq),碳酸钾(2.0eq)以及20ml DMF作为溶剂。在60℃搅拌4小时后用乙酸乙酯萃取，并过硅胶柱纯化得到1.4g化合物20。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.89(s,1H),7.43(d,J＝7.76Hz,1H),7.20(d,J＝7.76Hz,1H),7.15(d,J＝8.14Hz.2H),7.09(d,J＝8.14Hz,2H),4.63(m,1H),4.36(s,2H),3.81(s,3H),1.96(s,1H),1.78(m,2H),0.93(t,J＝7.36Hz,2H).LC-MS:calcd forC16H9F3NO3[M+H]+:369.12,found 368.17.
Figure BDA0002424500990000132
在50ml圆底烧瓶中加入化合物20(4mmol,1.0eq),戴斯马丁(1.1eq)以及20ml二氯甲烷作为溶剂。在室温搅拌3小时后用二氯甲烷萃取，并用饱和碳酸氢钠溶液洗，然后过硅胶柱纯化得到1.4g化合物21。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.49(s,1H),8.04(d,J＝8.00Hz,1H),7.31(d,J＝8.04Hz,1H),7.16(d,J＝8.40Hz,2H),7.10(d,J＝8.40Hz,2H),4,42(s,2H),3.86(s,3H),3.01(q,J＝7.20Hz,2H),1.23(q,J＝7.20Hz,3H).LC-MS:calcd forC19H18F3O4[M+H]+:367.11,found 367.12.
Figure BDA0002424500990000133
化合物22的合成参考文献(J Med Chem 2019,62(8),4056-4073，DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00091)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.53(s,1H),8.01(s,1H),7.71–7.60(m,1H),7.51–7.43(m,2H),7.09–7.03(m,5H),6.81(dd,J＝11.64Hz,J＝7.96Hz,1H),4.29(s,2H),3.66(s,3H),1.81(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.34,166.83,162.51,160.00,147.75,146.74,143.22,141.97,138.97,133.31,132.58,131.76,131.67,131.52,131.38,130.30,129.73,121.88,121.04,119.33,117.73,114.61,113.90,113.81,109.18,108.97,52.14,38.72,12.28.LC-MS:calcd for C26H20F4NO4[M+H]+:486.13,found486.32.
Figure BDA0002424500990000134
将化合物22(1mmol,1.0eq)溶解于干燥的四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下逐滴加入LiAlH4(2.0eq),在室温继续反应4小时后用6N盐酸猝灭然后用乙酸乙酯萃取。有机相过硅胶柱纯化得到400mg化合物23。1H-NMR(400MHz,CDCl3:d4-MeOD＝0.2:0.3,ppm):7.58(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.84Hz,1H),7.19(d,J＝8.48Hz,2H),7.12(d,J＝8.24Hz,2H),6.88(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.67(d,J＝7.84Hz,2H),4.12(s,2H),1.98(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3:d4-MeOD＝0.2:0.3,ppm):178.60,163.06,160.47,149.51,148.35,142.34,142.30,140.55,140.20,139.50,133.77,132.51,132.41,130.94,130.69,128.62,128.55,128.51,125.02,122.46,121.61,119.91,118.17,117.38,114.48,114.44,114.37,114.27,109.73,109.51,62.13,37.84,12.50.LC-MS:calcd for C25H20F4NO3[M+H]+:458.13,found 458.16.
Figure BDA0002424500990000141
化合物24的合成参照化合物21。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.47(s,1H),9.95(s,1H),7.86-7.85(m,2H),7.56–7.49(m,2H),7.07(m,4H),7.00(d,J＝7.60Hz,1H),6.75(dd,J＝11.56Hz,J＝8.08Hz,1H),4.28(s,2H),1.89(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):191.52,177.29,162.15,159.57,147.88,147.16,143.17,142.04,138.20,134.31,133.68,133.57,133.24,131.87,131.76,131.38,130.28,121.81,121.23,119.25,117.57,115.05,113.71,113.62,109.21,109.00,37.19,12.39.LC-MS:calcd for C25H18F4NO3[M+H]+:456.11,found 456.12.
Figure BDA0002424500990000142
在10ml圆底烧瓶中加入化合物24(0.1mmol,1.0eq),乙酸(1.0eq),二甲胺(5.0eq)以及3ml甲醇作为溶剂。室温搅拌半小时后加入NaBH(OAc)3(2.0eq)并继续反应10小时。然后用乙酸乙酯萃取，用硅胶柱纯化得到40mg化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.52(s,1H),7.72(d,J＝8.32Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.25(d,J＝7.96Hz,1H),7.05(m,4H),6.93(d,J＝6.80Hz,1H),6.78(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.04(s,2H),3.19(s,2H),2.10(s,6H),1.87(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.41,162.53,159.94,147.92,147.65,142.07,140.96,139.19,137.45,132.96,131.49,131.38,130.80,130.25,127.89,121,87,121.02,119.32,117.46,114.65,113.91,113.82,108.91,108.69,61.73,45.40,37.32,12.54.LC-MS:calcd for C27H25F4N2O2[M+H]+:485.18,found 485.21.
Figure BDA0002424500990000143
化合物2的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.82(s,1H),7.76(d,J＝8.20Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.00Hz,1H),7.08–7.03(m,4H),6.94(d,J＝8.00Hz,2H),6.78(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.03(s,2H),3.44(s,2H),2.38(s,4H),1.89(s,3H),1.35(s,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.40,162.43,159.84,148.15,147.58,142.13,140.49,139.28,137.71,132.90,131.45,131.34,130.39,130.14,127.83,124.38,121.83,120.97,119.28,117.39,114.77,113.85,113.77,108.85,108.64,57.87,54.13,37.36,28.33,23.55,12.56.LC-MS:calcd for C29H27F4N2O2[M+H]+:511.19,found511.22.
Figure BDA0002424500990000151
化合物3的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.55(s,1H),7.69(d,J＝8.24Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.28(d,J＝8.68Hz,1H),7.05–6.98(m,5H),7.16(d,J＝8.32Hz,2H),7.10(d,J＝8.32Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.84Hz,1H),7.07(m,4H),6.77(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.04(s,2H),3.25(s,2H),2.43–2.17(m,11H),1.88(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.34,162.52,159.89,147.90,147.58,142.05,141.04,139.29,136.91,132.86,131.55,130.88,130.49,130.12,129.87,127.93,121.86,121.00,119.30,117.42,114.57,113.86,108.92,108.71,65.96,60.60,55.03,53.07,45.98,37.45,12.57.LC-MS:calcd for C30H30F4N3O2[M+H]+:540.22,found 540.21.
Figure BDA0002424500990000152
化合物4的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.64(s,1H),7.54(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.33(d,J＝7.68Hz,1H),7.20(d,J＝7.76Hz,1H),7.16(d,J＝8.32Hz,2H),7.10(d,J＝8.32Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.84Hz,1H),7.07(m,4H),6.99(d,J＝7.84Hz,2H),6.83(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.11(s,2H),3.46(s,2H),2.90(t,J＝6.60Hz,2H),2.62(s,6H),2.47(t,J＝6.04Hz,2H),2.02(s,3H),1.67(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.44,162.90,160.30,147.66,142.52,142.48,139.65,139.09,137.01,133.91,131.18,131.08,130.55,130.22,129.98,128.40,121.86,121.20,119.34,117.50,114.13,114.05,113.88,108.55,108.33,59.87,55.38,51.30,43.51,43.28,37.92,22.76,12.34.LC-MS:calcd for C30H32F4N3O2[M+H]+:542.24,found 542.25.
Figure BDA0002424500990000161
化合物5的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):9.90(s,1H),7.58(s,1H),7.41–7.14(m,8H),6.85(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.11(s,2H),3.50(s,2H),3.09–3.04(m,4H),2.67(t,J＝6.46Hz,2H),2.33(s,3H),2.04(s,3H),1.33(t,J＝6.60Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.60,162.95,160.38,147.84,146.39,141.91,140.42,138.79,137.01,133.80,131.69,131.58,130.77,130.12,129.79,129.07,121.92,121.24,119.31,117.65,113.99,113.52,109.05,108.83,59.01,49.02,48.90,48.63,42.79,37.96,12.53.LC-MS:calcd for C30H31F4N2O2S[M+H]+:591.19,found 591.14.
Figure BDA0002424500990000162
化合物6的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.53(s,1H),7.77–7.71(m,1H),7.43(dd,J＝7.72Hz,J＝2.60Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝9.80Hz,1H),7.07–7.05(m,4H),6.90(d,J＝8.16Hz,1H),6.77(dd,J＝11.12Hz,J＝8.36Hz,1H),4.05(s,3H),3.23(s,2H),2.21(t,J＝6.84Hz,2H),2.00(s,3H),1.87(s,3H),1.38(d,J＝6.80Hz,2H),0.78(t,J＝6.44Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.44,162.53,159.93,148.01,147.60,142.07,140.95,139.24,137.82,132.80,131.47,131.36,131.07,130.90,130.26,130.17,128.95,127.68,124.40,121.85,121.01,119.30,117.45,114.62,113.89,113.81,108.89,108.68,60.33,59.97,41.79,37.22,20.49,12.55,11.93.LC-MS:calcdfor C29H29F4N2O2[M+H]+:513.21,found 513.25.
Figure BDA0002424500990000163
化合物7的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.57(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.44–7.32(m,8H),6.94(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.23(s,2H),3.48(s,2H),2.31(t,J＝7.08Hz,2H),2.11(s,3H),1.83(s,3H),1.40(m,2H),1.22–1.18(m,4H),0.79(t,J＝6.68Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.48,162.67,160.17,147.69,142.12,141.00,139.25,138.10,132.97,131.41,130.97,130.25,127.73,121.90,121.02,119.40,117.55,114.50,113.87,109.05,108.74,60.36,58.09,41.87,37.32,29.83,29.71,27.05,22.65,14.12,12.52.LC-MS:calcd for C33H37F4N2O2[M+H]+:541.24,found541.14.
Figure BDA0002424500990000171
化合物8的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.55(s,1H),7.72–7.71(m,1H),7.43(dd,J＝7.72Hz,J＝2.60Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(d,J＝9.80Hz,1H),7.07–7.05(m,4H),6.90(d,J＝8.16Hz,1H),6.78(dd,J＝11.12Hz,J＝8.36Hz,1H),4.06(s,3H),3.22(s,2H),2.24(t,J＝6.84Hz,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.30–1.18(m,10H),0.81(t,J＝6.44Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.42,162.53,159.93,148.00,147.59,142.05,141.00,139.27,137.85,132.79,131.44,131.33,130.95,130.27,130.17,127.69,124.41,121.85,120.99,119.30,117.44,116.75,114.59,113.89,113.81,108.87,108.67,60.48,58.11,41.84,37.20,31.95,29.33,27.50,27.43,22.72,14.16,12.56.LC-MS:calcd for C33H37F4N2O2[M+H]+:569.27,found 569.24.
Figure BDA0002424500990000172
化合物9的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3:d4-MeOD＝0.2:0.3,ppm):7.59(s,1H),7.45–7.18(m,8H),6.86(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.18(s,2H),3.94(s,2H),2.60(s,3H),1.95(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3:d4-MeOD＝0.2:0.3,ppm):177.62,162.24,159.66,147.82,147.64,147.58,141.57,139.87,139.79,138.38,135.55,133.26,131.76,131.66,130.64,129.83,129.26,128.86,121.69,121.21,119.20,117.36,113.93,113.54,113.45,109.06,108.84,51.56,37.75,35.23,12.05.LC-MS:calcd forC26H23F4N2O2[M+H]+:471.17,found 471.21.
Figure BDA0002424500990000181
化合物10的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.76(d,J＝7.76Hz,1H),7.63(s,1H),7.47–7.36(m,1H),7.24(d,J＝7.20Hz,1H),7.09(m,4H),7.01(d,J＝7.52Hz,1H),6.71(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.02(s,2H),3.80(s,2H),2.80(q,J＝4.96Hz,2H),1.88(s,3H),1,18(t,J＝4.96Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.38,162.21,159.65,147.84,141.94,139.90,138.52,132.91,131.61,131.50,130.27,130.06,129.68,128.56,121.84,121.24,119.29,117.30,114.93,113.61,108.93,108.72,50.08,44.14,37.70,13.85,12.54.LC-MS:calcd for C27H25F4N2O2[M+H]+:485.18,found 485.34.
Figure BDA0002424500990000182
化合物11的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.40(s,1H),7.70(d,J＝8.00Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.35–7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.84Hz,1H),7.07(m,4H),6.99(d,J＝7.84Hz,2H),6.76(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.00(s,2H),3.64(s,2H),2.53(t,J＝7.00Hz,2H),1.88(s,3H),1.43(q,J＝7.84Hz,2H),0.82(t,J＝7.32Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.41,162.44,159.85,147.81,142.03,139.85,138.82,137.86,133.13,131.56,131.46,130.29,130.05,129.48,128.05,121.86,121.19,119.31,117.43,114.71,113.78,113.69,108.93,108.72,51.74,50.89,37.64,22.66,12.55,11.71.LC-MS:calcdfor C28H27F4N2O2[M+H]+:499.19,found 499.36.
Figure BDA0002424500990000183
化合物12的合成参考化合物1。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.78(s,1H),7.75(s,1H),7.47–7.44(m,2H),7.25(d,J＝7.96Hz,1H),7.06(m,4H),6.94(d,J＝6.80Hz,1H),6.78(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),3.97(s,2H),3.61(s,2H),1.86(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):177.38,162.47,159.88,148.14,147.76,142.13,139.93,139.04,138.83,133.20,131.53,131.43,130.13,129.69,127.87,121.87,121.16,119.32,117.37,114.79,113.84,113.76,108.91,108.70,50.94,37.48,30.51,12.56.LC-MS:calcd forC28H25F4N2O2[M+H]+:497.18,found 497.11.
Figure BDA0002424500990000191
化合物13的合成参考化合物1。1H),7.32(d,J＝8.48Hz,1H),7.27(d,J＝7.84Hz,1H),7.17(d,J＝8.56Hz,2H),7.13(d,J＝8.56Hz,2H),6.85(dd,J＝11.80Hz,J＝7.96Hz,1H),4.52(b,1H),4.16(s,2H),3.71(t,J＝4.96Hz,2H),2.85(t,J＝5.08Hz,2H),1.96(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3:d4-MeOD＝0.2:0.3,ppm):177.55,162.05,159.46,147.97,147.54,141.38,141.34,139.98,138.38,136.34,132.99,131.63,131.53,130.47,129.70,129.15,128.30,121.51,120.91,118.96,117.19,113.70,113.66,113.37,113,28,108.88,108.67,59.41,50.58,49.41,37.38,11.80.LC-MS:calcd for C27H25F4N2O3[M+H]+:501.17,found 501.23.
化合物14-21的合成方法也参照化合物1。
Figure BDA0002424500990000192
化合物14、
Figure BDA0002424500990000193
化合物15、
Figure BDA0002424500990000194
化合物16、
Figure BDA0002424500990000195
化合物17、
Figure BDA0002424500990000196
化合物18、
Figure BDA0002424500990000197
化合物19、
Figure BDA0002424500990000201
化合物20、
Figure BDA0002424500990000202
化合物21。
实施例2生物活性测试
对疟原虫的抑制活性测试方法参考文献(J.Med.Chem.2017,60,1994-2005，DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b01733)，其中对3D7疟原虫株结果如下：
表1生物活性测试1
化合物 EC<sub>50</sub>(nM) 化合物 EC<sub>50</sub>(nM)
Arteminisinin 4.0 10 120
Atovaquone 0.45 11 56.6
RYL-552 16 12 40.2
1 2.09 13 >200
2 2.89 14 4.5
3 37.2 15 87
4 56.1 16 1.1
5 40.9 17 1.2
6 0.056 18 0.9
7 0.61 19 0.3
8 0.3 20 0.7
9 78.4 21 2.3
可以看出本发明所公开的化合物具有极强的抗疟疾活性，特别是化合物1、2、6～8、14、16～21比对照化合物Arteminsinin、Atovaquone和RYL-552更强或相当。
代表性化合物具有较好的选择指数(selectivity index，简称SI)，水溶性较对照化合物有明显增加。
表2生物活性测试2
Figure BDA0002424500990000203
Figure BDA0002424500990000211
本发明专利所公开的化合物如1、2和6对从全世界不同地区收集的耐药虫株也具有极好的抑制活性。
表3生物活性测试3
Figure BDA0002424500990000212
本发明所公开的化合物对PfNDH2和Pfbc1多个靶点酶具有抑制作用，其中，化合物6效果较佳，对PfNDH2的抑制活性为IC50＝44nM，对Pfbc1的抑制活性为IC50＝0.56nM。该化合物与Arteminsinin、Atovaquone和RYL-552等现有的抑制剂具有不同的机制。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002424500980000011
R1、R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、卤代C1～6烷基、卤代C1～6烷氧基、C1～6烷氧基、羟基、氨基、或C1～6烷基；
R选自
Figure FDA0002424500980000012
或者N、R4和R5成环；
R4和R5各自独立地选自氢、C1～8烷基、卤代C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基磺酰基或C1～6烷基羟基；
X选自N原子、C原子或氧原子；
n为1～6的整数；
其中，所述羟基、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羟基、卤代烷氧基或烷氧基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1～6烷基或卤代C1～6烷基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0002424500980000013
选自
Figure FDA0002424500980000014
Figure FDA0002424500980000015
其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12各自独立地为C原子、O原子或N原子，且可任选地被一个或多个氢、C1～6烷基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0002424500980000021
选自
Figure FDA0002424500980000022
Figure FDA0002424500980000023
R6选自氢或C1～4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如下之一所示的结构或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；
Figure FDA0002424500980000024
Figure FDA0002424500980000031
Figure FDA0002424500980000041
Figure FDA0002424500980000051
5.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1～4任一项所述化合物；以及
药学上可接受的辅料、载体、赋形剂、溶媒或它们的组合。
6.权利要求1～4任一项所述化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于治疗疟疾。
7.根据权利要求6所述用途，其特征在于，所述化合物用于抑制PfNDH2酶和Pfbc1酶的活性。
8.一种药物联合，其特征在于，包括：
权利要求1～4任一项所述化合物；以及
至少一种用于治疗疟疾的药物。
9.根据权利要求8所述的药物联合，其特征在于，所述药物选自下列的至少之一：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、阿托伐醌、苯芴醇、乙胺嘧啶。
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