CN111423367B - 一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将5‑(3‑氯苯基)‑2‑氰基‑3‑氯吡啶、碱和有机溶剂混合，得到得5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基‑吡啶甲酰胺；再依次通过与硫酸、甘氨酸反应，得到{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑基]氨基}乙酸。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，工艺成本低，操作简单，工艺稳定。

Description

一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及苯基吡啶化合物的制备方法及其应用。
背景技术
伐度司他(Vadadustat)是一种新型的可滴定口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，目前开发用于治疗贫血。Vadadustat利用身体所使用的相同作用机制来自然的适应类似海拔增加所造成的低氧环境。在海拔较高的地方，身体对低氧环境的反应是HIF的增加，它协调了铁动员和红细胞生成素在生产中的相互依赖过程，以增加红细胞的产量，并最终提高氧气输送。
伐度司他(Vadadustat)，结构式如下：
Figure GDA0003940854890000011
US20070299086公开了伐度司他(Vadadustat)的制备方法，具体如下：
Figure GDA0003940854890000012
存在如下缺陷：
1.路线共7步，总收率为9％；
2.第一步苄醇取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有一步氢化反应和一步偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂。
US20070299086公开了制备方法，具体如下：
Figure GDA0003940854890000013
存在如下缺陷：
1.路线中有强酸条件，对反应容器要求较高，不利于扩大化生产。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Vadadustat的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
本发明提出了一种制备Vadadustat(如式Ⅳ所示)的方法，包括以下步骤：
Figure GDA0003940854890000021
(1)将5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶(式I所示化合物)、碱和有机溶剂混合，氮气保护下，升温反应，完毕，降温浓缩，加酸调节PH为1-3，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式II所示化合物)；
(2)将5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式II所示化合物)、硫酸和有机溶剂混合，升温反应，完毕，加碱调节PH为4-6，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)；
(3)5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)、甘氨酸和碱的醇溶液加入到有机溶剂中，氮气保护下，升温反应，完毕，加酸调节PH为5-6，过滤，得到{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式Ⅳ所示化合物)。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为甲苯、二甲苯、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃，或其组合等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠、甲醇钠等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中升温反应时温度为40℃～90℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为C1-8(1个碳-8个碳)的醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中升温反应时温度为40℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱可以为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠、甲醇钠等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为C1-8(1个碳-8个碳)的醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中碱的醇溶液可以为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液等醇钠醇溶液。
术语定义
本说明书中“eq”指当量。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“ml”指毫升。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
核磁H谱的测定条件：400MHz/600MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备苯基吡啶化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
Figure GDA0003940854890000031
实施例1
合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶(式I所示化合物)10g、甲苯500mL和叔丁醇钾36g，氮气保护下升温，80℃搅拌反应完毕；降温50℃浓缩，搅拌下加入盐酸水溶液，调节PH至2，析出固体，抽滤，干燥，得到固体7.20g，收率72.1％，纯度96.0％。
MS:[M+1]＝249.0，
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.81–7.75(m,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.58–7.50(m,2H)。
实施例2
合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶(式I所示化合物)10g、叔丁醇500mL和叔丁醇钾36g，氮气保护下升温80℃搅拌反应完毕；降温50℃浓缩，搅拌下加入盐酸水溶液，调节PH至2，析出固体，抽滤，干燥，得到固体8.30g，收率83.2％，纯度96.3％。
实施例3
合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式Ⅱ所示化合物)4g，甲醇80mL，搅拌下滴加浓硫酸16.10g，加完升温60℃搅拌反应，完毕，搅拌下加入NaOH水溶液调PH至5析晶，抽滤，干燥得到白色固体产物3.30g，收率77.8％，纯度97.8％。
MS:[M+1]＝264.1，
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.55(s,1H),7.88(s,1H),7.74(s,2H),7.60–7.50(m,2H),3.92(s,3H)。
实施例4
合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式Ⅱ所示化合物)4g，甲醇80mL，搅拌下滴加硫酸16.10g，加完升温60℃搅拌反应，完毕，搅拌下加入NaOH水溶液调PH至5析晶，抽滤，干燥得到白色固体产物3.64g，收率85.9％，纯度97.5％。
实施例5
合成5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式Ⅱ所示化合物)4g，甲醇80Ml，搅拌下滴加浓硫酸16.10g，加完升温60℃搅拌反应，完毕，搅拌下加入磷酸钾水溶液调PH至5析晶，抽滤，干燥得到白色固体产物3.37g，收率79.7％，纯度97.3％。
实施例6
合成{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)20.0g，30％甲醇钠甲醇溶液150mL、甘氨酸2.22g和甲醇200mL，氮气保护下升温75℃反应，完毕，搅拌下滴加3mol/L HCl水溶液将反应液调PH至5-6，完毕抽滤，干燥得到固体产物19.6g，收率84.2％，纯度98.0％。
MS:[M+1]＝307.0，
核磁1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),9.35(t,J＝5.6Hz,1H),8.82–8.39(m,1H),7.93(d,J＝24.3Hz,1H),7.85–7.68(m,2H),7.65–7.44(m,2H),4.12–3.95(m,2H)。
实施例7
合成{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸
室温下反应瓶中加入5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)20.0g，30％乙醇钠乙醇溶液150mL、甘氨酸2.22g和乙醇200mL，氮气保护下升温75℃反应，完毕，搅拌下滴加3mol/L HCl水溶液将反应液调PH至5-6，完毕抽滤，干燥得到固体产物20.5g，收率88.3％，纯度99.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种式Ⅳ所示吡啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶、碱和有机溶剂混合，氮气保护下，升温反应，完毕，降温浓缩，加酸调节pH为1-3，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺；其中，所述碱为叔丁醇钾；
(2)将5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺、硫酸和有机溶剂混合，升温反应，完毕，加碱调节pH为4-6，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯；其中，所述有机溶剂为甲醇；
(3)5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯、甘氨酸和碱的醇溶液加入到有机溶剂中，氮气保护下，升温反应，完毕，加酸调节pH为5-6，过滤，得到式Ⅳ所示吡啶酰胺化合物；
路线如下：
Figure FDA0004133740250000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中有机溶剂为甲苯、二甲苯、异丙醇、叔丁醇或四氢呋喃，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中升温反应时温度为40℃～80℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠或甲醇钠，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中有机溶剂选自C1-8的醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中碱为醇钠。
7.一种式Ⅱ所示化合物：
Figure FDA0004133740250000012
8.一种制备权利要求7所述的式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，将5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶、碱和有机溶剂混合，氮气保护下，升温反应，完毕，降温浓缩，加酸调节pH为1-3，过滤，干燥得到权利要求7所述化合物。
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