CN111420071A - 一种纳米颗粒磁共振造影剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米颗粒磁共振造影剂、制备方法及应用,本发明是将制备出磁性纳米颗粒制成磁性纳米颗粒DMF溶液或磁性纳米颗粒水溶液,与配体分子溶液反应后经过沉淀纯化,溶解、纯化得到纳米颗粒磁共振造影剂。纳米颗粒磁共振造影剂包括磁性纳米颗粒以及配体分子,其中配体分子一端为膦酸基团,另一端为兼性离子结构,本发明利用膦酸基团的兼性离子配体修饰磁性纳米颗粒,避免纳米颗粒之间的聚集,提高胶体稳定性,同时减小磁性纳米颗粒磁共振造影剂的水合尺寸,调控纳米颗粒的体内分布及代谢行为,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米颗粒磁共振造影剂、制备方法及应用,属于纳米化学及生物医学领域。
背景技术
癌症是威胁人类健康的主要原因之一,针对癌症的诊断及治疗研究已经成为目前全世界科学家关注的焦点。经过过去几十年的不懈努力,人们对癌症的认识逐渐加深,然而,癌症的早期诊断和有效治疗仍然是当前难以突破的核心技术瓶颈。
纳米技术的出现为癌症的早期诊断和有效治疗带来了新的希望。研究表明可采用氧化铁、稀土纳米颗粒等磁性纳米材料作为磁共振造影剂,在临床上有希望实现对癌症的精准诊断。但是,由于纳米颗粒进入体内后,极易被网状内皮系统所吞噬而富集在肝脏和脾脏,导致潜在的生物安全性问题。研究表明将磷脂包覆的CdSe/CdS/ZnS量子点经静脉注射至恒河猴体内后,在90天内其血常规及血生化检测结果均处于正常范围,尽管如此,大部分的量子点在90天后仍然滞留在网状内皮系统(Nature Nanotechnology,2012,7,453-458),上述结果表明虽然所注射量子点不会引发急性毒性,但其在体内滞留引起的长期效应仍需要引起人们的关注。有鉴于此,美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration,FDA)已经宣布,所有注射用的成像试剂必须在合理的时间内从体内清除。而纳米材料的体内行为与众多因素有关系,因此,如何调控纳米材料在体内的代谢行为将是研究人员广泛关注的研究方向,具有巨大的市场应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米颗粒磁共振造影剂、制备方法及应用,改进纳米颗粒水合尺寸。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述造影剂包括:磁性纳米颗粒以及配体分子,所述配体分子一端为膦酸基团,另一端为兼性离子结构。
优选的,所述配体分子中含有至少一个膦酸基团,能够与磁性纳米颗粒表面极强的配位作用,可以将配体分子牢牢地结合在纳米颗粒表面。
进一步的,所述膦酸基团,能够同时标记金属放射性同位素,包括99mTc、188Re,64Cu、177Lu、68Ga、90Y。
优选的,所述配体分子中的膦酸基团和兼性离子结构连接化学键的数目为1-20个。
优选的,所述兼性离子结构同时含有阴离子和阳离子的结构,其中阳离子包括季铵离子、氨基正离子,阴离子包括磺酸根离子、羧基负离子,阳离子和阴离子之间连接1-10个数目的化学键。所述兼性离子结构不仅使得纳米颗粒具有极好的胶体稳定性,还可有效避免纳米颗粒对蛋白分子的非特异性吸附。
优选的,所述化学键包括C-C键、C=C键、C-O键、C-N键、C-P键、C-S键或者任意组合。
优选的,所述纳米颗粒磁共振造影剂的水合尺寸小于8nm,能够通过肾代谢排出体外。
优选的,所述配体分子能够部分替换成进一步功能化修饰的基于膦酸基团的配体分子,能够偶联靶向分子,实现靶向成像。
进一步的,所述靶向分子包括氨基酸、多肽、蛋白、生物素、DNA的胺基衍生物或DNA的羧基衍生物及带有胺基、羧基、巯基的碳水化合物;
本发明中的配体除了可以用于磁性纳米颗粒修饰外,还可用于其他纳米材料的修饰,也可达到类似的效果,包括过渡金属氧化物、过渡金属硫化物、过渡金属硒化物纳米材料,例如如CuS、CuS2、CuSe2、CuInS2纳米材料。
一种纳米颗粒磁共振造影剂制备方法,包括以下步骤:
a.制得磁性纳米颗粒;
b.制取磁性纳米颗粒DMF溶液或磁性纳米颗粒水溶液,所述磁性纳米颗粒的浓度范围为0.01mg/mL~500mg/mL;
c.按照配体分子与磁性纳米颗粒的质量比为0.1:1~50:1的比例取配体分子溶于水,与步骤b制取的磁性纳米颗粒DMF溶液或磁性纳米颗粒水溶液混合,10℃~100℃下反应1分钟~2天;
d.将步骤c反应完毕的混合溶液与体积0.2~50倍的沉淀剂混合,沉淀经磁分离或离心分离后,弃去上清,沉淀溶解于水中,经透析或超滤纯化,得到纳米颗粒磁共振造影剂。
优选的,在反应的同时,可以施加超声协助反应。
优选的,所述沉淀剂选自丙酮、乙醇、甲醇中的一种或任意混合溶剂。
优选的,所述磁性纳米颗粒包括磁性过渡金属及其氧化物、磁性镧系稀土金属氧化物、过渡金属或稀土金属掺杂型磁性氧化物、磁性镧系稀土金属氟化物、磁性镧系稀土金属掺杂的氟化物,优选氧化铁纳米粒、稀土氧化物纳米颗粒、稀土氟化物纳米颗粒,具有顺磁性、超顺磁性、亚铁磁性或铁磁性,粒径范围为1~100nm,优选1~20nm。
进一步的,制取磁性纳米颗粒DMF溶液包括如下步骤
将所制备的磁性纳米颗粒分散在溶剂1中,使最终磁性纳米颗粒的浓度范围为0.01mg/mL~200mg/mL,优选0.2mg/mL~20mg/mL;而后加入溶剂2,溶剂2与溶剂1的体积比为0.05:1~20:1;再加入四氟硼酸亚硝(NOBF4),NOBF4与磁性纳米颗粒的质量比为0.01:1~100:1,混合搅拌或者震荡反应1分钟~24小时后,沉淀经磁分离或者离心分离弃去上清,沉淀加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后,再加入体积为DMF体积0.2~50倍的乙醚沉淀,沉淀经磁分离或者离心分离后,再次溶解于DMF中,采用上述的方式共洗涤1~5次,最终得到磁性纳米颗粒DMF溶液。
优选的,所述溶剂1优选环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或者他们的任意混合溶剂;
优选的,所述溶剂2优选乙腈、氯仿、二氯甲烷或者他们的任意混合溶剂;
优选的,所述乙醚可选用环己烷或者两者任意混合溶剂;
与现有技术相比,本发明所达到的有益效果:
本发明采用膦酸兼性离子配体分子修饰磁性纳米颗粒,利用膦酸基团与磁性纳米颗粒表面极强的配位作用,将配体分子牢固结合在纳米颗粒表面,同时兼性离子结构内含有两个可解离基团,能形成同时带有正、负电荷的偶极分子,且使得同一分子中带有等量的正负两种电荷,不仅使得纳米颗粒具有极好的胶体稳定性,还可有效避免纳米颗粒对蛋白分子的非特异性吸附。
附图说明
图1是本发明实施例中涉及到的一些配体分子结构示意图;
图2是本发明实施例1中所得油酸修饰的氧化铁纳米颗粒透射电镜图;
图3是本发明实施例1中所得氧化铁纳米磁共振造影剂的透射电镜图;
图4是本发明实施例1中所得氧化铁纳米磁共振造影剂的水合粒径分布图;
图5是本发明实施例1中所得氧化铁纳米磁共振造影剂在不同浓度下的T1(左图)和T2(右图)磁共振加权图,图中所示数字为溶液铁浓度,单位为mM;
图6是本发明实施例1中所得氧化铁纳米磁共振造影剂在3T磁场下的弛豫率;
图7是本发明实施例5中不同时间点小鼠膀胱所在截面的T1磁共振成像图;
图8是本发明实施例7中未连接靶向分子的纳米颗粒磁共振造影剂(左图)以及靶向性纳米颗粒磁共振造影剂(右图)与U87MG细胞孵育后的普鲁士蓝染色图。
具体实施方式
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
根据文献(Advanced Materials,2014,26,2694-2698)制备得到平均粒径为3.6nm,表面为油酸修饰的氧化铁纳米颗粒,其电镜照片如附图2所示。将100mg所制备的油溶性氧化铁纳米颗粒分散在环己烷中,使最终氧化铁纳米颗粒的浓度为10mg/mL,而后加入乙腈,乙腈与环己烷的体积比为1:1,再加入100mg四氟硼酸亚硝(NOBF4),震荡反应10分钟后,沉淀经离心分离弃去上清,沉淀加入10毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解。而后加入100mL乙醚与环己烷的混合溶剂(乙醚:环己烷=1:5)进行沉淀,沉淀经离心分离后,再次溶解于10mL DMF中,采用上述的方式共洗涤3次,最终将得到的氧化铁纳米颗粒沉淀溶于DMF。
取5mL氧化铁纳米颗粒的DMF溶液(10mg/mL),而后400mg配体分子(结构式如附图1A所示)溶于5mL水,而后将配体分子的水溶液加入到氧化铁纳米颗粒的DMF溶液中,而后在70摄氏度温度下反应4小时。反应完毕,向上述反应溶液加入体积50mL的丙酮进行沉淀,沉淀经离心分离后,弃去上清,沉淀溶解于水中即得到磁性纳米颗粒的水溶液。所得氧化铁纳米颗粒水溶液经30kD超滤管超滤纯化后,得到纳米颗粒磁共振造影剂,平均粒径为3.7纳米,与油溶性样品无明显差异,其尺寸电镜照片如附图3所示。
采用动态光散射仪对所得氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂的水合尺寸进行测定,结果如附图4所示,平均水合尺寸为6.0nm,水合粒径与电镜尺寸接近。所得氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂在不同浓度下的磁共振T1/T2加权图像如附图5所示,从图中可以看出,此氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂不仅具有T1磁共振增强效果,还具有T2磁共振增强效果。
如附图6所示,为氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂的弛豫率测试结果,所得氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂的纵向弛豫率为7.57mmol-1s-1,横向弛豫率为32.7mmol-1s-1。
实施例2
利用实施例1所得的油酸修饰的氧化铁纳米颗粒,再根据文献(AdvancedMaterials,2014,26,2694-2698)所述配体交换方法,将一端为双磷酸基团、另一端为甲氧基的聚乙二醇2000修饰到磁性氧化铁纳米颗粒表面,得到聚乙二醇2000修饰的氧化铁纳米颗粒水溶液,氧化铁纳米颗粒水溶液经30kD超滤管超滤纯化后,得到聚乙二醇2000修饰的纳米颗粒磁共振造影剂,其平均水合粒径尺寸为13nm,远大于实施例1中所得纳米颗粒磁共振造影剂的水合尺寸。说明采用本发明所述的配体和制备方法得到的纳米磁共振造影剂水合粒径与电镜尺寸更接近。
实施例3
根据文献(ACS Nano,2013,7,7227-7240)合成得到平均粒径为16nm的油溶性磁性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒。将50mg所制备的油溶性NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒分散在环己烷中,使最终NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒的浓度为5mg/mL,而后加入乙腈,乙腈与环己烷的体积比为2:1,再加入20mg四氟硼酸亚硝(NOBF4),震荡反应30分钟后,沉淀经离心分离弃去上清,沉淀加入10毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解。而后加入100mL乙醚与环己烷的混合溶剂(乙醚:环己烷=1:5)进行沉淀,沉淀经离心分离后,再次溶解于10mL DMF中,采用上述的方式共洗涤3次,最终将得到的氧化铁纳米颗粒沉淀溶于DMF。取5mLNaGdF4:Yb,Er纳米颗粒的DMF溶液(5mg/mL),100mg配体分子(结构式如附图1B所示)溶于5mL水,而后将配体分子的水溶液加入到氧化铁纳米颗粒的DMF溶液中,而后在70摄氏度温度下反应12小时。反应完毕,向上述反应溶液加入体积50mL的乙醇进行沉淀,沉淀经离心分离后,弃去上清,沉淀溶解于水中即得到NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒的水溶液。所得NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒水溶液经30kD超滤管超滤纯化后,得到纳米颗粒磁共振造影剂。最终得到的NaGdF4:Yb,Er纳米颗粒平均水合尺寸为20nm,水合粒径与电镜尺寸接近。
实施例4
采用共沉淀方法首先合成水溶性氧化铁纳米颗粒。将15g氢氧化钠溶于250mL去离子水中,得到碱性溶液,将8.1g六水合氯化铁和3.0g四水合氯化亚铁溶于25mL去离子水中。而后将含铁化合物的水溶液在搅拌的情况下,加入到碱性溶液中,即产生黑色沉淀。得到的沉淀磁分离,用去离子水洗涤5次,再溶于去离子水中,即可得到平均尺寸约为5.2nm的氧化铁纳米颗粒的水溶液。取5mL氧化铁纳米颗粒的水溶液(10mg/mL),而后400mg配体分子(结构式如附图1C所示)溶于5mL水,而后将配体分子的水溶液加入到氧化铁纳米颗粒的水溶液中,在50摄氏度温度下超声处理反应2小时。反应完毕,向上述反应溶液加入体积50mL的丙酮进行沉淀,沉淀经磁分离后,弃去上清,沉淀溶解于水而后经30kD超滤管超滤纯化后,得到纳米颗粒磁共振造影剂。
实施例5
如附图7所示,为不同时间点小鼠膀胱所在截面的T1磁共振成像图片。将实施例1中得到的纳米颗粒磁共振造影剂,通过尾静脉注射入小鼠体内,注射剂量为5mg/(kg体重)。采用3T小动物磁共振成像系统在注射纳米颗粒磁共振造影剂前以及注射后不同时间点对小鼠进行磁共振成像。由图片可以看出,小鼠膀胱逐渐变亮,说明氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂逐渐通过肾脏以尿液形式排出。
实施例6
将实施例1中得到的氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂配置成1mg/mL的溶液,取200μL溶液,采用氯化亚锡还原法在纳米颗粒上进行放射性99mTc标记,具体步骤如下:取100μL的Na99mTcO4溶液(放射性活度2mCi),加入20μL 1mg/mL的氯化亚锡溶液(采用0.1M的盐酸配置),混匀反应5min,而后加入所取磁性纳米颗粒水溶液,混合均匀,室温反应30min后,采用100kD的超滤管超滤纯化2次即可得到99mTc标记的磁性氧化铁纳米颗粒。纯化后所得产物的放化纯纯度为98.5%,标记率为70.4%。
实施例7
根据实施例1的操作过程进行氧化铁纳米颗粒表面修饰的方法,本实施例将实施例1中所采用配体分子质量的20%替换成一端为双磷酸修饰、另一端为羧基修饰的配体分子(结构为附图1D所示),从而得到可进一步偶联生物分子的氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂。
取1mg上述氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂,加入pH=5.54的PBS缓冲液,然后加入EDC和NHS的水溶液活化,800rpm搅拌2.5h。搅拌结束后,用30kDa的超滤管超滤2次。超滤后加入pH=7.4的PBS缓冲液,然后加入c(RGDfK)的水溶液(氧化铁纳米颗粒与c(RGDfK)的摩尔比为10:1),800rpm搅拌过夜。搅拌结束后,用30kDa的超滤管超滤2次,即得到靶向性的氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂。
如附图8所示,为采用所得的靶向性的氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂与U87MG脑胶质瘤细胞孵育24小时之后再进行普鲁士蓝染色的结果。从图中可以看出,与未连接靶向分子的造影剂相比,连接有靶向分子的氧化铁纳米颗粒磁共振造影剂具有更高的细胞结合能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述造影剂包括:磁性纳米颗粒以及配体分子,所述配体分子一端为膦酸基团,另一端为兼性离子结构。
2.根据权利要求1所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述配体分子中含有至少一个膦酸基团。
3.根据权利要求1或2所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述膦酸基团,能够标记金属放射性同位素,包括99mTc、188Re,64Cu、177Lu、68Ga、90Y。
4.根据权利要求1所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述兼性离子结构同时含有阴离子和阳离子的结构,其中阳离子包括季铵离子、氨基正离子,阴离子包括磺酸根离子、羧基负离子,阳离子和阴离子之间连接1-10个数目的化学键。
5.根据权利要求1所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述配体分子中的膦酸基团和兼性离子结构连接化学键,化学键的数目为1-20个。
6.根据权利要求4或5所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述化学键包括C-C键、C=C键、C-O键、C-N键、C-P键、C-S键或者任意组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述纳米颗粒磁共振造影剂的水合尺寸小于8 nm。
8.根据权利要求1-6任一项所述的纳米颗粒磁共振造影剂,其特征在于,所述配体分子部分替换成进一步功能化修饰的基于膦酸基团的配体分子,能够偶联靶向分子,实现靶向成像。
9.一种纳米颗粒磁共振造影剂制备方法,其特征在于,所述纳米颗粒磁共振造影剂制备方法包括以下步骤:
a.制得磁性纳米颗粒;
b.制取磁性纳米颗粒DMF溶液或磁性纳米颗粒水溶液,所述磁性纳米颗粒的浓度范围为0.01 mg/mL ~ 500 mg/mL;
c.按照配体分子与磁性纳米颗粒的质量比为0.1:1 ~ 50:1的比例取配体分子溶于水,与步骤b制取的磁性纳米颗粒DMF溶液或磁性纳米颗粒水溶液混合,10℃ ~ 100℃下反应1分钟 ~ 2天;
d. 将步骤c反应完毕的混合溶液与体积0.2 ~ 50倍的沉淀剂混合,沉淀经磁分离或离心分离后,弃去上清,沉淀溶解于水中,经透析或超滤纯化,得到纳米颗粒磁共振造影剂。
10.根据权利要求9所述的一种纳米颗粒磁共振造影剂制备方法,其特征在于,所述沉淀剂选自丙酮、乙醇、甲醇中的一种或任意混合溶剂。
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