CN111418023B - 血液分析仪和操作方法 - Google Patents

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Abstract

本技术的实例可以包括用于操作血液分析仪的方法。该方法可以包括使控制材料通过血液分析仪。控制材料可以包括第一细胞群体和第二细胞群体。该方法还可以包括确定第一细胞群体体积测量值和第二细胞群体体积测量值。可以计算第一细胞群体分布宽度的第一值和第二细胞群体分布宽度的第二值。该方法可以包括将第一值与第一参考范围进行比较。该方法还可以包括将第二值与第二参考范围进行比较。此外，该方法可以包括基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对血液分析仪的操作状态进行分类。

Description

血液分析仪和操作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月27日提交的美国临时专利申请第62/578,239号和于2018年10月25日提交的美国专利申请第16/170,389号的权益，所述两个美国专利申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及使用控制材料来操作血液分析仪和被配置成使用控制材料的血液分析仪。特别地，处理控制材料可以使得血液分析仪能够监测和计算与包括感染的临床状况相关联的参数。
背景技术
质量控制一直是临床血液学中必要和常规程序。对各种类型的血细胞进行计数的准确性部分地取决于使用适当的控制材料和使用控制材料的方法。随着用于颗粒计数的多种类型的设备现在可用，由于依然存在仪器故障的可能性，因此必须通过使用控制材料来进行质量控制。维持用于自动颗粒计数设备的质量控制程序的先前方法包括提供新鲜的人类血液作为全血标准。然而，这种新鲜的血液只能使用一天，因此，期望具有更长产品寿命的各种各样制造的控制材料。
控制产品中常用的颗粒模拟或近似旨在进行分析的颗粒或细胞的类型。因此，这些颗粒经常被称为类似物颗粒。类似物颗粒应当被选择或设计成使得其具有与要在仪器中分析的颗粒或细胞的特性类似的某些特性。示例性的特性和参数包括类似于大小、体积、表面特性、粒度属性、光散射属性和荧光属性。除了具有控制材料之外，还需要了解用于分析的适当和相关参数。由于识别更多的特性和参数用于诊断以及附加原因，因此期望用于使用控制材料来确保质量控制的改进的系统和方法。
发明内容
本技术的实例可以使得血液分析仪能够监测和计算与包括败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)或感染的临床状况相关联的参数。与临床状况相关联的参数可以包括单核细胞分布宽度(例如，单核细胞体积的标准偏差)。本技术的实例可以使得能够使用可以重复使用超过14天的控制材料。控制材料可能只需要在单个容器中通过仪器一次以监测参数。
在第一方面，本技术的实例可以包括一种用于操作血液分析仪的方法。该方法可以包括使控制材料通过血液分析仪。控制材料可以包括第一细胞群体和第二细胞群体。该方法还可以包括使用血液分析仪来确定第一细胞群体体积测量值。该方法还可以包括使用血液分析仪来确定第二细胞群体体积测量值。根据第一细胞群体体积测量值，可以计算第一细胞群体分布宽度的第一值。根据第二细胞群体体积测量值，可以计算第二细胞群体分布宽度的第二值。另外，该方法可以包括将第一值与第一参考范围进行比较。该方法还可以包括将第二值与第二参考范围进行比较。此外，该方法可以包括基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对血液分析仪的操作状态进行分类。
在第二方面，本技术的实例可以包括一种用于评估与从个体获得的血液样本相关联的感染状态的自动化系统。该系统可以包括换能器，该换能器用于在控制材料通过孔时获得针对控制材料的电流数据。控制材料可以包括第一细胞群体和第二细胞群体。该系统可以包括处理器。该系统还可以包括存储有多个指令的非暂态计算机可读介质。在由处理器执行时，所述多个指令可以使系统获得针对控制材料的电流数据。还可以使系统使用电流数据来确定第一细胞群体体积测量值。还可以使系统使用电流数据来确定第二细胞群体体积测量值。所述指令还可以使系统根据第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值。所述指令还可以使系统根据第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值。还可以使系统将第一值与第一参考范围进行比较。可以使系统将第二值与第二参考范围进行比较。此外，所述指令还可以使系统基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对自动化系统的操作状态进行分类。
参照下面的具体实施方式和附图，可以获得对本发明的实施方式的性质和优点的更好理解。
附图说明
图1示出了根据本发明的实例的血细胞分析的各方面。
图2示出了根据本发明的实例的控制材料中不同细胞的参数的图。
图3示出了根据本发明的实例的操作血液分析仪的方法。
图4示意性地描绘了根据本发明的实例的细胞分析系统的各方面。
图5提供了示出根据本发明的实例的细胞分析系统的各方面的系统框图。
图6示出了根据本发明的实例的用于评估个体感染可能性的自动化细胞分析系统的各方面。
图6A示出了根据本发明的实例的细胞分析系统的光学元件的各方面。
图7提供了根据本发明的实例的示例性模块系统的简化框图。
具体实施方式
败血症是对感染的不受控制的全身性炎症反应，如果不及时治疗，它可能会迅速发展为威胁生命的状况，可能导致休克和器官衰竭(即，败血性休克和重症败血症)。进入医疗机构的患者可能显示全身性炎症的临床特征。然后，医疗专业人员可以尝试确定炎症是否是由感染引起，从而导致对败血症的诊断，或者医疗专业人员可以尝试确定炎症是否是由某些其他原因引起，从而导致对全身炎症反应综合征(SIRS)的诊断。在某些情况下，患者可能没有明显的全身性炎症迹象，这可能意味着该患者可能不会被视为有败血症危险。
如果未检测到，败血症可能导致重症败血症或败血性休克，其死亡率为约60％。大部分的医院死亡与败血症相关联。由于缺乏准确的生物标志物，因此诊断败血症是具有挑战性的。另外，可能指示败血症的临床标准例如体温过低、体温过高、心动过速、呼吸急促可能无法将败血症与SIRS进行区分。这些标准可能与医院急诊室中可能存在的非感染性病因——包括创伤、烧伤、胰腺炎、镰状细胞危机和其他炎症性疾病——相关联。败血症与炎症之间的这些类似性可能使诊断败血症是具有挑战性且耗时的。
2016年1月28日提交的美国临时申请第62/288,091号、2017年1月24日提交的PCT申请第PCT/US2017/014708号以及Park,D.-H.,“Screening of sepsis using leukocytecell population data from the Coulter automatic blood cell analyzer DxH800,”Int.Jnl.Lab.Hem.,2011,33,391-399中描述了检测败血症和/或SIRS的存在的方法，以上所有的内容出于所有目的通过引用并入本文。这些方法可以包括使用作为单核细胞分布宽度(MDW)的度量的单核细胞体积的标准偏差的度量。MDW可以用于以高特异性和敏感性确定患者的感染状态。
图1示出了示例分析技术的各方面。如此处所示，以及如本文其他地方所讨论的，全血样本100可以包括细胞例如血小板、白细胞(WBC)和包括有核红细胞(NRBC)的红细胞(RBC)。可以评估从通道处理机构例如CBC模块110或换能器120(VCSn模块)获得的各种RBC、WBC和NRBC参数以评估个体的感染状态。换能器可以在样本通过孔时获得针对血液样本的电流数据。孔可以是流通池的一部分。
针对感染状态评估的感兴趣的参数是单核细胞分布宽度。针对健康个体和受感染个体，MDW可能在值的范围内变化。例如，针对患有败血症的个体的MDW可能高于针对健康个体的MDW。用于确定MDW是否在统计上不同于针对健康个体的MDW的临界值可以用于评估个体的感染状态。可以基于用于评估感染状态或用于计算用于评估感染状态的参数的期望敏感性或特异性来确定临界值。为了可靠地测量可以用于临床确定的MDW范围，可能需要验证仪器在大于或等于健康个体与非健康个体之间的MDW范围的MDW值范围内可操作。
可以通过血液分析仪来分析控制材料或控制产品，以验证血液分析仪在期望范围内可操作。美国专利7,393,688号(2008年7月1日公告)、美国专利第7,285,417号(2007年10月23日公告)、美国专利第7,135,341号(2006年11月14日公告)、美国专利7,109,036号(2006年9月19日公告)以及美国专利第5,529,933号(1996年6月25日公告)中讨论了控制产品，以上所有的内容出于所有目的通过引用并入本文。控制材料可以包括要分析并与已知参考范围进行比较的血细胞和类似物。控制材料可以代替血液样本100被引入至CBC模块110或换能器120。
在没有本文所描述的控制材料和方法的情况下，血液分析仪可能无法(在技术上或法律上)确定血液分析仪是否在给定范围内特别地是在针对检测败血症或其他感染的单核细胞分布宽度范围内正确地操作。因此，该血液分析仪是改进的分析仪。在确认血液分析仪正常地运转的情况下，血液分析仪可以能够避免重复的样本运行、来自患者的附加样本抽取和/或当血液分析仪不可操作时的无效运行。如果在测试患者的血液样本的时间附近发现血液分析仪不可操作，则该方法还可以校正患者的感染状态。该控制材料和方法提供了对血液学分析、生物学和医学的技术领域的改进。此外，被编程为执行本文描述的方法的计算机可以不是通用计算机，而是执行血液学分析的专用计算机。
控制材料可以包括稳定的、血小板大小的成分和固定的动物红细胞，以模拟白细胞和有核红细胞。可以使用适合于模拟人类血细胞的任何血细胞。血细胞包括各种有核的动物红细胞和哺乳动物白细胞。血细胞可以包括人类、灵长类、哺乳动物、禽类、鱼类、有蹄类动物血细胞。例如，可以使用短吻鳄、鲨鱼、鲑鱼、山羊、绵羊、马、鸵鸟、鸸鹋或鹅红细胞，以及来自全血或通过细胞系体外生长的哺乳动物淋巴细胞。另外，可以使用合成颗粒来模拟血细胞。合成颗粒可以是具有模拟血细胞光学属性的光学颗粒的球形颗粒。合成颗粒可以由聚苯乙烯或羧化聚苯乙烯制成。US7,176,031(2007年2月13日公告)中描述了合成颗粒，其出于所有目的通过引用并入本文。控制材料可以包括附着于涂层(coating)或聚合物的细胞(例如，US 7,195,919中描述的生物聚合物，其出于所有目的通过引用并入本文)。
控制材料可以包括三种不同水平的细胞体积，所述三种不同水平的细胞体积可以包括一种正常水平和两种异常水平。例如，控制材料可以包括范围从3％至19％的单核细胞百分比。三种水平可以在三个单独的管中。尽管单核细胞百分比处于该范围内，但是控制材料可能不包括覆盖识别患者临床状况所需范围的单核细胞分布宽度范围。可能需要高的单核细胞分布宽度(即，高离散度)和低的单核细胞分布宽度(即，低离散度)。来自经处理的短吻鳄红细胞的单核细胞可能满足高的单核细胞分布宽度。针对该分布宽度的细胞群体来源可能不会影响血液分析仪的准确性或精度。因此，针对低的单核细胞分布宽度，可以使用来自鹅固定的红细胞的淋巴细胞分布宽度。用于高的单核细胞分布宽度和低的单核细胞分布的细胞可以包括或排除本文所描述的来自任何动物的任何类型的血细胞。此外，细胞可以包括或排除本文所描述的任何合成成分。
图2示出了可以如何在控制材料中使用不同细胞的示例。图2002是在y轴上为细胞大小(体积)和在x轴上为光散射的图。区域2004可以包括类似于单核细胞的类似物细胞的分布。例如，单核细胞可以由经处理的短吻鳄红细胞模拟。模拟单核细胞的分布可以被示出为分布2006，分布2006以在y轴上为体积并且在x轴上为量值进行绘制。分布2006可以具有针对期望范围可能足够高的分布宽度(例如，标准偏差，与50％百分位数的百分位数差)。换言之，该分布宽度可能大于用于确定临床临界值的分布宽度。然而，控制材料中模拟单核细胞可能所有都类似于分布2006，并且可能在期望范围的低端上不具有分布宽度。
区域2008可以包括类似于淋巴细胞的细胞的分布。例如，淋巴细胞可以由鹅固定的红细胞模拟。分布2010可以是来自区域2008的细胞的分布。分布2010的分布宽度可以在期望范围的低端上。例如，分布2010的分布宽度可以低于可以用于评估感染状态的临床临界值。因此，分布2006和分布2010可以验证血液分析仪可以在可以覆盖临床临界值的足够范围内准确地操作。该范围可以包括临床临界值、指示健康个体的MDW和指示受感染患者的MDW。
控制材料可以包括来自区域2004的细胞和来自区域2008的细胞，以验证血液分析仪的期望操作范围。通过分析控制材料并且对照先前测量的或已知的分布宽度验证分布2006和分布2010的分布宽度，可以将血液分析仪处置(disposition)为可操作的或不可操作的。虽然图2示出了正在使用的区域2004和区域2008的分布，但是也可以使用具有其他细胞的其他区域的分布。例如，区域2012可以生成具有高分布宽度的分布，而区域2014可以生成具有低分布宽度的分布。这些区域可以包括不同类型的细胞。
I.方法
图3示出了用于操作血液分析仪的方法3000。方法3000可以包括使控制材料通过血液分析仪(框3002)。可以将控制材料抽吸至血液分析仪中。可以使控制材料通过换能器系统中的流通池，使得样本组成(例如，血细胞)以逐个的方式通过细胞质问(interrogation)区域。
控制材料可以包括第一细胞群体和第二细胞群体。在某些情况下，第一细胞群体或第二细胞群体可以模拟选自单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其混合物的细胞类型。第一细胞群体或第二细胞群体可以排除本文所描述的任何细胞类型或任何细胞类型的混合物。第一细胞群体可以模拟人类单核细胞的属性。第一细胞群体可以包括经处理的短吻鳄红细胞。第二细胞群体可以模拟人类淋巴细胞。第二细胞群体可以包括鹅固定的红细胞。控制材料还可以包括或排除本文所描述的任何细胞或合成成分。控制材料可以是本文所描述的任何控制材料或控制产品。
可以在使控制材料通过血液分析仪之前表征控制材料。表征控制材料可以包括确定控制材料的某些属性，例如某些细胞群体参数。表征属性可以涉及使用已知和受控的细胞和/或细胞类似物来源配制控制材料以产生具有已知细胞群体参数的控制材料。可替选地或除了将控制材料配制为具有已知的细胞群体参数之外，可以通过在一个或更多个已知操作状态的分析仪中分析控制材料来表征控制材料的属性。表征分析仪可以是与利用其最终将控制材料用于确定操作状态的分析仪相同或不同的类型。表征可以涉及使用已知可操作的单个分析仪来分析控制材料。表征可以涉及使用两个或更多个分析仪来分析控制材料以确认跨多个分析仪的结果是一致的。
在使控制材料通过血液分析仪之前，第一细胞群体可以通过比来自健康个体的单核细胞分布宽度的值更大的第一细胞群体分布宽度的值来表征。在这种情况下，更大可能意味着在统计上更大。第一细胞群体分布宽度的值可以大于用于确定临床临界值的细胞群体分布宽度的值，其可以如本文所描述的来确定。临床临界值可以指示临床状况，例如感染、败血症、SIRS或本文所描述的任何状况。第一细胞群体分布宽度的值可以指示临床状况。在这些和其他情况下，第一细胞群体分布宽度的值可以大于单核细胞分布宽度的预期范围。可以基于经验数据来计算预期范围。例如，预期范围可以为与实验得出的测量值的平均值相差1、2或3个标准偏差。在某些情况下，预期范围可以是实验数据的某个百分位数范围。
同样，在使控制材料通过血液分析仪之前，可以通过比来自受感染——包括本文所描述的任何感染——的个体的单核细胞分布宽度的值更低的第二细胞群体分布宽度的值来表征第二细胞群体。在这种情况下，更低可能意味着在统计上更低。第二细胞群体分布宽度的值可以低于用于确定临床临界值的细胞群体分布宽度的值。第二细胞群体分布宽度的值可以低于指示健康个体的MDW。在这些和其他情况下，第二细胞群体分布宽度的值可以低于可以凭经验确定的单核细胞分布宽度的预期范围。
方法3000还可以包括使用血液分析仪来确定第一细胞群体体积测量值(框3004)。确定第一细胞群体体积测量值可以包括测量直流(DC)阻抗或射频(RF)电导率。确定第一细胞群体体积测量值可以包括测量光学参数。光学参数可以是选自上中位角光散射(UMALS)、下中位角光散射(LMALS)、中位角光散射(MALS)、下角光散射(LALS)的光散射参数。光学参数可以是轴向光损失(ALL或AL2)。确定第一细胞群体体积测量值可以包括通过光源例如激光照射控制材料。第一细胞群体体积测量值可以是包括例如单核细胞体积的细胞体积。
方法3000还可以包括使用血液分析仪来确定第二细胞群体体积测量值(框3006)。第二细胞群体体积测量值可以以确定第一细胞群体体积的任何方式来确定。第二细胞群体体积测量值可以是包括例如淋巴细胞体积的细胞体积。
方法3000可以包括根据第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值(框3008)。第一细胞群体分布宽度可以包括单核细胞分布宽度。
方法3000可以包括根据第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值(框3010)。计算第一值或第二值中的至少一个可以包括计算对应的细胞群体体积测量值的标准偏差、变异系数、百分位数范围或离散度测量值。
方法3000可以包括将第一值与第一参考范围进行比较(框3012)。第一细胞分布宽度的先前表征的值可以在第一参考范围内。比较可以包括确定第一值是否在第一参考范围内。第一参考范围可以是预定的。在某些情况下，确定第一参考范围可以包括在先前计算第一细胞分布宽度。确定第一参考范围还可以包括在计算第一细胞分布宽度时确定变异性。变异性的确定可以包括使用统计分析。在这些或其他情况下，第一参考范围可以基于针对控制材料和给定的血液分析仪的先前计算的第一值和变异性。第一参考范围可以是先前计算的第一细胞分布宽度加上或减去某个不确定性间隔。
第一参考范围可以大于或等于来自受感染个体的单核细胞分布宽度的值，其中感染是本文所描述的任何感染。第一参考范围可以大于或等于用于评估个体的败血症状态的临界值的任何范围，包括在2018年4月20日提交的US 62/660,795中描述的临界值范围，其内容出于所有目的通过引用并入本文。第一参考范围可以大于或等于从19至20、从19.5至20.5、从19至21、从18至22、从20至25、从25至30、从30至35或大于35的范围。
方法3000还可以包括将第二值与第二参考范围进行比较(框3014)。第二细胞分布宽度的先前表征的值可以在第二参考范围内。比较可以包括确定第二值是否在第二参考范围内。在某些情况下，第二参考范围可以包括在先前计算第二细胞分布宽度。确定第二参考范围还可以包括在计算第二细胞分布宽度时确定变异性。变异性的确定可以包括使用统计分析。在这些或其他情况下，第二参考范围可以基于针对控制材料和给定的血液分析仪的先前计算的第二值和变异性。第一参考范围可以是先前计算的第二细胞分布宽度加上或减去某个不确定性间隔。
第二参考范围可以小于或等于来自健康个体的单核细胞分布宽度的值。第一参考范围可以小于或等于用于评估个体的败血症状态的临界值的任何范围。第一参考范围可以小于或等于从17至18、从16至17、从15至16、从10至15、从5至10或小于5的范围。
此外，方法3000可以包括基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对血液分析仪的操作状态进行分类(框3016)。可以在确定第一值在第一参考范围内并且确定第二值在第二参考范围内时将血液分析仪分类为可操作。可以在确定第一值在第一参考范围之外或确定第二值在第二参考范围之外中的至少一个时将血液分析仪分类为不可操作。本领域技术人员将认识到，确定值是否在范围内可以等同于确定值是否在统计上等同于另一值。
还可以通过任何合适的统计处理控制技术来分析血液分析仪的操作状态。该方法可以包括将血液分析仪的操作状态传送至用户。可以通过监测器上的消息、灯光指示器、声音指示器或其他合适的电子通信来传送操作状态。该方法可以包括提示用户确认传送的操作状态。
细胞分析系统可以被配置成对操作状态进行分类并且被配置成在分类之前执行确定、计算和比较操作。如本文其他地方所讨论的，在某些情况下，可以使用由一个或更多个处理器可执行的一个或更多个软件模块、一个或更多个硬件模块或其任何组合来执行操作的至少一部分。处理器或其他计算机或模块系统可以被配置成接收针对各种测量值或参数的输入值，并且自动地输出经分类的操作状态。在某些情况下，可以包括软件模块、处理器和/或硬件模块中的一个或更多个作为被配备成获得多个光角度检测参数的血液系统例如贝克曼库尔特(Beckman Coulter)的UniDxHTM细胞分析系统的部件。在某些情况下，可以包括软件模块、处理器和/或硬件模块中的一个或更多个作为独立计算机的部件，该独立计算机与被配备成获得多个光角度检测参数的血液系统例如贝克曼库尔特的UniDxHTM系统可操作地通信或连接。在某些情况下，可以由从被配备成经由互联网或任何其他有线和/或无线通信网络远程地获得多个光角度检测参数的血液系统例如贝克曼库尔特的Uni/>DxHTM系统接收数据的软件模块、处理器和/或硬件模块中的一个或更多个执行分类的至少一部分。相关地，根据本发明的实施方式的装置或模块中的每一个可以包括在由处理器处理的计算机可读介质上的一个或更多个软件模块、或硬件模块、或其任何组合。
方法3000还可以包括将血液分析仪分类为可操作。在将血液分析仪分类为可操作之后，方法3000还可以包括使来自患者的血液样本通过血液分析仪。方法3000可以包括使用血液分析仪来确定血液样本中的单核细胞分布宽度。方法3000可以包括基于该单核细胞分布宽度来评估与血液样本相关联的感染状态。评估感染状态可以包括确定存在感染。评估感染状态可以包括除了MDW之外还考虑血液样本中的其他参数以及考虑与血液样本相关联的患者的症状。
如果确定存在感染，则方法3000还可以包括为患者治疗感染。治疗可以包括更严密的监测、住院、积极的静脉输液、反复的血培养和优先诊断。该治疗可以比其他常规方法更早进行，这是因为比可以用常规方法所确定的更早地确定存在感染。因此，可以改善患者的预后并且可以降低患者的死亡风险。
在将操作状态分类为可操作之后，方法3000可以包括在使控制材料通过血液分析仪的8小时、16小时或24小时内再次使控制材料通过血液分析仪。可以在14至21天——包括14、15、16、17、18、19、20或21天——的过程中以重复的间隔使控制材料通过血液分析仪。可以使控制材料通过血液分析仪14至21次，包括14、15、16、17、18、19、20或21次。通过血液分析仪的次数可以与天数相同或不同。在某些情况下，使控制材料通过血液分析仪可以是在血液样本通过之前。
方法3000可以包括将操作状态分类为不可操作，并且基于该分类来防止在控制材料之后将血液样本输入至血液分析仪中。防止血液样本的输入可以包括减少或切断到血液分析仪的某些部件的电力。血液分析仪的操作状态可以电子地传送至现场服务工程师。
在将血液分析仪分类为不可操作之后，方法3000可以包括使控制材料再次通过血液分析仪，以确认或拒绝分类状态。例如，如果控制材料的两次连续分析导致所得的第一值大于第一参考范围且所得的第二值小于第二参考范围，则可以将分类状态改变为可操作。血液分析仪分类为不可操作可以被自动地传送至可以被培训为校准或维修血液分析仪的现场服务工程师。
如果已经将血液分析仪分类为不可操作，则可以对血液分析仪执行诊断、校准和/或维修。在诊断、校准和/或维修之后，并且作为使血液分析仪恢复在线的一部分，可以在分析非控制血液样本之前重复对血液分析仪的操作状态进行分类的方法。另外，如果已经将血液分析仪分类为不可操作，则可以识别出自先前操作分类以来通过血液分析仪的血液样本。可以在将血液分析仪分类为可操作之后在血液分析仪中重新测试血液样本，或者可以将血液样本在不同的可操作血液分析仪中进行测试。可以对从中抽取血液样本的患者的感染状态进行更新，以反映来自血液分析仪的未知结果。在某些情况下，被分类为败血症的患者可能被重新分类为正常，并且在某些情况下，被分类为正常的患者可能被重新分类为败血症。通过这种识别和按需重新分类，可以减少假阳性和假阴性。在某些情况下，可以从患者获得新的血液样本，以在可操作的血液分析仪中进行测试。
II.系统
本技术的实例可以包括用于评估与从个体获得的血液样本相关联的感染状态的自动化系统。该系统可以包括换能器，该换能器用于在控制材料通过孔时获得针对控制材料的电流数据。如本文所使用的，“电流”是指电流或RF电导率，而不是最新的或最近的数据。控制材料可以包括第一细胞群体和第二细胞群体。该系统可以包括处理器。该系统还可以包括存储多个指令的非暂态计算机可读介质。当由处理器执行时，所述多个指令可以使该系统获得针对控制材料的电流数据。还可以使该系统使用电流数据来确定第一细胞群体体积测量值。还可以使该系统使用电流数据来确定第二细胞群体体积测量值。所述指令还可以使该系统根据第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值。所述指令还可以使该系统根据第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值。还可以使该系统将第一值与第一参考范围进行比较。可以使该系统将第二值与第二参考范围进行比较。此外，所述指令还可以使该系统基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对自动化系统的操作状态进行分类。
自动化系统还可以包括扫描仪。所述多个指令还可以使该系统使用扫描仪将具有控制材料的容器识别为包含控制材料。扫描仪可以是条形码扫描仪、QR码扫描仪、RFID扫描仪或任何合适的扫描仪。
所述多个指令可以使该系统执行本文所描述的任何方法。自动化系统可以包括血液分析仪。下面描述系统和部件的附加描述。
图4示意性地描绘了细胞分析系统200。如此处所示，系统200包括制备系统210、换能器模块220和分析系统230。虽然本文参照三个核心系统块(210、220和230)以很高的水平描述了系统200，但是本领域技术人员将很容易理解系统200包括许多其他系统部件，例如中央控制处理器、显示系统、流体系统、温度控制系统、用户安全控制系统等。在操作时，可以将全血样本(WBS)240提供至系统200以进行分析。尽管图4未示出，但是可以代替WBS将控制材料提供至系统200。在某些情况下，WBS240被抽吸至系统200中。示例性的抽吸技术是技术人员已知的。在抽吸之后，可以将WBS 240传递至制备系统210。制备系统210接收WBS240，并且可以执行与准备WBS 240有关的操作以用于进一步的测量和分析。例如，制备系统210可以将WBS 240分成预定义的等分试样，以提供至换能器模块220。制备系统210还可以包括混合室，使得可以将适当的试剂添加至等分试样。例如，在要测试等分试样以区分白细胞亚群的情况下，可以将溶解试剂(例如，红细胞溶血剂(ERYTHROLYSE)，红细胞溶解缓冲剂)添加至等分试样中，以分解并去除RBC。制备系统210还可以包括温度控制部件以控制试剂和/或混合室的温度。适当的温度控制可以改进制备系统210的操作的一致性。
在某些情况下，可以将预定义的等分试样从制备系统210转移至换能器模块220。如下面进一步详细描述的，换能器模块220可以对来自分别通过换能器模块220的WBS的细胞执行直流(DC)阻抗、射频(RF)电导率、光透射和/或光散射测量。所测量的DC阻抗、RF电导率和光传播(例如，光透射、光散射)参数可以被提供或发送至分析系统230以进行数据处理。在某些情况下，分析系统230可以包括计算机处理特征部和/或一个或更多个模块或部件，例如本文参照图7描绘的系统所描述的和在下面进一步描述的那些，分析系统230可以评估所测量的参数、识别并枚举WBS组成、并且将表征WBS的元素的数据的子集与感染状态关联。如此处所示，细胞分析系统200可以生成或输出报告250，报告250包含针对个体的所评估的感染状态和/或规定的治疗方案。在某些情况下，可以将来自换能器模块220的过量生物样本引导至外部(或可替选地，内部)废料系统260。
图5更详细地示出了换能器模块和相关联的部件。如此处所示，系统300包括换能器模块310，换能器模块310具有光或照射源例如发出光束314的激光器312。激光器312可以是例如635nm、5mW的固态激光器。在某些情况下，系统300可以包括聚焦对准系统320，聚焦对准系统320调整光束314使得所得到的光束322被聚焦并且定位在流通池330的细胞质问区域332处。在某些情况下，流通池330从制备系统302接收样本等分试样。如本文其他地方所描述的，可以采用各种流体机构和技术用于在流通池330内对样本等分试样进行流体动力聚焦。
在某些情况下，等分试样通常流过细胞质问区域332，使得其组成一次一个地通过细胞质问区域332。在某些情况下，系统300可以包括换能器模块或血液分析仪器的细胞质问区域或其他特征部，例如美国专利第5,125,737号、第6,228,652号、第7,390,662号、第8,094,299号和第8,189,187号中所描述的那些，其内容通过引用并入本文。例如，细胞质问区域332可以由测量为约50×50微米的正方形横截面限定，并且具有约65微米的长度(沿流动的方向测量)。流通池330可以包括具有第一电极334和第二电极336的电极组件以用于对通过细胞质问区域332的细胞执行DC阻抗和RF电导率测量。来自电极334、336的信号可以被发送至分析系统304。电极组件可以分别使用低频电流和高频电流来分析细胞的体积和电导率特性。例如，低频DC阻抗测量可以用于分析通过细胞询问区域的每个单独细胞的体积。相关地，高频RF电流测量可以用于确定通过细胞质问区域的细胞的电导率。由于对于高频电流而言细胞壁充当导体，因此当电流通过细胞壁和每个细胞内部时，高频电流可以用于检测细胞成分的绝缘属性的差异。高频电流可以用于表征核和颗粒组成以及细胞内部的化学成分。
入射光束322沿光束轴AX行进，并且照射通过细胞质问区域332的细胞，从而导致光在从区域332发散出的角度范围α内传播(例如，散射、透射)。示例性系统配备有传感器组件，所述传感器组件可以检测在角度范围α内的三个、四个、五个或更多个角度范围内的光，包括与如本文其他地方所描述的消光或轴向光损失度量相关联的光。如此处所示，光传播340可以由光检测组件350来检测，光检测组件350可选地具有光散射检测器单元350A以及光散射和透射检测器单元350B。在某些情况下，光散射检测器单元350A包括用于检测和测量例如以相对于光束轴在从约20度至约42度范围内的角度散射或以其他方式传播的光的上中位角光散射(UMALS)的光敏区域或传感器区域。在某些情况下，UMALS对应于照射流过质问区域的细胞的相对于入射光束轴在从约20度至约43度之间的角度范围内传播的光。光散射检测器单元350A还可以包括用于检测和测量例如以相对于光束轴在从约10度至约20度范围内的角度散射或以其他方式传播的光的下中位角光散射(LMALS)的光敏区域或传感器区域。在某些情况下，LMALS对应于照射流过质问区域的细胞的相对于入射光束轴在从约9度至约19度之间的角度范围内传播的光。
UMALS和LMALS的组合被限定为中位角光散射(MALS)，MALS是照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴在约9度至约43度之间的角度进行的光散射或传播。
如图5所示，光散射检测器单元350A可以包括开口351，开口351使得低角度光散射或传播340能够越过光散射检测器单元350A并且由此到达光散射和透射检测器单元350B并被光散射和透射检测器单元350B检测。根据一些实施方式，光散射和透射检测器单元350B可以包括用于检测和测量例如以相对于照射光束轴约5.1度的角度散射或传播的光的下角光散射(LALS)的光敏区域或传感器区域。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴小于约9度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴小于约10度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴约1.9度±0.5度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴约3.0度±0.5度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴约3.7度±0.5度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴约5.1度±0.5度的角度传播的光。在某些情况下，LALS对应于照射流过质问区域的细胞的以相对于入射光束轴约7.0度±0.5度的角度传播的光。
根据一些实施方式，光散射和透射检测器单元350B可以包括用于检测和测量以相对于入射光束轴为0度的角度轴向透射通过细胞或从照射的细胞传播的光的光敏区域或传感器区域。在某些情况下，光敏区域或传感器区域可以检测和测量以相对于入射光束轴小于约1度的角度从细胞轴向传播的光。在某些情况下，光敏区域或传感器区域可以检测和测量以相对于入射光束轴小于约0.5度的角度从细胞轴向传播的光。这种轴向透射或传播的光测量对应于轴向光损失(ALL或AL2)。如先前并入的美国专利第7,390,662号中所述，当光与颗粒相互作用时，一些入射光会通过散射处理改变方向(即光散射)，并且一部分光会被颗粒吸收。这两个处理都从入射光束去除了能量。当沿光束的入射轴观察时，光损失可以称为正向消光或轴向光损失。轴向光损失(ALL，也称为正向消光)通常是由于颗粒通过入射光束并被光检测器检测到而导致的光能下降。当入射光束撞击颗粒时，光会被散射或吸收，这两者都会从入射光去除能量，并且使入射光束衰减。这种衰减称为消光。当沿入射光束的轴观察时，这被称为轴向光损失。通常，以相对于入射光约0°至约1°的角度检测ALL信号。在本发明的优选实施方式中，在相对于入射光轴小于约0.5°的圆形区域中收集ALL信号。ALL信号受细胞或颗粒大小的强烈影响。美国7,390,662号中描述了轴向光损失测量技术的附加方面。
这样，细胞分析系统300提供了用于获得光传播测量的装置，所述光传播测量包括用于以各种角度中的任何角度或在各种角度范围中的任何角度范围内——包括ALL和多个不同的光散射或传播角度——从生物样本的照射的细胞发散出的光的光散射和/或光透射。例如，包括适当的电路和/或处理单元的光检测组件350提供了用于检测和测量UMALS、LMALS、LALS、MALS和ALL的装置。
导线或其他传输或连通性机构可以将来自电极组件(例如，电极334、336)、光散射检测器单元350A和/或光散射和透射检测器单元350B的信号发送至分析系统304以进行处理。例如，可以将测量的DC阻抗、RF电导率、光透射和/或光散射参数提供或发送至分析系统304以进行数据处理。在某些情况下，分析系统304可以包括计算机处理特征部和/或一个或更多个模块或部件，例如本文参照图7描绘的系统所描述的那些，分析系统304可以评估所测量的参数、识别并枚举生物样本组成、并且将表征生物样本元素的数据的子集与个体的感染状态关联。如此处所示，细胞分析系统300可以生成或输出报告306，报告306包含针对个体的所评估的感染状态和/或规定的治疗方案。在某些情况下，可以将来自换能器模块310的过量生物样本导引至外部(或可替选地，内部)废料系统308。在某些情况下，细胞分析系统300可以包括换能器模块或血液分析仪器的一个或更多个特征部，例如先前结合的美国专利第5,125,737号、第6,228,652号、第8,094,299号和第8,189,187号所描述的那些。
图6示出了根据本发明的实施方式的用于评估个体的感染状态的自动化细胞分析系统的各方面。特别地，可以基于从个体的血液获得的生物样本来评估感染状态。如此处所示，分析系统或换能器400可以包括具有细胞质问区域412的光学元件410。换能器还提供流动路径420，流动路径420将生物样本的流体动力聚焦的流422朝向细胞质问区域412传递。例如，当样本流422朝向细胞质问区域412投射时，大量鞘液424也可以在压力下进入光学元件410，以均匀地围绕样本流422并且使样本流422流过细胞质问区域412的中心，从而实现样本流的流体动力聚焦。以此方式，可以精确地分析一次通过一个细胞的细胞质问区域的生物样本的各个细胞。
换能器模块或系统400还包括电极组件430，电极组件430测量分别通过细胞质问区域412的生物样本的细胞的直流(DC)阻抗和射频(RF)电导率。电极组件430可以包括第一电极机构432和第二电极机构434。如本文其他地方所讨论的，低频DC测量可以用于分析通过细胞质问区域的每个单独细胞的体积。在某些情况下，可以通过低频DC测量得出单核细胞体积的标准偏差。相关地，高频RF电流测量可以用于确定通过细胞质问区域的细胞的电导率。这样的电导率测量可以提供关于细胞的内部细胞含量的信息。例如，高频RF电流可以用于分析通过细胞质问区域的单个细胞的核和颗粒组成以及细胞内部的化学成分。
系统400还包括光源440，光源440被定向成沿光束轴444引导光束442，以照射分别通过细胞质问区域412的生物样本的细胞10。相关地，系统400包括与细胞质问区域光学耦合的光检测组件450，以测量由生物样本的照射的细胞10散射和透射的光。光检测组件450可以包括多个光传感器区域，所述多个光传感器区域检测和测量从细胞质问区域412传播的光。在某些情况下，光检测组件检测以相对于照射光束轴的各种角度或角度范围从细胞质问区域传播的光。例如，光检测组件450可以检测和测量由细胞以各种角度散射的光以及由细胞沿光束轴轴向透射的光。光检测组件450可以包括第一传感器区域452，第一传感器区域452在相对于光束轴444的第一角度范围内测量第一散射或传播的光452s。光检测组件450还可以包括第二传感器区域454，第二传感器区域454在相对于光束轴444的第二角度范围内测量第二散射或传播的光454s。如此处所示，针对散射或传播的光454s的第二角度范围不同于针对散射或传播的光452s的第一角度范围。此外，光检测组件450可以包括第三传感器区域456，第三传感器区域456在相对于光束轴444的第三角度范围内测量第三散射或传播的光456s。如此处所示，针对散射或传播的光456s的第三角度范围不同于针对散射或传播的光452s的第一角度范围和针对散射或传播的光454s的第二角度范围两者。光检测组件450还包括第四传感器区域458，第四传感器区域458测量透射通过分别通过细胞质问区域412的生物样本的细胞或从细胞质问区域沿轴光束传播的轴向光458t。在某些情况下，传感器区域452、454、456和458中的每一个被布置在与该特定传感器区域相关联的单独的传感器处。在某些情况下，传感器区域452、454、456和458中的一个或更多个被布置在光检测组件450的公共传感器上。例如，光检测组件可以包括第一传感器451，第一传感器451包括第一传感器区域452和第二传感器区域454。因此，单个传感器可以用于检测或测量两种或更多种类型(例如，低角度、中位角度或高角度)的光散射或传播。
自动化细胞分析系统可以包括各种光学元件或换能器特征部中的任何一种。例如，如图6A所描绘的，细胞分析系统换能器的光学元件410a可以具有带有四个矩形的光学平坦侧面450a和相对的端壁436a的四棱柱形状。在某些情况下，每个侧面450a的各自的宽度W是相同的，例如，每个宽度W测量为约4.2mm。在某些情况下，每个侧面450a的各自的长度L是相同的，例如，每个长度L测量为约6.3mm。在某些情况下，光学元件410a的所有或一部分可以由熔融硅石或石英制成。通过光学元件410a的中心区域形成的流动通道432a可以相对于通过元件410a的中心并且平行于如箭头SF所示的样本流的方向的纵轴A同心地配置。流动通道432a包括细胞质问区域Z和与细胞质问区域流体连通的一对相对的锥形钻孔454a，锥形钻孔454a在其各自的基部附近具有开口。在某些情况下，细胞质问区域Z的横截面为正方形，每个侧面的宽度W'名义上测量为50微米±10微米。在某些情况下，沿轴A测量的细胞质问区域Z的长度L'为质问区域的宽度W'的约1.2至1.4倍。例如，长度L'可以为约65微米±10微米。如本文其他地方所述，可以对通过细胞质问区域的细胞进行DC和RF测量。在某些情况下，在端壁436a处测量的锥形钻孔454a的最大直径为约1.2mm。所述类型的光学结构410a可以由包含50×50微米的毛细管开口的石英方棒制成，该石英方棒被加工成限定例如连通钻孔454a。激光或其他照射源可以产生被引导通过或聚焦在细胞质问区域中的光束B。例如，光束可以聚焦在位于质问区域Z内的使细胞通过其的位置处的椭圆形的腰部中。细胞分析系统可以包括光检测组件，该光检测组件被配置成检测从光学元件410a发散出的光，例如从细胞质问区域Z传播的光P，该细胞质问区域Z包含在其中流动的照亮或照射的细胞。如此处所描绘的，光P可以在角度范围α内从细胞质问区域Z传播或发散，并且因此可以在相对于光束轴AX的所选角度位置或角度范围处被测量或检测。相关地，光检测组件可以检测在相对于光束B的轴AX的各种角度范围内在正向平面中散射或轴向透射的光。如本文其他地方所讨论的，针对一次一个地通过细胞询问区域的单个细胞，可以获得一个或更多个光传播测量值。在某些情况下，细胞分析系统可以包括换能器或细胞质问区域的一个或更多个特征部，例如美国专利第5,125,737号、第6,228,652号、第8,094,299号和第8,189,187号所描述的那些，其内容通过引用并入本文。
图7是示例性模块系统的简化框图，其广泛地示出了针对模块系统600的各个系统元件可以如何以分离的或更集成的方式实现。根据本发明的实施方式，模块系统600可以是用于评估感染状态的细胞分析系统的一部分或与之连接。模块系统600非常适合于产生数据或接收与评估感染状态有关的输入。在某些情况下，模块系统600包括经由总线子系统602电耦接的硬件元件，所述硬件元件包括一个或更多个处理器604、一个或更多个输入装置606例如用户接口输入装置和/或一个或更多个输出装置608例如用户接口输出装置。在某些情况下，系统600包括网络接口610和/或诊断系统接口640，诊断系统接口640可以从诊断系统642接收信号和/或向诊断系统642发送信号。在某些情况下，系统600包括例如在此处示出为当前位于存储器614的工作存储器612内的软件元件、操作系统616和/或其他代码618，所述其他代码618例如为被配置成实现本文公开的技术的一方面或更多个方面的程序。可以使用具有硬件、软件和/或固件的计算机或其他处理器来执行本文描述的计算或操作中的每一个。各种方法步骤可以由模块执行，并且模块可以包括被布置成执行本文所述的方法步骤的各种数字和/或模拟数据处理硬件和/或软件中的任何一种。该模块可选地包括数据处理硬件，该数据处理硬件适于通过具有与其相关联的适当的机器编程代码来执行这些步骤中的一个或更多个，用于两个或更多个步骤(或两个或更多个步骤的一部分)的模块以各种集成和/或分布式处理架构中的任何一种集成至单个处理器板中或分离成不同的处理器板。这些方法和系统将经常采用体现机器可读代码的有形媒体，该机器可读代码具有用于执行本文描述的方法或过程步骤中的任何一个或更多个的指令。
在一些实施方式中，模块系统600可以包括存储子系统620，存储子系统620可以存储提供本文公开的各种技术的功能的基本编程和数据构造。例如，可以将如本文所述的实现方法各方面的功能的软件模块存储在存储子系统620中。这些软件模块可以由一个或更多个处理器604执行。在分布式环境中，软件模块可以存储在多个计算机系统上，并且由多个计算机系统的处理器执行。存储子系统620可以包括存储器子系统622和文件存储子系统628。存储器子系统622可以包括多个存储器，包括用于在程序执行期间存储指令和数据的主随机存取存储器(RAM)626以及其中存储有固定指令的只读存储器(ROM)624。文件存储子系统628可以为程序和数据文件提供持久性(非易失性)存储，并且可以包括有形的存储介质，所述有形的存储介质可以可选地体现患者、治疗、评估或其他数据。文件存储子系统628可以包括硬盘驱动器、与相关联的可移动介质一起的软盘驱动器、紧凑型数字只读存储器(CD-ROM)驱动器、光盘驱动器、DVD、CD-R、CD RW、固态可移动存储器、其他可移动介质盒或磁盘等。驱动器中的一个或更多个可以位于耦接至模块系统600的其他站点处的其他连接的计算机上的远程位置处。在某些情况下，系统可以包括存储一个或更多个指令序列的计算机可读存储介质或其他有形的存储介质，所述指令序列在由一个或更多个处理器执行时可以使一个或更多个处理器执行本文公开的技术或方法的任何方面。实现本文公开的技术的功能的一个或更多个模块可以由文件存储子系统628存储。在一些实施方式中，软件或代码将提供协议以使得模块系统600能够与通信网络630通信。可选地，这样的通信可以包括拨号或互联网连接通信。
应当理解，系统600可以被配置成执行本发明的方法的各个方面。例如，处理器部件或模块604可以是微处理器控制模块，该微处理器控制模块被配置成可选地经由诊断系统接口640和/或网络接口610和通信网络630从传感器输入装置或模块632、从用户接口输入装置或模块606和/或从诊断系统642接收细胞参数信号。在某些情况下，一个或多个传感器输入装置可以包括或是被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统例如贝克曼库尔特的UniDxHTM细胞分析系统的一部分。在某些情况下，一个或多个用户接口输入装置606和/或网络接口610可以被配置成接收由被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统例如贝克曼库尔特的Uni/>DxHTM细胞分析系统生成的细胞参数信号。在某些情况下，诊断系统642可以包括或是被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统例如贝克曼库尔特的Uni/>DxHTM细胞分析系统的一部分。
处理器部件或模块604还可以被配置成向传感器输出装置或模块636、用户接口输出装置或模块608、网络接口设备或模块610、诊断系统接口640或其任何组合发送可选地根据本文公开的任何技术处理的细胞参数信号。根据本发明的实施方式的设备或模块中的每一个可以包括在由处理器处理的计算机可读介质上的一个或更多个软件模块、或硬件模块、或其任何组合。各种常用平台例如Windows、Macintosh和Unix中的任何一种以及各种编程语言中的任何一种都可以用于实现本发明的实施方式。
用户接口输入装置606可以包括例如触摸板、键盘、指向设备例如鼠标、轨迹球、图形输入板、扫描仪、操纵杆、包括至显示器中的触摸屏、音频输入装置例如语音识别系统、麦克风和其他类型的输入装置。用户输入装置606还可以从有形的存储介质或从通信网络630下载计算机可执行代码，该代码体现本文公开的任何方法或方面。应当理解，终端软件可以视情况不时地更新并且下载至终端。通常，术语“输入装置”的使用旨在包括将信息输入至模块系统600中的各种常规的和专有的设备和方式。
用户接口输出装置606可以包括例如显示子系统、打印机、传真机或非可视显示器例如音频输出装置。显示子系统可以是阴极射线管(CRT)、平板装置例如液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器、有机发光二极管(OLED)显示器、投影装置等。显示子系统还可以例如经由音频输出装置来提供非可视显示。通常，术语“输出装置”的使用旨在包括将信息从模块系统600向用户输出的各种常规的和专有的设备和方式。
总线子系统602提供了用于使模块系统600的各个部件和子系统按照预期或期望彼此通信的机制。模块系统600的各个子系统和部件不需要在相同的物理位置处，而是可以分布在分布式网络内的各个位置处。尽管总线子系统602被示意性地示出为单个总线，但是总线子系统的可替选实施方式可以利用多个总线。
网络接口610可以提供到外部网络630或其他装置的接口。外部通信网络630可以被配置成根据需要或期望与其他方进行通信。因此，通信网络630可以从模块系统600接收电子数据包，并且根据需要或期望将任何信息发送回模块系统600。如此处所描绘的，通信网络630和/或诊断系统接口642可以向被配备成获得多个光角度检测参数的诊断系统642例如贝克曼库尔特的UniDxHTM细胞分析系统发送信息或从该诊断系统642接收信息。
除了提供系统内部的这样的基础设施通信链路之外，通信网络系统630还可以提供到其他网络例如互联网的连接，并且可以包括有线、无线、调制解调器和/或其他类型的接口连接。
对于本领域技术人员将明显的是，可以根据特定要求使用实质性的变化。例如，还可以使用定制的硬件和/或可以在硬件、软件(包括便携式软件，例如小应用程序)或两者中实现特定元件。此外，可以采用到其他计算设备例如网络输入/输出装置的连接。模块终端系统600本身可以是各种类型，包括计算机终端、个人计算机、便携式计算机、工作站、网络计算机或任何其他数据处理系统。由于计算机和网络的不断变化的性质，因此出于说明本发明的一个或更多个实施方式的目的，图7描绘的模块系统600的描述仅旨在作为特定示例。模块系统600的许多其他配置可能具有比图7描绘的模块系统更多或更少的部件。模块系统600的任何模块或部件、或这样的模块或部件的任何组合可以与本文公开的任何细胞分析系统实施方式耦接、集成到其中或以其他方式被配置成与之连接。相关地，以上讨论的任何硬件和软件部件都可以与在其他位置处使用的其他医学评估或治疗系统集成在一起或被配置成与之连接。
在一些实施方式中，模块系统600可以被配置成在输入模块处接收患者的一个或更多个细胞分析参数。细胞分析参数数据可以发送至评估模块，在该评估模块中对感染状态进行评估、预测、分析或确定。感染状态可以经由输出模块输出至系统用户。在某些情况下，模块系统600可以基于一个或更多个细胞分析参数和/或所评估的感染状态例如通过使用治疗模块来为患者确定初始治疗或诱导方案。治疗可以经由输出模块输出至系统用户。可选地，治疗的某些方面可以由输出装置确定，并且被发送至治疗系统或治疗系统的子设备。可以将与患者有关的各种数据中的任何一种输入至模块系统中，所述数据包括年龄、体重、性别、治疗史、病史等。可以基于这样的数据来确定治疗方案或诊断评估的参数。
相关地，在某些情况下，系统包括处理器，该处理器被配置成接收细胞群体数据作为输入。可选地，可以将处理器、存储介质或两者包括在血液学或细胞分析机器内。在某些情况下，血液学机器可以生成细胞群体数据或其他信息以输入至处理器中。在某些情况下，可以将处理器、存储介质或两者包括在计算机内，并且该计算机可以与血液学机器通信。在某些情况下，可以将处理器、存储介质或两者包括在计算机内，并且该计算机可以经由网络与血液学机器远程通信。
细胞群体数据
除了分类计数之外，一旦形成WBC亚群，就可以针对白细胞和其他血细胞分别计算各种形态学参数(例如，体积、电导率和光散射或传播的角度)等级的平均值(MN)和标准偏差(SD)值。例如，如本文其他地方所描述的，WBC分类通道可以提供针对嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的测量数据，并且nRBC通道可以提供针对无核红细胞的测量数据或无核红细胞参数。本领域技术人员将理解，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是粒细胞的变体，其是具有细胞质分泌颗粒的WBC。这样，WBC分类通道可以提供针对粒细胞或针对肥大细胞之外的粒细胞的测量数据。因此，可以生成与血细胞形态学直接关联的大量数据。该信息可以统称为“细胞群体数据”(CPD)。表1描绘了可以基于个体的生物样本获得的各种细胞群体数据参数。在某些情况下，SD-V-MO可能与第一细胞群体分布宽度有关。在某些情况下，SD-V-LY可以用作第二细胞群体分布宽度。实例可以排除表1中列出的参数的任何子集。实例可以包括或排除针对嗜碱性粒细胞的任何参数。另外，实例可以包括表1中列出的参数的任何子集。
表1.细胞群体数据参数
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III.实施方式
实施方式1可以包括一种用于操作血液分析仪的方法，该方法包括：使控制材料通过血液分析仪，该控制材料包括第一细胞群体和第二细胞群体；使用血液分析仪来确定第一细胞群体体积测量值；使用血液分析仪来确定第二细胞群体体积测量值；根据第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值；根据第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值；将第一值与第一参考范围进行比较；将第二值与第二参考范围进行比较；以及基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对血液分析仪的操作状态进行分类。
实施方式2可以包括实施方式1的方法，其中，计算第一值包括计算第一细胞群体体积测量值的标准偏差、变异系数或离散度测量值。
实施方式3可以包括实施方式1的方法，其中，在使控制材料通过血液分析仪之前，由大于来自受感染个体的单核细胞分布宽度的值的第一细胞群体分布宽度的第三值来表征第一细胞群体。
实施方式4可以包括实施方式1的方法，其中，在使控制材料通过血液分析仪之前，由低于来自健康个体的单核细胞分布宽度的值的第二细胞分布宽度的第三值来表征第二细胞群体。
实施方式5可以包括实施方式3的方法，其中，第三值大于临床临界值。
实施方式6可以包括实施方式3的方法，其中，第三值在第一参考范围内。
实施方式7可以包括实施方式4的方法，其中，第三值在第二参考范围内。
实施方式8可以包括实施方式3的方法，其中，第三值指示临床状况。
实施方式9可以包括实施方式8的方法，其中，第三值指示感染。
实施方式10可以包括实施方式9的方法，其中，第三值指示全身炎症反应综合征。
实施方式11可以包括实施方式9的方法，其中，第三值指示败血症。
实施方式12可以包括实施方式1的方法，其中，第一细胞群体分布宽度包括单核细胞分布宽度。
实施方式13可以包括实施方式1的方法，其中，对血液分析仪的操作状态进行分类包括：在确定第一值在第一参考范围内并且确定第二值在第二参考范围内时将血液分析仪分类为可操作；或者在确定第一值在第一参考范围之外或确定第二值在第二参考范围之外中的至少一个时将血液分析仪分类为不可操作。
实施方式14可以包括实施方式1的方法，还包括：将血液分析仪分类为可操作，使来自患者的血液样本通过血液分析仪，使用血液分析仪来确定血液样本中的单核细胞分布宽度，以及基于所确定的单核细胞分布宽度来评估与血液样本相关联的感染状态。
实施方式15可以包括实施方式14的方法，其中：评估感染状态包括确定存在感染，该方法还包括：比常规方法更早地为患者治疗感染以降低患者的死亡风险。
实施方式16可以包括实施方式1的方法，还包括：将操作状态分类为可操作，使在控制材料通过血液分析仪的24小时内再次使控制材料通过血液分析仪。
实施方式17可以包括实施方式1的方法，其中，第一细胞群体模拟单核细胞。
实施方式18可以包括实施方式1的方法，其中，第二细胞群体模拟淋巴细胞。
实施方式19可以包括实施方式1的方法，其中，第一细胞群体模拟选自单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其混合物的细胞类型。
实施方式20可以包括实施方式1的方法，其中，第二细胞群体模拟选自单核细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其混合物的细胞类型。
实施方式21可以包括实施方式1的方法，其中，第一细胞群体体积测量值包括测量直流阻抗或RF电导率。
实施方式22可以包括实施方式1的方法，还包括测量光学参数。
实施方式23可以包括实施方式22的方法，其中，光学参数是光散射参数。
实施方式24可以包括实施方式23的方法，其中，光散射参数选自上中位角光散射(UMALS)、下中位角光散射(LMALS)、中位角光散射(MALS)和下角光散射(LALS)。
实施方式25可以包括实施方式1的方法，其中，第一细胞群体包括经处理的短吻鳄红细胞。
实施方式26可以包括实施方式1的方法，其中，第二细胞群体包括鹅固定的红细胞。
实施方式27可以包括实施方式1的方法，其中，控制材料包括人类、灵长类、哺乳动物、禽类、鱼类或有蹄类动物血细胞。
实施方式28可以包括一种用于评估与从个体获得的血液样本相关联的感染状态的自动化系统，该系统包括：换能器，其用于在控制材料通过孔时获得针对控制材料的电流数据，该控制材料包括第一细胞群体和第二细胞群体；处理器；以及非暂态计算机可读介质，其存储有多个指令，所述多个指令在由处理器执行时使系统：获得针对控制材料的电流数据，使用电流数据确定第一细胞群体体积测量值，使用电流数据确定第二细胞群体体积测量值，根据第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值，根据第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值，将第一值与第一参考范围进行比较，将第二值与第二参考范围进行比较，以及基于第一值与第一参考范围的比较以及基于第二值与第二参考范围的比较来对自动化系统的操作状态进行分类。
实施方式29可以包括实施方式28的自动化系统，还包括：扫描仪，其中，所述多个指令还使系统：使用扫描仪将具有控制材料的容器识别为包含控制材料。
实施方式30可以包括实施方式28的自动化系统，其中，所述多个指令还使系统执行实施方式2至27中的任何方法。
实施方式31可以包括实施方式28的自动化系统，其中，第一细胞群体或第二细胞群体模拟粒细胞。
实施方式32可以包括实施方式19或实施方式20的方法，其中，细胞群体模拟粒细胞。
可以在不脱离本发明的实施方式的精神和范围的情况下以任何合适的方式来组合特定实施方式的具体细节。然而，本发明的其他实施方式可以涉及与每个单独方面有关的具体实施方式，或者这些单独方面的具体组合。
出于说明和描述的目的，已经给出了本发明的示例实施方式的以上描述。其并不旨在穷举本发明或将本发明限制为所描述的精确形式，并且根据以上教导，可以进行许多修改和变化。
在前面的描述中，出于说明的目的，已经阐述了许多细节以提供对本技术的各种实施方式的理解。然而，对于本领域技术人员将明显的是，可以在没有这些细节中的一些或具有附加细节的情况下实践某些实施方式。
已经描述了若干实施方式，本领域技术人员将认识到，可以在不脱离本发明的精神的情况下使用各种修改、可替选构造和等同形式。另外，为了避免不必要地使本发明晦涩难懂，没有描述许多众所周知的处理和元件。另外，任何具体实施方式的细节可能并不总是存在于该实施方式的变型中，或者可以被添加至其他实施方式。
在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则还具体公开了在该范围的上限与下限之间的以下限的单位的十分之一为单位的每个中间值。涵盖了规定范围内的任何规定值或中间值与该规定范围内的任何其他规定值或中间值之间的每个较小范围。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在该范围内或不包括在该范围内，并且较小范围内包括任一限值、不包括限值或包括两个限值的每个范围也包括在本发明内，但要遵守规定范围内的任何明确排除的限值。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，还包括排除那些包括的限值中的任一或两个的范围。
如本文和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“方法”的提及包括多种这样的方法，而对“颗粒”的提及包括对一个或更多个颗粒以及本领域技术人员已知的其等同物等的提及。出于清楚和理解的目的，现在已经详细描述了本发明。然而，应当理解，可以在所附权利要求书的范围内实践某些改变和修改。
本文引用的所有公开、专利和专利申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。且都不认为是现有技术。

Claims (15)

1.一种用于评估与从个体获得的血液样本相关联的感染状态的自动化系统，所述自动化系统包括：
换能器，其用于在控制材料通过孔时获得针对所述控制材料的电流数据，所述控制材料包括第一细胞群体和第二细胞群体；
处理器；以及
非暂态计算机可读介质，其存储有多个指令，所述多个指令在由所述处理器执行时使所述自动化系统：
获得针对所述控制材料的电流数据，
使用所述电流数据来确定第一细胞群体体积测量值，
使用所述电流数据来确定第二细胞群体体积测量值，
根据所述第一细胞群体体积测量值计算第一细胞群体分布宽度的第一值，
根据所述第二细胞群体体积测量值计算第二细胞群体分布宽度的第二值，
将所述第一值与第一参考范围进行比较，
将所述第二值与第二参考范围进行比较，以及
基于所述第一值与所述第一参考范围的比较以及基于所述第二值与所述第二参考范围的比较来对所述自动化系统的操作状态进行分类，
其中，对所述自动化系统的操作状态进行分类包括：在确定所述第一值在所述第一参考范围内并且确定所述第二值在所述第二参考范围内时，将所述自动化系统分类为可操作，或者在确定所述第一值在所述第一参考范围之外或确定所述第二值在所述第二参考范围之外中的至少一个时，将所述自动化系统分类为不可操作。
2.根据权利要求1所述的自动化系统，其中，计算所述第一值包括计算所述第一细胞群体体积测量值的标准偏差、变异系数或离散度测量值。
3.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一细胞群体分布宽度的值大于来自健康个体的单核细胞分布宽度的值。
4.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第二细胞群体分布宽度的值低于来自受感染个体的单核细胞分布宽度的值。
5.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一值指示临床状况。
6.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一值指示感染。
7.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一值指示全身炎症反应综合征。
8.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一值指示败血症或发展为败血症的可能性。
9.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一细胞群体模拟选自单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其混合物的细胞类型。
10.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第二细胞群体模拟选自单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其混合物的细胞类型。
11.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一细胞群体包括固定的红细胞。
12.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第二细胞群体包括固定的红细胞。
13.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述非暂态计算机可读介质存储有所述多个指令，所述多个指令在由所述处理器执行时还使所述自动化系统：
在所述自动化系统的操作状态被分类为可操作的情况下，
使来自患者的血液样本通过所述自动化系统，
使用所述自动化系统来确定所述血液样本中的单核细胞分布宽度，以及
基于所述单核细胞分布宽度来评估与所述血液样本相关联的感染状态。
14.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述第一细胞群体体积测量值或所述第二细胞群体体积测量值包括测量直流阻抗或RF电导率。
15.根据权利要求1或2所述的自动化系统，其中，所述自动化系统还包括光散射检测器单元，并且所述第一细胞群体体积测量值或所述第二细胞群体体积测量值包括光学光散射测量值。
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