CN111407749A - 用于治疗神经退化性病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与具有(经取代苯基)‑丙烯醛部分的化合物。

Description

用于治疗神经退化性病症的方法
技术领域
本发明涉及一种治疗方法，更确切地说，本发明提供一种用具有至少一个(经取代苯 基)-丙烯醛部分的化合物治疗神经退化性病症的方法和其用途。
背景技术
众所周知，某些天然产物可具有治疗作用，这使得许多文化中使用其来治疗和预防 人类疾病(例如中国草药和许多其它民间医药)。所述治疗的有效性使得制药业从这些天 然产物寻求和分离活性化合物，并且开发活性成分，以作为治疗和预防多种疾病或医学病状的治疗性或预防性药物。因此，已经从天然产物研发出或产生许多常用药品。然而， 已知从天然产物中分离的化合物在其天然宿主中发挥某些生理功能；而其针对人类疾病 的治疗作用不容易显而易见。历史上，所述治疗性治疗仅通过累积经历或人体中的“试 错法”来推导。此外，因为所述化合物最初不是为供人类使用而产生的，所以呈其原生 形式的化合物对于治疗人类疾病，在结构上以及功效上常常不呈最理想形式。然而，如 今，包含分析和合成化学方法的现代化学技术，以及药物生物学中的进步已经使得有可 能解剖化学结构，且定位化合物(如从天然产物分离的一种化合物)内的“药效团 (pharmacophore)”(对于治疗活性至关重要的核心结构)；此外，这些新颖技术允许基于 药效团的结构合成具有最优或甚至更好的治疗功效的新颖化合物。
化合物姜黄素(作为姜黄植物中的主要色素存在)和其许多类似物据报告在活体外具 有许多生物活性，如抗氧化、消炎、抗肿瘤和抗血管生成活性；但姜黄素或其类似物都尚未被开发成治疗人类疾病的治疗性药物。这表明呈其原生形式的姜黄素可能不是用于开发成治疗性药物的最优分子。
多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病为由经扩增的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列在相 应蛋白质中编码长polyQ束引起的神经退化性病症的群组。polyQ疾病的特征在于在不 相关基因的翻译区中CAG三核苷酸重复序列的病理性扩增。所翻译的polyQ扩增的蛋 白质在退化神经元中的构形错误折叠和聚集引起特定神经元亚群的功能障碍和退化(范H.C.(Fan H.C.)，侯L.I.(Ho L.I.)，齐C.S.(Chi C.S.)，陈S.J.(Chen S.J.)，彭G.S.(PengG.S.)， 尚T.M.(Chan T.M.)，林S.Z.(Lin S.Z.)，韩H.J.(Harn H.J.)《多聚谷氨酰胺(PolyQ)疾病： 遗传到治疗(Polyglutamine(PolyQ)diseases:genetics totreatments)》。《细胞移植(Cell Transplant)》。23(4-5):441-458，2014)。在poly-Q疾病中观察到若干病理机制，包含过 量ROS、神经发炎、线粒体损伤和蛋白质内稳态(蛋白内稳态)的干扰。(波托尼A1(Bertoni A1)、朱利亚诺P(Giuliano P)、加尔加尼M(Galgani M)、罗拖利D(Rotoli D)、乌利亚尼 奇L(Ulianich L)、阿多尼托A(Adornetto A)、桑提洛MR(Santillo MR)、波西利尼A (Porcellini A)、阿维蒂门托VE(Avvedimento VE)。《由polyQ扩增蛋白质诱导的早期和 晚期事件：鉴别polyQ扩增蛋白质的常见病原性特性(Early andlate events induced by polyQ-expanded proteins:identification of a commonpathogenic property of polyQ-expanded proteins)》。《生物化学杂志(J BiolChem.)》,11；286(6):4727-41，2011)。 到目前为止，已经描述了总共九种人类polyQ病症：脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA)；六种 脊髓小脑共济失调(SCA)类型1、2、6、7、17；马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease) (MJD/SCA3)；亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)；以及齿状核红核苍白球丘脑下部 萎缩(dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA)。
需要对所述神经退化性病症的有效治疗。
发明内容
本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向 所述个体投与包括有效量的根据式VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；
Figure BDA0002355427180000021
R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；
R38选自由以下组成的群组：
Figure BDA0002355427180000022
(CH2)3CH3、
Figure BDA0002355427180000023
并且
R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且
n8为1或2。
在以下部分中详细描述本发明。本发明的其它特征、目的和优点可见于具体实施方 式和权利要求书中。
附图说明
图1A到1B展示通过ASC-JM17(JM17)抑制polyQ聚集。图1A：polyQ和肌动蛋 白的免疫印迹。三个独立实验的代表性印迹。图1B：JM17以剂量依赖性方式诱导突变 型SH-SY5Y细胞(ATXN2-[Q108])中polyQ聚集的抑制。每一数据点表示三个独立分析 法的平均值和标准差。使用imageJ进行免疫印迹的定量，其中具有对于对照组蛋白质(肌 动蛋白)的相对强度，并且标准化到用媒剂(DMSO)处理的ATXN2-[Q108]对照组。
图2A到2B展示ASC-JM17(JM17)改进MJD78细胞的功能障碍线粒体膜电位。图 2A展示ASC-JM17(JM17)对WT和MJD78细胞不发挥细胞毒性。通过使用碘化丙锭(PI) 染色死细胞进行流式细胞分析来评估细胞存活性。WT和MJD78细胞在经收集以进行流 式细胞测量术之前用0.1、0.3、0.5、0.7、0.9和1μM JM17(补充有0.005％DMSO)处理 24小时。数据呈现为平均值±SD。图2B：使用TMRE染色的流式细胞分析测量WT和 MJD78细胞的线粒体膜电位。WT和MJD78细胞在经收集以进行流式细胞测量术之前 用0.1、0.3、0.5、0.7、0.9和1μM JM17(补充有0.005％DMSO)处理24小时。使用t 检验实现统计分析。*p<0.05，与WT组比较；**p<0.01，与MJD78细胞的每一DMSO 处理组比较。数据呈现为平均值±SD。
图3展示ASC-JM17(JM17)延迟SCA动物模型中的SCA相关的运动协调损失的进 展。从第9周到第40周使用旋杆测试(Rotarod test)监测野生型、SCA2小鼠和每天用40 mg/kg和120mg/kg JM17喂养的SCA2小鼠的运动协调。
图4展示亨廷顿病的动物模型中的实验流程图的说明。IHC＝免疫组织化学。
图5展示ASC-JM17(JM17)改善HD小鼠模型中的疾病表型。展示野生型(n＝5)和每天用在饲料中的媒剂(n＝5)或120mg/kg(n＝5)处理的6到13.5周龄HD小鼠从旋杆掉落 的等待时间。数据表示为平均值±SEM。*p<0.05(从第7.5到13.5周的双向ANOVA)。
图6(A)到6(C)展示脑体积的MRI评估。对于每个脑部，在MRI评估中存在9个连 续图像。(A)野生型(WT，左)、媒剂对照组(中间)和120mg/kg JM17处理(右)组的脑部的 代表性MRI图像。(B)展示纹状体(图像的绿色圈)和皮层(图像的蓝色圈)的大小的定量区 域。(C)纹状体和皮层大小的定量结果。数据表示为平均值±SD。
具体实施方式
通过参考本发明的各种实施例、实例的以下详细描述和具有其相关描述的化学图式 和表格，可以更容易地理解本发明。应理解，除非另外由权利要求书特别指示，否则本发明不限于特定制备方法、载剂或配方，或将本发明化合物配制为打算用于局部、经口 或肠胃外投与的产物或组合物的特定模式，因为如相关领域的普通技术人员充分了解， 所述事物当然可变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的， 且并不打算为限制性的。
本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向 所述个体投与包括有效量的具有(经取代苯基)-丙烯醛部分，优选地根据式VIII的化合物，和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；
Figure BDA0002355427180000041
R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；
R38选自由以下组成的群组：
Figure BDA0002355427180000042
(CH2)3CH3、
Figure BDA0002355427180000043
并且
R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且
n8为1或2。
如本文所用，术语“(经取代苯基)-丙烯醛部分”是指包含上面附接有丙烯醛部分(当 m等于1时)和烷氧基或羟基部分，或烷基或经取代的烷基部分的苯基的组合物。取代可以相对于如本文所用的丙烯醛部分定位于间位或对位或邻位，并且是指通式
Figure BDA0002355427180000044
其中q可以是1、2、3或4中的任何数字；并且m可以是1、2、3、 4或更大中的任何数字。
如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和基团、具有一到十个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
如本文所用，术语“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、具有两到十个碳原子，并且通过单键或双键附接到分子的其余部分的直链或支链烃链基团，例 如乙烯基、丙-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
如本文所用，术语“亚烯基”是指含有碳-碳双键并且由式CpH2p-2表示的直链或支链烃链，其中氢可以由额外碳-碳双键或单价取代基(例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基等)置换。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有式-OR的基团，其中R是烷基、卤烷基或环 烷基。“任选经取代的烷氧基”是指具有式-OR'的基团，其中R'是如本文所描述的任选 经取代的烷基。
如本文所用，术语“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个三键、具有两到十个碳原子，并且通过单键或三键附接到分子的其余部分的直链或支链烃链基团，例 如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
如本文所用，术语“芳基”是指其中环中的至少一个为芳香族的碳环系统的基团。芳基可以是完全芳香族的或可以含有芳香环与非芳香环的组合。“联芳基系统”是包含 至少两个芳基的化合物。
如本文所用，术语“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成、具有三到十个碳原子，并且为饱和的并通过单键附接到分子的其余部分的稳定单价单环或双环烃基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语“二酮桥”或“酮-烯醇桥”分别是指包含两个酮或位置极为接近酮的烯醇的直链或支链烃链。“二酮桥”或“酮-烯醇桥”位于至少两个芳基部分之间。
如本文所用，术语“羟烷基”是指具有一到十个碳原子的直链或支链羟基取代烃链基团，例如-CH2OH、-(CH2)2OH等。
在本发明的一个优选实施例中，化合物包含4,4-二取代1,7-双-(3,4-二甲氧基苯基)- 庚-1,6-二烯-3,5-二酮和6,6-二取代1,11-双(经取代苯基)-十一-1,3,8,10-四烯-5,7-二酮架 构，如表1中所示。
表1：
Figure BDA0002355427180000051
Figure BDA0002355427180000061
Figure BDA0002355427180000071
在本发明的另一个优选实施例中，化合物为式VIII，R18和R28为二取代甲氧基， R38为
Figure BDA0002355427180000072
R48为H，且n8为1，称为ASC-JM17。
本发明还提供一种组合物，其包括具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物。根据本 发明的组合物优选为药物组合物、食品组合物或化妆品组合物。
优选地，药物组合物包括具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和任选地药学上可 接受的载剂或赋形剂。
优选地，药物组合物包括有效量的化合物。
通常，范围在本文中表达为“约”一个特定值，和/或到“约”另一特定值。当表达 所述范围时，实施例包含一个特定值和/或到另一特定值的范围。类似地，当通过使用字 “约”将值表达为近似值时，应理解，特定值形成另一实施例。应进一步理解，范围中 的每一个的端点在相对于和独立于另一端点的情况下都是有效的。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可或可不出现，且所述描述包含其中所述事件或情形存在的个例和其中所述事件或情形不存在的个例。举例来说，短 语“任选地包括试剂”意指试剂可或可不存在。
必须注意，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包含多个指示物。因此，除非上下文另外需要， 否则单数术语应包含复数且复数术语应包含单数。
如本文所用，术语“个体”表示任何动物，优选地哺乳动物，并且更优选地人类。 个体的实例包含人类、非人类灵长类动物、啮齿动物、豚鼠、兔、绵羊、猪、山羊、牛、 马、犬和猫。
如本文所提供的活性成分的术语“有效量”意指提供所要功能的所要调节的成分的 足够量。如下文将指出，所需的确切量将取决于个体的疾病状态、身体条件、年龄、性别、物种和重量、组合物的特定特征和配方等，在个体之间变化。可以调节给药方案以 诱导最优治疗反应。举例来说，可以每日投与若干分次剂量，或可以如由治疗情况的紧 急状态所指示按比例减少剂量。因此，不可能指定精确的“有效量”。然而，适当的有 效量可以由所属领域的普通技术人员仅使用常规实验来确定。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”表示逆转、缓解、抑制以 下的发展，或改进以下：所述术语所适用的病症、疾病或病状，或所述病症、疾病或病 状的一或多种症状。
如本文所用，术语“载剂”或“赋形剂”是指自身非治疗剂的任何物质，其用作载 剂和/或稀释剂和/或佐剂的，或媒剂，其用于将治疗剂递送到个体或添加到配制物以改 进其处理或存储特性，或准许或促进组合物的剂量单位形成为适合于经口投与的离散制 品，如胶囊或片剂。适合载剂或赋形剂为制造药物配制物或食品产物的领域的普通技术 人员熟知的。载剂或赋形剂可以包含(借助于说明而非限制)缓冲剂、稀释剂、崩解剂、 粘合剂、粘连剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、助流剂、添加以掩蔽或抵消不愉快的口味 或气味的物质、调味剂、染料、芳香剂和添加以改进组合物的外观的物质。可接受的载 剂或赋形剂包含柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、硬 脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、 海藻酸钠、果胶、糊精、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素材料(例如 烷醇酸的纤维素酯和纤维素烷基酯)、低熔点蜡可可脂、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、 磷脂、蛋白质(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二甲亚砜(DMSO)、氯化钠或 其它盐、脂质体、甘露醇、山梨醇、甘油或粉末、聚合物(如聚乙烯-吡咯啶酮、聚乙烯 醇和聚乙二醇)和其它药学上可接受的材料。载剂应该不破坏治疗剂的药理学活性，并且 当以足以递送治疗量的试剂的剂量投与时应为无毒的。
根据本发明的药物组合物优选地通过所属领域中已知的任何方法，包含(但不限于) 肌肉内、皮内、静脉内、皮下、腹膜内、鼻内、经口、粘膜或外部途径投与。适当途径、 配方和投药时间表可由所属领域的技术人员确定。在本发明中，药物组合物可根据相应 投药途径以各种方式配制，如液体溶液、悬浮液、乳液、糖浆、片剂、丸剂、胶囊、持 续释放配制物、散剂、粒剂、安瓿、注射剂、输注剂、试剂盒、软膏、乳液、擦剂、乳 膏或其组合。必要时，其可经除菌或与任何药学上可接受的载剂或赋形剂(其中许多为所 属领域的普通技术人员已知的)混合。
如本文所用，外部途径也被称为局部投药，包含(但不限于)通过吹入和吸入投药。用于局部投药的各种类型的制剂的实例包含软膏、乳剂、乳膏、凝胶、泡沫、用于通过 经皮贴片递送的制剂、散剂、喷雾剂、气雾剂、用于吸入器或吹入器或滴剂(例如滴眼剂 或滴鼻液)的胶囊或药筒、用于雾化的溶液/悬浮液、栓剂、阴道栓剂、滞留灌肠剂和可 咀嚼或可吮吸片剂或团粒或脂质体或微封装制剂。
软膏、乳膏和凝胶可以例如用水性或油性基质配制，其中添加适合的增稠剂和/或胶 凝剂和/或溶剂。所述基质可因此例如包含水和/或油，如液体石蜡或植物油，如花生油或蓖麻油，或溶剂，如聚乙二醇。可根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包含软质石 蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚亚甲基和纤维素衍生物 和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
乳剂可以用水性或油性基质配制，并且一般来说还将含有一或多种乳化剂、稳定剂、 分散剂、悬浮剂或增稠剂。
用于外部应用的散剂可借助于任何适合的粉末基质(例如滑石、乳糖或淀粉)形成。 可以用还包括一或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。
喷雾组合物可以例如使用适合液化推进剂，配制为水性溶液或悬浮液，或配制为从 加压包装(例如定量给药吸入器)递送的气雾剂。适合于吸入的气雾组合物可以是悬浮液 或溶液。气雾组合物可任选地含有所属领域中熟知的额外配制物赋形剂，如表面活性剂， 例如油酸或卵磷脂，和共溶剂，例如乙醇。
可通过每天一或多次施用向受影响区域投与局部制剂；在皮肤区域上可有利地使用 封闭敷料。连续或长期递送可通过粘合储集器系统实现。
根据本发明的化妆品组合物可为基本上由水组成的水相配制物；其还可包括水和可 与水混溶(在25℃下，在水中的混溶性大于50重量％)的溶剂的混合物，举例来说，含有1到5个碳原子的低碳单醇，如乙醇或异丙醇；含有2到8个碳原子的二醇，如丙二醇、 乙二醇、1,3-丁二醇或二丙二醇、C3-C4酮和C2-C4醛；以及丙三醇。所述水性配制物 优选地呈水性凝胶或水凝胶配制物的形式。水凝胶配制物包括增稠液体溶液的增稠剂。 增稠剂的实例包含(但不限于)卡波姆(carbomer)、纤维素基质材料、树胶、海藻胶、琼脂、 果胶、角叉菜胶、明胶、矿物质或经改性矿物质增稠剂、聚乙二醇和多元醇、聚丙烯酰 胺和其它聚合增稠剂。优选地使用提供组合物的稳定性和最优流动特征的增稠剂。
根据本发明的化妆品组合物可呈乳液或乳膏配制物的形式。其可含有乳化表面活性 剂。这些表面活性剂可以选自阴离子和非离子表面活性剂。关于表面活性剂的特性和功能(乳化)的定义，可以参考文献《化学物技术百科全书，柯克-奥思默(Encyclopedia ofChemical Technology,Kirk-Othmer)》第22卷，第333-432页，第3版，1979，威立(Wiley)，尤其所述参考文献的第347-377页是关于阴离子和非离子表面活性剂。
优选地用于根据本发明的化妆品组合物的表面活性剂选自：非离子表面活性剂：脂 肪酸、脂肪醇、聚乙氧基化或聚甘油化脂肪醇(如聚乙氧基化硬脂醇或鲸蜡基硬脂醇)、蔗糖的脂肪酸酯、烷基葡萄糖酯(确切地说，C1-C6烷基葡萄糖的聚氧乙烯化脂肪酯)， 和其混合物；阴离子表面活性剂：用胺中和的C16-C30脂肪酸、氨水或碱性盐，和其混 合物。优选地使用使得有可能获得水包油或水包蜡乳液的表面活性剂。
根据本发明的化妆品组合物可进一步包括有效量的生理学上可接受的抗氧化剂，其 选自由以下组成的群组：丁基化对甲酚、丁基化氢醌单甲醚和生育酚。
根据本发明的化妆品组合物可进一步包括天然或经改性的氨基酸、天然或经改性的 固醇化合物、天然或经改性的胶原蛋白、丝蛋白或大豆蛋白。
根据本发明的化妆品组合物优选经配制以用于局部施用到角蛋白材料，如皮肤、毛 发、睫毛或指甲。其可呈通常用于此类型施用的任何呈现形式，尤其呈水性或油性溶液、水包油或油包水乳液、硅酮乳液、微乳液或纳米乳液、水性或油性凝胶或液体、糊状或 固体无水产物的形式。
根据本发明的化妆品组合物可以近乎流体，并且可以具有白色或彩色乳膏、软膏、乳汁、乳液、精华液、糊状物、摩丝或凝胶的外观。其可以气雾剂、贴剂或散剂的形式 任选地局部施用到皮肤上。其还可以呈固体形式，例如呈棒状物的形式。其可用作护肤 产品和/或用作皮肤的化妆产品。或者，其可调配成洗发剂或护发素。
以已知方式，根据本发明的化妆品组合物还可含有化妆品中常见的添加剂和佐剂， 如亲水性或亲脂性胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、色素、气味吸 收剂和染料。
在食品组合物的制造过程中，可以将化合物添加到常规食品组合物(即，可食用食品 或饮料或其前驱体)中。几乎所有食品组合物均可补充有本发明的化合物。可补充有本发 明化合物的食品组合物包含(但不限于)糖果、烘焙商品、冰淇淋、乳制品、甜味和调味点心、点心棒、膳食替代产品、快速食品、汤、意大利面、面条、罐装食品、冷冻食品、 干制食品、冷藏食品、油和脂肪、婴儿食品，或涂在面包上的软质食品，或其混合物。
本发明还提供一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括 向所述个体投与如上文所提及的药物组合物。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过开启热休克反应来 治疗神经退化性病症。已知热休克反应(HSR)的活化修复毒性蛋白质构形。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过促进正确蛋白质折 叠来治疗神经退化性病症。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过活化核因子-红细胞 系2p45-相关因子2(Nrf2)来治疗神经退化性病症。具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化 合物可活化转录因子Nrf2(核因子-红细胞系2p45-相关因子2)。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过上调抗氧化防御来 治疗神经退化性病症。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过改变线粒体功能来 治疗神经退化性病症。在大多数polyQ疾病细胞中，错误折叠蛋白质/聚集体伴随线粒体缺陷诱导高水平的ROS。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过维持蛋白质内稳态 来治疗神经退化性病症。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为根据本发明的方法是通过活化抗氧化作用来 治疗神经退化性病症。
还原-氧化(氧化还原)状态用于描述生物系统(如细胞或器官)中的GSH/GSSG、NAD+/NADH和NADP+/NADPH的平衡。氧化还原状态反映在若干组代谢物的平衡中， 所述代谢物的相互转化取决于这些比率。在多种有害情形中可发展由polyQ扩增的蛋白 质错误折叠和聚集产生的异常氧化还原状态。自由基反应是作为内稳态的一部分发生的 氧化还原反应且杀死微生物，其中电子从分子分离且接着几乎立即重新连接。ROS为氧 化还原分子的一部分且如果其不重新连接到氧化还原分子或抗氧化剂，则其可变得对人 体有害(R科恩(R Kohen)、A尼斯卡(A Nyska)，《生物系统的氧化：氧化应激现象、抗氧 化剂、氧化还原反应和其定量方法(Oxidation of Biological Systems:Oxidative Stress Phenomena,Antioxidants,RedoxReactions,and Methods for Their Quantification)》.《毒 理病理学(Toxicologicpathology)》，30(6):620-650，2002；塔楚山D(Trachootham D)、 亚历山大J(Alexandre J)、黄P(Huang P).《通过ROS介导机制靶向癌细胞：根治性治 疗方法？(Targeting cancer cellsby ROS-mediated mechanisms:a radical therapeutic approach？)》《自然评论药物发现(Nat Rev Drug Discov.)》7月；8(7):579-91.2009)。错误 折叠蛋白质和ROS诱导主要地破坏polyQ疾病的神经元细胞(波托尼A1、朱利亚诺P、 加尔加尼M、罗拖利D、乌利亚尼奇L、阿多尼托A、桑提洛MR、波西利尼A、阿维 蒂门托VE。《由polyQ扩增蛋白质诱导的早期和晚期事件：鉴别polyQ扩增蛋白质的常 见病原性特性》。《生物化学杂志》,11；286(6):4727-41，2011)。具有(经取代苯基)-丙烯 醛部分的化合物为调节细胞中的氧化还原内稳态的氧化还原调节剂。
在本发明的一个优选实施例中，神经退化性疾病为polyQ疾病。
在本发明的一个更优选实施例中，polyQ疾病含有(但不限于)脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA)、亨廷顿氏病(HD)、马查多-约瑟夫病(MJD/SCA3)、1型脊髓小脑共济失调(SCA)、 2型脊髓小脑共济失调(SCA)、6型脊髓小脑共济失调(SCA)、7型脊髓小脑共济失调 (SCA)、17型脊髓小脑共济失调(SCA)或齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩 (dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为所提出的具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化 合物的作用模式涉及促成脊髓小脑共济失调的两种细胞毒性路径。
第一机制与由携带异常长的polyQ序列(称为多聚谷氨酰胺束)的突变型蛋白质引起 的应激相关。在蛋白质合成期间，受影响的基因中的经扩增CAG重复序列翻译为一连 串不间断的谷氨酰胺残基，形成所谓的多聚谷氨酰胺束。所述延长的多聚谷氨酰胺束可 引起蛋白质结构的显著变化，其继而引起功能缺失、聚集增加和/或引起下游信号传导路 径的异常活化(克劳格特T(Klockgether T)、马里奥提C(Mariotti C)、波尔逊HL(Paulson HL)。《脊髓小脑共济失调(Spinocerebellar ataxia)》。《自然评论疾病引物(Nat Rev DisPrimers)》。2019；5(1):24)。如果不受限制，那么这些细胞内事件对具有连续性小脑萎缩的小脑浦肯野神经元(Purkinje neuron)引起显著的损坏。也可以涉及神经系统的其它部分，如脊髓、基底神经节和脑干中的脑桥核。
另一路径涉及由减弱的线粒体功能引起的氧化应激。已在患有疾病的所有人的四分 之一中检测到线粒体功能障碍(巴吉拉D(Bargiela D)、沙姆伽拉伽P,Lo C(Shanmugarajah P,Lo C)等人《进行性小脑共济失调中的线粒体病变(Mitochondrialpathology in progressive cerebellar ataxia)》。《小脑共济失调(CerebellumAtaxias)》。 2015；2:16-16)。尽管暗示线粒体病变的组织化学改变在具有基因上确认的SCA14、SCA28 和SCA35的患者的肌肉活检体中不显而易见，但沃德(Ward)等人的最近报告证实SCA7 患者、小鼠和人类干细胞衍生的神经元中的改变的代谢和线粒体功能障碍(沃德JM、斯 托亚斯CA(Stoyas CA)、斯文顿斯基PM(Switonski PM)等人《小鼠和人类患者中的代谢 和细胞器形态缺陷将7型脊髓小脑共济失调定义为线粒体疾病(Metabolic andOrganelle Morphology Defects in Mice and Human Patients DefineSpinocerebellar Ataxia Type 7as a Mitochondrial Disease)》。《细胞报告(Cellreports)》。2019；26(5):1189-1202.e1186)。
尽管不希望受理论限制，但申请人认为所提出的具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化 合物的作用模式涉及促成亨廷顿氏病的以下机制。一般来说，突变型蛋白质聚集可引起 神经退化的机制很大程度上是未知的，但疾病发病机理可归因于mHTT的蛋白水解，产生神经元中的异常和毒性蛋白质聚集体。尽管这些聚集体诱导伴侣蛋白并且变得泛素 化，但其存留，指示蛋白质错误折叠和失败的蛋白分解。这影响蛋白质内稳态，因为 mHTT聚集体的累积螯合其它重要细胞蛋白质，如伴侣蛋白、蛋白酶体蛋白质、正常 HTT和转录因子。证据表明mHTT与转录因子之间的直接相互作用为引起转录功能障碍 的缺陷。这产生如氧化应激、线粒体功能障碍、受体活性改变、发炎、促细胞凋亡信号、 生物能量缺陷、增加的谷氨酰胺转氨酶活性和兴奋性毒性的事件，所有这些都最终引起 神经元死亡(弗伦特RJ(Ferrante RJ)。《亨廷顿氏病的小鼠模型和治疗试验的方法论考量 (Mouse Models ofHuntington's Disease and Methodological Considerations for TherapeuticTrials)》。《生物化学与生物物理学报(Biochimica et biophysica acta)》。 2009；1792(6):506-520)。
线粒体功能障碍诱导的氧化应激牵涉HD患者(布朗SE(Browne SE)、贝尔MF(BealMF)。《亨廷顿氏病氧化性损伤发病机理(Oxidative damage in Huntington's diseasepathogenesis)》。《抗氧化氧化还原信号(Antioxid Redox Signal)》。 2006；8(11-12):2061-2073)。此外，还在死后HD脑部纹状体中观察到线粒体复合物II、 III和IV中的缺陷(波特LC(Bott LC)、巴德斯NM(Badders NM)、陈K-L(Chen K-L)等 人《小分子Nrf1和Nrf2活化剂减轻脊髓延髓肌肉萎缩的多聚谷氨酰胺毒性(A small-molecule Nrf1 and Nrf2activator mitigates polyglutamine toxicity in spinal and bulbar muscularatrophy)》。《人类分子遗传学(Human molecular genetics)》。 2016；25(10):1979-1989)。优选地，具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物活化Nrf2抗氧 化路径以增加抗氧化酶的表达。具体来说，具有(经取代苯基)-丙烯醛部分的化合物增加 抗氧化酶HO-1、Nqo1、Gclc和催化酶的表达。敲低Nrf2的表达防止响应于具有(经取 代苯基)-丙烯醛部分的化合物诱导HO-1和Nqo1。
在另一方面，在本发明的一个优选实施例中，神经退化性疾病为蛋白质聚集性神经 退化性疾病(aggregate-neurodegenerative disease)。
在本发明的一个更优选实施例中，蛋白质聚集性神经退化性疾病含有(但不限于)肌 肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、多发性系统萎缩症(MSA)、路易体病(Lewy body disease)、额颞叶型痴呆、 皮质基底核退化症(CBD)、脊髓小脑共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、运动神经元 病、朊病毒病或进行性核上麻痹(PSP)。
提供以下实例以辅助所属领域的技术人员实践本发明。
实例
实例1：脊髓小脑共济失调模型
JM17抑制神经元SH-SY5Y细胞中的polyQ聚集
错误折叠和聚集的突变蛋白的异常累积，SCA的标志，反映控制蛋白质合成、折叠、转运和降解的细胞网络中的不平衡。此网络由多个信号传导路径控制，以使响应于外来 和内在应激源对大分子和细胞器的损坏最小化(克劳格特T、马里奥提C、波尔逊HL。 《脊髓小脑共济失调》。《自然评论疾病引物》。2019；5(1):24)。
过度表达突变型共济失调核蛋白-2(ataxin-2)的神经元SH-SY5Y细胞用于评估JM17 活化瞄准减少聚集体累积的路径的能力。这些细胞用JM17处理24小时并且通过过滤阻 滞分析法和定量免疫印迹法分析polyQ聚集。如图1A到1B中所示，表达具有人类群体 中最常见扩展(extension)(22Q扩展)的共济失调核蛋白-2的细胞具有极少(如果存在)可 测量的聚集体。然而，容易地在表达具有108Q扩展的共济失调核蛋白-2的细胞中检测 到共济失调核蛋白-2聚集体。此外，图1B概述的这些实验的结果表明JM17以剂量依 赖性方式减少具有108Q扩展聚集体的共济失调核蛋白-2的形成。
JM17修复在SCA3活体外模型中的功能障碍线粒体
先前研究已证实线粒体异常/功能障碍与神经退化性疾病，包含SCA有关(克劳格特 T、马里奥提C、波尔逊HL。《脊髓小脑共济失调》。《自然评论疾病引物》。2019；5(1):24)。
为了研究JM17用于治疗SCA3的可能性，使用活体外细胞模型系统，其中用过度 表达绿色荧光蛋白质(GFP)标记的具有78个谷氨酰胺残基的全长ATXN3(共济失调核蛋 白-3-78Q-GFP)的构筑体转染SK-N-SH成神经细胞瘤细胞，下文称为MJD78细胞。在实 验中，通过四甲基罗丹明乙酯(TMRE)染色的流式细胞分析，在野生型和具有或不具有 JM17处理的MJD78细胞中评价线粒体活性。使用碘化丙锭(PI)染色死细胞来测量JM17 的细胞毒性作用。野生型和MJD78细胞都用0.1、0.3、0.5、0.7、0.9和1μM JM17处 理24小时，并且结果展示在所述处理之后野生型和MJD78细胞都不具有任何细胞毒性 迹象(图2A)。
用1μM剂量的JM17处理的野生型细胞的线粒体膜电位降低20-30％，这可能是由于JM17介导的代谢改变。然而，MJD78细胞具有相反作用，其中与DMSO处理的MJD78 细胞相比，用相同剂量的JM17处理将线粒体膜电位增加了2到2.5倍(图2B)。
JM17改进SCA2动物模型中的运动协调
为了研究JM17在SCA2中的药理学功效，采用在共济失调核蛋白-2上具有127-谷氨酰胺道的小鼠模型。(汉森ST(Hansen ST)、米拉P(Meera P)、奥提斯TS(Otis TS)、 保斯特SM(Pulst SM)。《浦肯野细胞启动和基因表达的改变先于SCA2的小鼠模型中的 行为病变(Changes in Purkinje cell firing and gene expression precede behavioralpathology in a mouse model of SCA2)》。《人类分子遗传学(Hum Mol Genet)》。2013；22(2):271-283)。 此模型经充分表征，且已展示复制SCA人类表型，其在于运动功能在幼龄动物中是正 常的，但随年龄增加逐渐下降。
如下进行实验。对实验小鼠(每组九只和七只小鼠)经口给药JM17。假设每天膳食摄 入1/10小鼠体重，以每日40mg/kg的低剂量和120mg/kg的高剂量从6周龄开始，将 适当量的JM17彻底混合到粉碎的标准啮齿动物食品中。根据年龄和重量与实验小鼠匹 配的九只SCA2转基因动物构成的对照组接受安慰剂。另一对照组根据年龄/重量匹配野 生型小鼠的十一只动物构成。从第9周开始，通过加速旋杆测试每周两次评估每只小鼠 的运动协调。继续这些评估直至小鼠达到40周的年龄为止。
图3展示表示为旋转圆盘上的滞留时间的旋杆测试的结果。正如所预期的，在约17周的年龄下SCA2小鼠开始失去其运动技能，其随后持续劣化。重要的是，类似于野生 型小鼠的对照组没有任何可测量的运动功能损失。SCA2转基因小鼠的这种表型符合 SCA患者的运动协调的年龄依赖性损失，因此验证了用于评估SCA中JM17功效的动物 模型。此外，以每天40mg/kg给药JM17的SCA2小鼠展示与SCA2对照组小鼠相比旋 杆测试表现的显著改进。首先，每天40mg/kg JM17处理延迟SCA的临床表现的开始(约 15-17周到约22-24周)。其次，JM17妨碍下降速率，且经处理动物甚至在第40周也比 未处理对照组表现显著更好(图3，p<0.001，双向ANOVA)。每天用120mg/kg的JM17 给药的组在第20周与第26周之间的时间窗口中还展示延迟的SCA进展，并且比对照 组表现更好，然而此优点随着小鼠老化而失去(图3)。尽管额外研究将帮助发现最优处 理方法，但目前可用的数据一起展示了JM17处理延迟疾病的经验证模型中的SCA相关 运动功能损失的进展。
总之，实验数据强烈支持SCA患者可受益于JM17治疗的假设。首先，JM17减少 携带polyQ道的蛋白质的毒性聚集。第二，实验活体外SCA3细胞模型表明JM17对功 能障碍线粒体活性的改进的积极作用。最后，如通过与年龄有关的运动功能损失的临床 上有意义的评估所测量，使用SCA动物模型的实验提供JM17治疗减少疾病进展的有力 证据。
实例2：亨廷顿氏病模型
JM17显示在HD的动物模型中的功效
HD为进行性神经退化性疾病。此病症由亨廷顿蛋白基因中的CAG三核苷酸重复序列的扩增引起，且假定改变的蛋白质引起纹状体中的中型多棘神经元的损失。(弗兰克S(Frank S)。《亨廷顿氏病的治疗(Treatment of Huntington's disease)》。《神经病疗法(Neurotherapeutics)》。2014；11(1):153-160)。作为用于HD的第一转基因模型，R6/2小鼠含有HTT(外显子1)的N端片段，其中外显子1处的CAG重复序列约144-150个。其 展现进行性均相HD样表型，其中存活期在14到21周范围内。最近发现表明此模型展 现更接近于人类HD的进行性HD样行为和神经病理表型，因此为R6/2小鼠为测试HD 的潜在疗法的适当模型提供支持(弗伦特RJ。《亨廷顿氏病的小鼠模型和治疗试验的方法 论考量》。《生物化学与生物物理学报》。2009；1792(6):506-520)。另外，HTT聚集体在产 后第1天存在，并且随年龄增加数目和大小增加，表明疾病发作和进展发生在临床现象 之前(弗伦特RJ。《亨廷顿氏病的小鼠模型和治疗试验的方法论考量》。《生物化学与生物 物理学报》。2009；1792(6):506-520)。
结果，为评估活体内JM17的神经保护性作用的病理生理学关联性，赞助者采用疾病的R6/2小鼠模型。下文详述主要发现。
从6到13.5周的年龄，每天给与R6/2小鼠含有最终浓度为120mg/kg的JM17或媒 剂的饲料。测试小鼠的a)运动功能/运动活动和b)脑体积。在HD中，运动功能的损失和 脑体积(确切地说，纹状体和皮层区域)的减小是疾病进展的标志特征(弗兰克S。《亨廷顿 氏病的治疗》。《神经病疗法》。2014；11(1):153-160)。
实验设定展示于图4中。从5到14周的年龄，每周记录体重、保持在旋转杆上的 能力(旋杆测试)和运动活动。在13.5周龄下分析脑体积的MRI。
尽管JM17与对照组之间的体重和运动活动没有统计差异，但与媒剂对照组相比，接受JM17的小鼠的旋杆表现存在统计学上显著的改进(图5)。
这表明JM17可停止与HD相关联的运动功能缺陷的进展。
作为在HD治疗中JM17功效的额外测量，通过在处理结束(第13.5周)时的MRI测 量脑体积。JM17处理组中纹状体和皮层的平均体积相比于媒剂对照组增加(图6)。
这表明JM17可减少脑部的皮层和纹状体区域的神经元损失。
综合在一起，两组数据：运动疾病进展和脑部神经元损失的减少，强烈支持JM17具有治疗HD的潜力的假设。
尽管已结合上文阐述的特定实施例描述本发明，但对于其的许多替代方案和其修饰 和变化将对所属领域的普通技术人员显而易见。所有所述替代方案、修改和变化被视为属于本发明的范围。

Claims (12)

1.一种用于治疗需要此类治疗的个体的神经退化性病症的方法，其包括向所述个体投与包括有效量的根据式VIII的化合物和任选地药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物；
Figure FDA0002355427170000011
R18和R28是单或二取代基团并且独立地选自由以下组成的群组：甲氧基、羟基和烷基磺酰基；
R38选自由以下组成的群组：
Figure FDA0002355427170000012
(CH2)3CH3、
Figure FDA0002355427170000013
并且
R48选自由以下组成的群组：CH3、H、F和Cl；并且
n8为1或2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R18和R28为二取代甲氧基，R38为
Figure FDA0002355427170000014
R48为H，且n8为1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过起始热休克反应来进行的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过促进正确蛋白质折叠来进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过活化核因子-红细胞系2p45-相关因子2(Nrf2)来进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过上调抗氧化防御来进行的。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过改变线粒体功能来进行的。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过维持蛋白质内稳态来进行的。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述神经退化性病症的所述治疗是通过活化抗氧化作用来进行的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退化性疾病为polyQ疾病或蛋白质聚集性神经退化性疾病。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述polyQ疾病为脊髓延髓肌肉萎缩SBMA、亨廷顿氏病HD、马查多-约瑟夫病MJD/SCA3、1型脊髓小脑共济失调SCA、2型脊髓小脑共济失调SCA、6型脊髓小脑共济失调SCA、7型脊髓小脑共济失调SCA、17型脊髓小脑共济失调SCA或齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩DRPLA。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述蛋白质聚集性神经退化性疾病为肌肉萎缩性侧索硬化ALS、阿尔茨海默病AD、帕金森病PD、多发性系统萎缩症MSA、路易体病、额颞叶型痴呆、皮质基底核退化症CBD、脊髓小脑共济失调SCA、脊髓性肌萎缩SMA、运动神经元病、朊病毒病或进行性核上麻痹PSP。
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