CN111393410B - 一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟中的应用 - Google Patents

一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种尼古丁‑3,5‑二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟中的应用，首先取3,5‑二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或多种的混合物；对容器避光处理后，于超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为25‑55℃；反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；向粉末状固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；将所得溶液置于常温避光处，静置，待晶体生长，即为尼古丁‑3,5‑二羟基苯甲酸盐。通过本方法可大量制备得到纯度较高的尼古丁‑3,5‑二羟基苯甲酸盐，产品稳定性好，将其添加到电子烟烟液中，能明显降低常规电子烟烟液的口腔及呼吸道刺激性，提升电子烟的口感。

Description

一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟 中的应用
技术领域
本发明属于烟草化学技术领域，具体涉及一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟中的应用。
背景技术
电子烟(Electronic Cigarette)，又名电子尼古丁传送系统，是利用电子加热手段向呼吸系统递送烟碱的电子递送装置。它采用微电子技术人性化地模拟抽烟的整个过程，通过电加热方式加热含有烟碱的电子烟烟油来产生烟雾，然后吸入口腔并通过肺部吸收。其可让吸烟者在保持多年抽烟习惯的前提下，达到“吞云吐雾”的效果，并获得跟抽吸传统卷烟一样的感受。
电子烟通常是在加热环境下通过提供含尼古丁的烟雾/烟气提供生理满足感。现在大多数电子烟的尼古丁引入方式主要是通过直接添加烟碱，口感较差，刺激性大，也容易引起消化道的不适，且释放过快不能提供持续长效的生理满足感。
目前虽然存在一些尼古丁盐，但尼古丁盐由于性质和分子尺寸的不同，热解温度范围在83℃到200℃左右，寻找一种适于电子烟的尼古丁盐以减小直接添加烟碱所带来的刺激及不能提供持续长效的生理满足感的问题是目前烟草化学技术领域亟需解决的问题。
3,5-二羟基苯甲酸(,5-Dihydroxybenzoic acid)是重要的精细化工中间体，它可用于医药产品、聚酯化合物及农药的合成，例如3,5-二羟基苯甲酸是用于生产白藜芦醇的重要原料。因白藜芦醇具有抗肿瘤、抗突变、抗炎、抗氧化、雌激素调节等多方面有益人类健康的生物药理活性等功能而被广泛关注，白藜芦醇(3,5,4′-三羟基二苯乙烯)作为来自种子植物中的抗毒素，是一种天然存在的二苯乙烯类化合物，对人类健康有着特殊保健功能，具有较高推广和综合利用价值，在国内外都很受重视。目前尚未发现采用3,5-二羟基苯甲酸制备尼古丁盐的报道。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法及其在电子烟中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或多种的混合物；当为混合物时，醇的总体积浓度小于40％；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为25-55℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
进一步，优选的是，尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1-1:1.5。
进一步，优选的是，步骤b中，尼古丁的滴加时间为2-60min；步骤c中，冷冻干燥温度为-60～-80℃，时间为36-72h。
进一步，优选的是，步骤d中，所述易挥发的有机溶剂为甲醇或乙醇；步骤e中，静置时间为3-14天。
本发明同时提供上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法制得的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐在生产电子烟烟液中的应用
本发明还提供一种电子烟烟液，其特征在于，含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法制得的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
进一步，优选的是，所述的电子烟烟液，包括保润剂、香精香料和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐；尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的重量占电子烟烟液总重量的1～10％。
进一步，优选的是，保润剂包括丙二醇和/或丙三醇，重量占电子烟烟液总重量的至少60％。
进一步，优选的是，保润剂还包括丁二醇、聚乙二醇、三甘醇、三乙酸甘油酯和二乙酸甘油酯中的一种或几种的混合物，重量占电子烟烟液总重量的1～20％。
进一步，优选的是，电子烟烟液中不含有水分，且粘度小于100mPa.s。
本发明中香精香料选自柠檬、薄荷、咖啡、草莓、蓝莓、菠萝、桃子、苹果、橘子、西瓜、红枣、乌梅、橄榄味香精香料，以及其混合物，但不限于此。优选，电子烟烟液中香精香料的含量不超过10％。
当为混合物时，本发明对各组分之间的比例不做具体限制。
对本发明制得的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐进行结构表征：
1X-射线单晶衍射法
测定条件：选择大小合适的晶体，利用CCD Xcalibur E型X-射线单晶衍射仪(瑞士Bruker公司)进行X-射线单晶衍射测试。MoKα辐射，λ＝0.71073，293K，θ扫描范围6.156～52.736°。Olex2-1.1(SHELX-97)软件包用于结构解析与精修。
结构解析：X-射线单晶衍射结构分析表明，3,5-二羟基苯甲酸尼古丁复合物为一个一价尼古丁阳离子与一个一价3,5-二羟基苯甲酸根离子和2个水分子组成。
该化合物属单斜晶系，P21空间群，密度为1.254g/cm3，具体晶胞参数见表1，氢键数据见表2，原子编号如图1所示，晶体结构如图2所示，晶体结构堆积图如图3所示。
表1晶胞参数
表2尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐中氢键键长键角结果
从图2中可以看出，该复合物除了以离子键紧密结合外，氢键在其空间结构的形成中也扮演了重要角色。3,5-二羟基苯甲酸分子失去一个H+变成一价3,5-二羟基苯甲酸根负离子(C6H5O2-COO-)，其中一个H+(O3-H)与尼古丁分子吡咯环上的氮(N2)结合变为-NH+，3,5-二羟基苯甲酸根负离子与尼古丁正离子通过离子键紧密结合。同时，3,5-二羟基苯甲酸根负离子与尼古丁正离子之间通过与水分子之间的氢键作用(包括O2-H·O5、O1-H·O6和O6-H·N1)间接连接，维持晶格结构的稳定。除此之外，3,5-二羟基苯甲酸根离子还通过O6原子其它分子间氢键维持其在晶格中的稳定性。
由晶体结构堆积图(图3)可以明显的看出，尼古丁离子与3,5-二羟基苯甲酸根离子相互紧密结合，且整体形成尼古丁离子与3,5-二羟基苯甲酸根离子相间是波浪状片层网格结构。
2液态核磁共振谱法
测试条件：在298K下，利用Bruker-AVANCE III(400MHz)液体核磁共振谱仪测定样品的1H-NMR。分别称取5mg 3,5-二羟基苯甲酸、5μL尼古丁和5mg尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐样品溶于500μL DMSO-d6溶剂中。使用Topspin 3.5软件(Bruker Biospin，Ltd.)对核磁共振数据进行处理和分析。
尼古丁、3,5-二羟基苯甲酸和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的核磁谱图如图4所示，尼古丁和3,5-二羟基苯甲酸的分子结构和原子编号见图4，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的分子结构和原子编号见图1。尼古丁：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.47(d,1H,C5-H),8.45(d,1H,C1-H),7.72(d,1H,C3-H),7.35(q,1H,C2-H),3.15(t,1H,C9-Ha),3.09(t,1H,C6-H),2.25(t,1H,C9-Hb),2.16(m,1H,C7-Hb),2.06(s,3H,CH3),1.84(m,1H,C8-Ha),1.75(m,1H,C8-Hb),1.58(m,1H,C7-Ha)。3,5-二羟基苯甲酸：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:12.65(s,1H,-COOH),9.54(s,2H,O1-H,O2-H),6.80(d,2H,C2-H,C6-H),6.41(t,1H,C4-H)。尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:9.55(s,2H,O1-H,O2-H),8.50(d,1H,C2-H),8.45(q,1H,C3-H),7.72(m,1H,C5-H),7.35(q,1H,C4-H),6.80(d,2H,C12-H,C16-H),6.41(t,1H,C14-H),3.13(m,2H,C9-Ha,C6-H),2.25(q,1H,C9-Hb),2.16(m,1H,C7-Hb),2.07(s,3H,CH3),1.85(m,1H,C8-Ha),1.76(m,1H,C8-Hb),1.59(m,1H,C7-Ha)。
对比3,5-二羟基苯甲酸和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐产物的核磁谱图，产物核磁中与3,5-二羟基苯甲酸中羧基氢对应的特征峰消失，表明尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸发生反应，酸中的羧基氢解离。对比尼古丁和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐产物的核磁谱图，产物核磁中与尼古丁对应的C6-H峰发生位移，从δ:3.09移动至δ:3.13，Δδ＝0.04；产物中与吡咯环上氮相近的C3-H也发生了0.03的化学位移变化；同时，尼古丁吡咯环上的氢，均发生不同程度微弱的化学位移变化。综上，由核磁氢谱结果分析可知3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁发生了反应，且吡啶环上氢的化学位移均变化明显，可以推测尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸发生酸碱反应，通过的尼古丁吡咯环上的氮与3,5-二羟基苯甲酸的羧基结合。
3红外光谱法
测试条件：采用美国赛默飞世尔科技公司的傅里叶变换红外光谱仪(Nicolet670)。将待测试样品与干燥KBr充分研磨混合后压片，测试范围设为4000-400cm-1，扫描次数为64。
分析结果如图5所示，3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐产物的红外图谱不同于3,5-二羟基苯甲酸图谱与尼古丁图谱的叠加，说明产物不是3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁的物理混合物。3,5-二羟基苯甲酸在1710cm-1处的强峰，以及920cm-1处的宽峰为羧酸二聚体的特征峰，对比3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐与3,5-二羟基苯甲酸的图谱，发现此两处特征峰的峰强度明显减弱，且几乎消失，说明产物中羧酸二聚体的含量微弱，进一步表明3,5-二羟基苯甲酸的羧基与尼古丁发生了结合，从而极大地减弱了羧酸二聚体的占比。
4粉末X-射线衍射图谱(PXRD)
测试条件：研磨3,5-二羟基苯甲酸和结晶态3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐样品，待测。X射线粉末衍射仪：帕纳科有限公司(荷兰)。一维探测系统X'Pert-PRO超能探测器，Cu Kα辐射，IKα2:IKα1＝0.5，λ1＝1.540598，λ2＝1.544426，光管电压为40kV，管电流40mA，2θ扫描范围为4-50°，步长0.02626(2θ)，计数时间30ms/step。图6给出3,5-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐的PXRD谱图。对比分析3,5-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐PXRD谱图，从中可以看出特征峰位(表3)的显著变化，二者特征峰位呈现明显的不同，表明3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁发生反应，生成尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的结果得到证实。
表3 3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的XRPD主要峰位
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明方法通过成盐的方式将尼古丁和3,5-二羟基苯甲酸结合并形成单晶体；通过本发明方法可大量制备得到纯度较高的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐，产品稳定性好。
将本发明制得的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体替代尼古丁单体用于电子烟烟液中，与游离态尼古丁相比，质子化尼古丁对口腔和呼吸道的刺激性显著降低，在有限的气溶胶中实现更高的尼古丁浓度，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐在血浆中的吸收迅速增加。一方面，含有“尼古丁复合物”的电子烟烟液能通过改善血液中尼古丁的输送和其他感官特性来提高吸烟者的满意度。另一方面，电子烟烟液中“结合尼古丁”吸收到血液中的速率与游离态尼古丁相当，并且与常规香烟一样快。但是，尼古丁的输送量都没有超过传统香烟的输送量，大大降低了尼古丁对人体的毒性。
本发明通过将尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐作为电子烟烟液的尼古丁新引入形式，影响尼古丁的递送过程，能让尼古丁在雾化过程中均匀、缓慢、持久释放，提供长效平和持续生理满足感，并能明显降低常规电子烟烟液的口腔及呼吸道刺激性，提升电子烟的口感。
附图说明
图1为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体带原子编号的结构式；
图2为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物单晶晶体结构图；
图3为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体结构堆积图；
图4为3,5-二羟基苯甲酸、尼古丁与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的液态核磁共振1H谱图；
图5为3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐红外光谱对比图；
图6为3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的粉末X-射线衍射对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂为水；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为25-30℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
实施例2
一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂为甲醇；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为45-55℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置3天，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
其中，步骤b中，尼古丁的滴加时间为2min；
步骤c中，冷冻干燥温度为-60℃，时间为36h。
步骤d中，所述易挥发的有机溶剂为甲醇。
实施例3
一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂体积浓度为30％的乙醇；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为25-55℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置14天，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1.5。
其中，步骤b中，尼古丁的滴加时间为60min；
步骤c中，冷冻干燥温度为-80℃，时间为72h。
步骤d中，所述易挥发的有机溶剂为乙醇。
实施例4
一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂体积浓度为20％的甲醇；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为30-45℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置8天，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。
尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
其中，步骤b中，尼古丁的滴加时间为30min；
步骤c中，冷冻干燥温度为-75℃，时间为60h。
步骤d中，所述易挥发的有机溶剂为甲醇。
实施例5
一种电子烟烟液，包括保润剂、香精香料和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐；尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的重量占电子烟烟液总重量的10％。
保润剂包括丙二醇，重量占电子烟烟液总重量的60％。
保润剂还包括丁二醇，重量占电子烟烟液总重量的20％。
香精香料重量占电子烟烟液总重量的10％，采用蓝莓香精。
电子烟烟液中不含有水分，且粘度小于100mPa.s。
实施例6
一种电子烟烟液，包括保润剂、香精香料和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐；尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的重量占电子烟烟液总重量的1％。
保润剂包括丙二醇和丙三醇(质量比为1：1)，重量占电子烟烟液总重量的90％。
保润剂还包括聚乙二醇和三乙酸甘油酯(质量比为1：1)，重量占电子烟烟液总重量的1％。
香精香料重量占电子烟烟液总重量的8％，采用乌梅香精和柠檬香精混合(质量比为1：1)。
电子烟烟液中不含有水分，且粘度小于100mPa.s。
实施例7
一种电子烟烟液，包括保润剂、香精香料和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐；尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的重量占电子烟烟液总重量的5％。
保润剂包括丙三醇，重量占电子烟烟液总重量的75％。
保润剂还包括三甘醇和二乙酸甘油酯(质量比为1：1)，重量占电子烟烟液总重量的16％。
香精香料重量占电子烟烟液总重量的4％，采用薄荷香精。
电子烟烟液中不含有水分，且粘度小于100mPa.s。
对比例1
按实施例7配方配制电子烟烟液，区别是采用尼古丁替代尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐。之后组织相关评吸专家，按照《电子烟感官评价标准》对比评吸了实施例7和对比例1产品，并进行了打分，打分表如表1所示(分数越高相应的指标越好)。添加尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物的电子烟烟液在香气、协调、刺激性和余味上都比直接添加尼古丁的电子烟烟液更优，且整体的持续满足感和口感都更好。
表1电子烟感官质量检验原始记录
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取3,5-二羟基苯甲酸置于容器中，加入溶剂，搅拌至完全溶解；
所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或多种的混合物；当为混合物时，醇的总体积浓度小于40%；
b、对步骤a中的容器避光处理后，在功率不小于40KHz的超声条件下滴加尼古丁，控制反应温度为25-55℃；
c、反应后所得溶液经冷冻干燥处理得到粉末状固体；
d、向步骤c中固体滴加易挥发的有机溶剂得到饱和溶液；
e、将步骤d所得溶液置于常温避光处，静置，待晶体生长，得到淡黄色透明块状固体，即为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐；
尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1-1:1.5；
步骤b中，尼古丁的滴加时间为2-60min；步骤c中，冷冻干燥温度为-60~-80℃，时间为36-72h；
步骤d中，所述易挥发的有机溶剂为甲醇或乙醇；
所述的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐其晶体分子式为：C17H24N2O6；所述晶体属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：a=8.4365(6)Å，b=13.1486(11)Å，c=8.6019(5)Å，α=90.00°，β=101.976(6)°，γ=90.00°，V=933.42(12)Å3。
2.根据权利要求1所述的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，其特征在于，步骤e中，静置时间为3-14天。
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