CN111393309A - 一种(s)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-n-丙基-2-萘胺盐酸盐制备方法 - Google Patents

一种(s)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-n-丙基-2-萘胺盐酸盐制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑1,2,3,4‑四氢‑5‑甲氧基‑N‑丙基‑2‑萘胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、(S)‑1,2,3,4‑四氢‑5‑甲氧基‑N‑((R)‑1‑苯甲基)‑2‑萘胺在还原剂的存在下、在酸性条件下与丙醛进行还原胺化反应，得到化合物II；步骤2、化合物II在氢化催化剂的存在下进行催化氢化反应，接着在成盐剂的存在下成盐后，得到(S)‑1,2,3,4‑四氢‑5‑甲氧基‑N‑丙基‑2‑萘胺盐酸盐。本发明还涉及化合物II。

Description

一种(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐制 备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐制备方法和合成该化合物的新型中间体。
背景技术
帕金森病(Parkinson disease，PD)又称震颤麻痹，是一种重性进行性运动障碍，属锥体外系疾患，该病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，多在60岁以后发病。帕金森病的症状多表现为患者的肢体不停地震颤、肌肉僵直、运动缓慢、面无表情等，并且患者不能书写，行走费力，经常摔倒，严重的病人须长年卧床，生活无法自理。随着世界老龄人口比例的增加，患帕金森病的人数也不断上升，帕金森病不但危害着老年人的身体健康，而且严重影响了患者家人的正常生活。
罗替戈汀(Rotigotine，商品名为Neupro，化学名为(S)-5,6,7,8-四氢-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚盐酸盐，结构如下式所示)作为帕金森病的治疗药，2006年在英国首先上市，2007年5月获得美国FDA批准上市，目前已在英国、德国、意大利、西班牙等15个欧洲国家上市，在日本则处于II期临床研究阶段。Neupro是首个用于治疗帕金森氏综合症的透皮贴片，也是第一个经皮24h持续释药的非双氢麦角碱类多巳肢激动药，罗替戈汀贴剂经皮持续、稳定释放，一日一贴，起始剂量为2mg/贴，最大剂量为8mg/贴，用于早期单独使用治疗PD，晚期可与左旋多巴合用治疗PD，使用非常方便。
Figure BDA0001933576450000011
(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐是制备罗替戈汀的关键中间体)，文献中公开的合成方法如下：
方法一：WO2016044918A1公开了一种制备方法，以5-甲氧基-2-萘满酮和(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺为起始原料，得到的产品经过硼氢化钠还原，再与3-溴-1-丙烯取代得到的产物，先后经过雷尼镍还原烯氢、钯碳加氢脱保护得到目标化合物。具体路线如下：
Figure BDA0001933576450000021
该方法要多次用到高压氢化，具有比较大的危险性，不利于安全生产。
方法二：WO2011161255公开了一种合成方法，以2-氨基-5-甲基四氢萘盐酸盐为开始，与丙醛反应得到的胺盐酸盐，氢氧化钠游离后得到的游离胺，R(-)-邻氯扁桃酸进行手性拆分，得到目标化合物。具体路线如下：
Figure BDA0001933576450000022
采用拆分消旋体得到目标化合物的方法，收率只有17％-34％。拆分收率低，不利于生产，限制了在医药工业领域的应用。
方法三：Advanced Synthesis&Catalysis,360(3),462-467；2018中提到使用一种合成方法，对甲氧基苯胺和5-甲氧基-2-萘满酮在手性磷酸(R)-3,3′-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1′-联萘-2,2′-双磷酸氢酯催化下进行反应，得到的产物与丙醛反应得到胺丙基化产物，在硝酸铈铵存在下脱除保护基团得到目标化合物。
Figure BDA0001933576450000023
本路线中使用的手性磷酸催化剂成本高，不利于生产化。
本发明提供了一种(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐的合成方法，合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种下式(III)所示的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐的制备方法，该化合物III作为关键中间体用于制备罗替戈汀。
Figure BDA0001933576450000031
本发明提供的合成方法如下：
Figure BDA0001933576450000032
(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-((R)-1-苯甲基)-2-萘胺(化合物I)在还原剂的存在下、在酸性条件下，与丙醛进行还原胺化反应，得到化合物II(步骤1)。化合物II在氢化催化剂的存在下发生催化氢化反应后，再与成盐剂发生成盐反应，得到(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐(化合物III)(步骤2)。
步骤1
Figure BDA0001933576450000033
在步骤1的还原胺化反应中，化合物I与丙醛的摩尔投料比为1:1.0～4，优选为1：1.8。还原胺化反应中的还原剂选自NaBH4、KBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、和NaBH(OAc)3，优选为NaBH4、KBH4、或LiBH4。化合物I与还原剂的摩尔投料比为1:1.5～4，优选为1：2.0。
步骤1的酸性条件可以通过滴加有机酸来得到。所述的有机酸选自甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、和苯磺酸，优选为乙酸。
其中酸的与化合物I摩尔投料比为1:6，
步骤1的反应温度为10-60℃。优选为20-30℃。
步骤1得到的化合物II为新结构的中间体。
步骤1得到的化合物II纯度高，无须再进行过柱纯化或者重结晶就可以直接进行下一步的反应。
步骤2
Figure BDA0001933576450000041
在步骤2的催化氢化反应中，氢化催化剂为氢氧化钯碳或者钯碳，优选为钯碳，反应压力为10～20公斤；反应温度为室温进行，氢化催化剂使用量为3～5％w/wt(相对化合物II重量).
步骤2的成盐反应在成盐剂的存在下进行。成盐剂选自乙醇-盐酸、甲醇-盐酸、和异丙醇-盐酸，优选为异丙醇-盐酸、或乙醇-盐酸。
本发明方法的优点主要在于：
1.本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成罗替戈汀关键中间体：(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐(化合物III)；
2.该合成路线短，路线简单，收率高，总收率达到80％以上；
3.该合成操作简单、环境友好，适合工业生产；
4.得到了一种新型结构的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐的中间体(化合物II)，可作为替代性的合成罗替戈汀的潜在中间体化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，且不经处理就可使用。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
合成(S)-5-甲氧基-N-((R)-1-苯基乙基)-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺(还原胺 化反应)
Figure BDA0001933576450000051
实施例1：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq，根据US20140046095得到)和二氯甲烷(500ml)加入硼氢化钠(13.5g，356mmol，2.0eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持20-30℃继续反应2小时，滴加丙醛(10.3g，178mmol，1.0eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕，滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC含量大于90％。加入异丙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，
实施例2：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq)和二氯甲烷(500ml)，加入硼氢化钠(13.5g，356mmol，2.0eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持20-30℃继续反应2小时，滴加丙醛(18.6g，320.4mmol，1.8eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕，滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml，)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC纯度大于98％，加入异丙醇(250ml，)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
分子式：C22H29NO，ESI-MS:m/z 324.2(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3；δppm)7.42-7.44(2H),7.24-7.28(2H),7.00-7.06(1H),7.14-7.20(1H),6.5-6.7(2H),4.05(1H),3.7(3H),2.38-2.91(7H),2.02-2.04(1H),1.59-1.64(1H)，1.45-1.50(2H)，1.40-1.42(3H),0.8-0.86(3H)。
实施例3：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq)和二氯甲烷(500ml)，加入硼氢化钠(13.5g，356mmol，2.0eq)，10-40℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持10-40℃继续反应2小时，控制温度下滴加丙醛(18.6g，320.4mmol，1.8eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml，)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC纯度大于98％，加入乙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的乙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
实施例4：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq)和二氯甲烷(500ml)，加入硼氢化钾(19.2g，356mmol；2.0eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持温度继续搅拌2小时，控制温度下滴加丙醛(18.6g，320.4mmol，1.8eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml，)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC纯度大于98％，加入异丙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
实施例5：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq，根据US20140046095得到)和二氯甲烷(500ml)加入硼氢化钠(13.5g，356mmol，2.0eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持20-30℃继续反应2小时，滴加丙醛(41.2g，712mmol，4.0eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕，滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC含量大于90％，加入异丙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
实施例6：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq，根据US20140046095得到)和二氯甲烷(500ml)加入硼氢化钠(27g，712mmol，4.0eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持20-30℃继续反应2小时，滴加丙醛(10.3g，178mmol，1.0eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕，滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC含量大于90％，加入异丙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
实施例7：
1000mL三口瓶中加入化合物I(50g，178mmol，1.0eq，根据US20140046095得到)和二氯甲烷(500ml)加入硼氢化钠(10.1g，267mmol，1.5eq)，20-30℃滴加乙酸(64.1g，1068mmol，6.0eq)；滴加完毕，保持20-30℃继续反应2小时，滴加丙醛(10.3g，178mmol，1.0eq)，HPLC跟踪监测反应，反应完毕，滴加10％氢氧化钠水溶液(150ml)，搅拌1小时后，静止分层，收集有机相，浓缩至干，为油状物，取样分析，化合物II的HPLC含量大于90％，加入异丙醇(250ml)，搅拌半小时，得到化合物II的异丙醇溶液，反应液直接进行下一步反应。
合成(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐
Figure BDA0001933576450000081
实施例5：
500mL三口瓶中加入实施例2得到的化合物II(50g，155mol，1.0eq)的异丙醇溶液(250ml)，加入10％钯碳(2.5g，5％w/wt)，保持氢气压力10-20公斤，室温搅拌4-6小时，HPLC检测跟踪反应。反应完毕，过滤，得到游离态的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺的异丙醇溶液。室温下滴加浓盐酸(13ml，1.0eq)，滴加完毕，室温继续反应2小时，过滤抽干，干燥，得到类白色的化合物III 34.5g，收率87.1％，HPLC纯度大于98.0％。
C14H21NO.HCl1H NMR(DMSO400MHZ)δ(ppm):0.94(3H,d),1.76(3H，m)，2.04(1H，m)，2.32(1H，m)，2.47(1H,m),2.99(2H,m),3.17(1H,m),3.30(1H,dd),3.76(3H,s),3.86(1H,m),5.65(2H,t),6.71(1H，d),6.79(1H,d),7.12(1H,t),9.15(2H，宽峰d)。MS:220(m+1)。
实施例6：
500mL三口瓶中加入实施例3化合物II(50g，155mol，1.0eq)的乙醇溶液(250ml)，加入10％钯碳(2.5g，5％w/wt)，保持氢气压力10-20公斤。室温搅拌4-6小时，HPLC检测跟踪反应。反应完毕，过滤，得到游离态的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺的乙醇溶液。室温下滴加浓盐酸(13ml，1.0eq)，滴加完毕，室温继续反应2小时，过滤抽干，干燥，得到类白色的化合物III 32.1g，收率81.0％，HPLC纯度大于99.0％。
实施例7：
500mL三口瓶中加入实施例4化合物II(50g，155mol，1.0eq)的异丙醇溶液(250ml，)，加入氢氧化钯碳(1.5g，3％w/wt)，保持氢气压力10-20公斤。室温搅拌4-6小时，HPLC检测跟踪反应。反应完毕，过滤，得到游离态的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺的异丙醇溶液。室温下滴加浓盐酸(13ml，1.0eq)，滴加完毕，室温继续反应2小时，过滤抽干，干燥，得到类白色的化合物III 32.5g，收率81.5％，HPLC纯度大于99.0％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定。

Claims (10)

1.一种(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0001933576440000011
步骤1、(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-((R)-1-苯甲基)-2-萘胺在还原剂的存在下、在酸性条件下与丙醛进行还原胺化反应，得到化合物II；
步骤2、化合物II在氢化催化剂的存在下进行催化氢化反应，接着与成盐剂成盐后，得到(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-((R)-1-苯甲基)-2-萘胺与丙醛的摩尔投料比为1:1～4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的还原剂选自NaBH4、KBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、和NaBH(AcO)3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-((R)-1-苯甲基)-2-萘胺与还原剂的摩尔投料比为1:1.5～4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的酸性条件通过滴加有机酸来形成，所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、和苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为10-60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的氢化催化剂为氢氧化钯碳或者钯碳。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的成盐剂选自乙醇-盐酸、甲醇-盐酸、和异丙醇-盐酸。
9.一种下式II所示的化合物，
Figure FDA0001933576440000021
10.如权利要求9所述化合物，其特征在于，通过使下式(I)所示的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-((R)-1-苯甲基)-2-萘胺在还原剂的存在下、在酸性条件下与丙醛进行还原胺化反应得到，
Figure FDA0001933576440000022
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WO1996017832A1 (en) * 1994-12-07 1996-06-13 Warner-Lambert Company Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylquinoxalinediones
WO2016044918A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Apotex Inc. Processes for the preparation of rotigotine and intermediates thereof

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