CN111388766B - 血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法。该可生物降解纳米膜片是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8‑辛二醇‑柠檬酸)组成的嵌段共聚物膜、金属有机框架、促上皮生长因子和促血管生长因子组成。将嵌段共聚物静电纺丝得到聚合物膜，然后在聚合物膜表面原位合成金属有机框架涂层；最后通过聚合物膜表面的羧基与促上皮生长因子和促血管生长因子表面的氨基的化学键合作用，将生长因子负载于复合纳米膜表面。该方法合成的五元嵌段共聚物具有良好的机械强度和韧性以及适宜的生物降解速度，通过在表面生长金属有机框架，能够提高五元嵌段聚合物膜的机械性能和比表面积，进而提高生长因子的负载量。

Description

血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法。
背景技术
血管外科疾病指除脑血管、心脏血管以外，涵盖所有外周血管，即四肢、胸腹部、颈部发生的动、静脉疾病，如血栓、血管堵塞、静脉曲张等，严重威胁着居民的健康。目前，介入治疗作为创伤小疗效好的微创治疗手段,毋庸置疑成为了大多数动脉疾病的首选治疗手段。介入治疗学经历了球囊成形、金属裸支架、药物洗脱支架等数次技术革命，目前已广泛应用于心血管、脑血管、内脏血管、外周血管等领域。
血管支架自诞生以来以金属材料为主，如镍钛合金支架、医用不锈钢支架及可降解镁合金支架等。传统金属支架面临长期留存血管内引起的慢性炎症、支架内血栓等问题，且患者术后需要长期口服抗血小板药物以维持疗效。为了弥补金属材料的不足，科研人员研发了药物涂层支架。血管支架根据表面后期处理技术的差异可具体划分成金属裸支架和药物涂层支架。在药物涂层支架的设计蓝图上，为求更进一步地减少血管再狭窄的发生风险，对生物可降解支架的设计应运而生。理想的生物可降解支架一般应满足在植入后早期能够提供足够的机械支撑力，在血管重塑完成后(植入术后6～12个月)可降解、被机体完全吸收。
以聚乳酸为基础研发的生物可降解高分子材料药物涂层受到广泛应用，但聚乳酸韧性较差、生物降解速度缓慢。例如发明专利CN109602953公开了一种新型长效缓释VEGF和bFGF可降解生物纳米膜片及其制备方法，该方法通过将聚乳酸等可降解聚合物材料进行静电纺丝得到可降解纳米纤维膜片，然后通过静电吸附，将生长因子负载于纳米纤维膜片表面，得到可降解生物纳米膜片，可用于血管疾病的治疗，但该方案未对机械强度及生物降解速度进行有效调控。
因此，急需进一步改进，以得到机械性能和生物降解性能均良好的可生物降解药物涂层支架材料。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法，通过嵌段聚合得到五嵌段共聚物，在五嵌段共聚物形成的可生物降解聚合物膜表面原位合成金属有机框架涂层，然后将生长因子负载于其表面，得到机械强度良好、生物降解速度可控的纳米膜片。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，按质量百分比包括以下组分： 90～98％的可生物降解聚合物膜、1.85～9.90％的金属有机框架、0.05～0.075％的促上皮生长因子、0.05～0.075％的促血管生长因子；
所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的嵌段共聚物。
作为本发明的进一步改进，所述金属有机框架依次通过层层自组装和水热法，原位合成于所述可生物降解聚合物膜的表面。
作为本发明的进一步改进，所述金属金属有机框架是由镁盐和对苯二甲酸组成。
作为本发明的进一步改进，所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的ABCBA五嵌段共聚物形成的聚合物膜，其中A代表聚乳酸链段、B代表聚己内酯链段、C代表聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)链段。
作为本发明的进一步改进，所述五嵌段共聚物中聚乳酸、聚己内酯和聚 (1,8-辛二醇-柠檬酸)的质量百分比分别为35～45％、35～45％和10～30％。
作为本发明的进一步改进，所述五嵌段共聚物通过以下步骤制备：
a.将摩尔比为1:(1～1.2)的1,8-辛二醇和柠檬酸在155-165℃下熔融，然后在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为500～2000的1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物；
b.将己内酯低聚物加入到所述1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物中，在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为5000～10000的己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物；
c.将乳酸到所述己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物中，在155-170℃下熔融缩聚4～10h，得到分子量为20000～50000的所述可生物降解聚合物。
作为本发明的进一步改进，所述促上皮生长因子由整合素结合促生存肽衍生的多肽中的一种或几种组成。
作为本发明的进一步改进，所述促血管生长因子由促血管新生蛋白衍生的多肽中的一种或几种组成。
一种以上所述的血管外科用可生物降解纳米膜片的制备方法，包括以下步骤：
S1.将可生物降解聚合物分散在极性溶剂中，然后进行静电纺丝，得到聚合物纳米膜；
S2.以乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸为原料，首先将步骤S1得到的所述聚合物纳米膜在2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃溶液中浸渍吸附 30～60min，然后再在乙酸镁的四氢呋喃和水的混合溶液中浸渍吸附30～60min，最后将浸渍吸附后的聚合物纳米膜浸渍于摩尔比为1:1的乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃和水的混合溶液中，在110～130℃下反应4～6h，得到涂层改性的聚合物纳米膜；
S3.将步骤S2得到的所述涂层改性的聚合物纳米膜表面浸渍于促上皮生长因子和促血管生长因子的混合水溶液中，发生酰胺键化学键合，然后取出干燥，得到所述血管外科用可生物降解纳米膜片。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
有益效果
与现有技术相比，本发明提供的血管外科用可生物降解纳米膜片及其制备方法具有如下有益效果：
(1)本发明提供的血管外科用可生物降解纳米膜片，由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的嵌段共聚物膜、金属有机框架、促上皮生长因子和促血管生长因子组成。该五元嵌段共聚物具有良好的机械强度和韧性以及适宜的生物降解速度，通过在表面生长金属有机框架，能够提高五元嵌段聚合物膜的机械性能和比表面积，进而提高生长因子的负载量。
(2)本发明提供的血管外科用可生物降解纳米膜片，采用的五嵌段共聚物是以聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)形成的三嵌段共聚物作为弹性链段，以聚乳酸链段为链端，能够提高聚合物膜的韧性及强度，而且通过对三种链段的分子量及含量进行条调控，能够实现对其生物降解速度的调控。此外，聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)的侧链含有羧基，能够提高聚合物膜表面活性，为金属有机框架的原位合成及生长因子的化学键合提供更多的生长位点，从而提高结合牢度及结合量。五嵌段共聚物的制备方法采用熔融聚合，制备方法简单合理，无需添加溶剂，通过调控原料配比及聚合时间，对各低聚物的分子量进行调控，从而得到纺丝性能良好、机械强度高和韧性好的五嵌段共聚物。
(3)本发明提供的血管外科用可生物降解纳米膜片，通过层层自组装和水热法，在聚合物膜表面原位合成以镁为金属结构单元的金属有机框架，镁元素是人体必需的微量元素，具有良好的生物相容性和优异的机械性能，因此，通过在聚合物膜表面原位生长一层具有三维网络结构的以镁为金属结构单元的金属有机框架涂层，能够提高五元嵌段聚合物膜的机械性能和聚合物膜的比表面积，从而提高生长因子的负载量。
具体实施方式
以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，按质量百分比包括以下组分： 90～98％的可生物降解聚合物膜、1.85～9.90％的金属有机框架、0.05～0.075％的促上皮生长因子、0.05～0.075％的促血管生长因子；
所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的嵌段共聚物膜。
作为本发明的进一步改进，所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的ABCBA五嵌段共聚物形成的聚合物膜，其中A代表聚乳酸链段、B代表聚己内酯链段、C代表聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)链段。该五嵌段共聚物是以聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)形成的三嵌段共聚物作为弹性链段，以聚乳酸链段为链端，能够提高聚合物膜的韧性及强度，而且通过对三种链段的分子量及含量进行条调控，能够实现对其生物降解速度的调控。此外，聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)的侧链含有羧基，能够提高聚合物膜表面活性，为后续金属有机框架的原位合成及生长因子的化学键合提供更多的生长位点，从而提高结合牢度及结合量。
作为本发明的进一步改进，所述五嵌段共聚物中聚乳酸、聚己内酯和聚 (1,8-辛二醇-柠檬酸)的质量百分比分别为35～45％、35～45％和10～30％。通过控制聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)各链段的含量，得到强度和韧性均良好，且生物降解速度适宜血管疾病治疗的五嵌段共聚物。
作为本发明的进一步改进，所述五嵌段共聚物通过以下步骤制备：
a.将摩尔比为1:(1～1.2)的1,8-辛二醇和柠檬酸在155-165℃下熔融，然后在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为500～2000的1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物；
b.将己内酯低聚物加入到所述1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物中，在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为5000～10000的己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物；
c.将乳酸到所述己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物中，在155-170℃下熔融缩聚4～10h，得到分子量为20000～50000的所述可生物降解聚合物。
整个制备方法采用熔融聚合，制备方法简单合理，无需添加溶剂，通过调控原料配比及聚合时间，对各低聚物的分子量进行调控，从而得到纺丝性能良好、机械强度高和韧性好的五嵌段共聚物。
作为本发明的进一步改进，所述金属有机框架依次通过层层自组装和水热法，原位合成于所述可生物降解聚合物膜的表面。
作为本发明的进一步改进，所述金属金属有机框架是由镁盐和对苯二甲酸组成。镁元素是人体必需的微量元素，具有良好的生物相容性和优异的机械性能，因此，通过在聚合物膜表面原位生长一层具有三维网络结构的以镁为金属结构单元的金属有机框架涂层，能够提高五元嵌段聚合物膜的机械性能和聚合物膜的比表面积，从而提高生长因子的负载量。
作为本发明的进一步改进，所述促上皮生长因子由整合素结合促生存肽衍生的多肽中的一种或几种组成。
作为本发明的进一步改进，所述促血管生长因子由促血管新生蛋白衍生的多肽中的一种或几种组成。
一种以上所述的血管外科用可生物降解纳米膜片的制备方法，包括以下步骤：
S1.将可生物降解聚合物分散在极性溶剂中，然后进行静电纺丝，得到聚合物纳米膜；
S2.以乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸为原料，首先将步骤S1得到的所述聚合物纳米膜在2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃溶液中浸渍吸附 30～60min，然后再在乙酸镁的四氢呋喃和水的混合溶液中浸渍吸附30～60min，最后将浸渍吸附后的聚合物纳米膜浸渍于摩尔比为1:1的乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃和水的混合溶液中，在110～130℃下反应4～6h，得到涂层改性的聚合物纳米膜；
S3.将步骤S2得到的所述涂层改性的聚合物纳米膜表面浸渍于促上皮生长因子和促血管生长因子的混合水溶液中，发生酰胺键化学键合，然后取出干燥，得到所述血管外科用可生物降解纳米膜片。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，按质量百分比包括以下组分：95％的可生物降解聚合物膜、4.89％的镁和对苯二甲酸组成的金属有机框架、 0.055％的促上皮生长因子、0.055％的促血管生长因子。
所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的ABCBA五嵌段共聚物形成的聚合物膜，其中A代表聚乳酸链段、 B代表聚己内酯链段、C代表聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)链段，其中聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)的质量百分比分别为40％、40％和20％，合成方法如下：
a.将摩尔比为为1:1.1的1,8-辛二醇和柠檬酸置于三口烧瓶中，在氮气保护下，于160℃油浴中加热并搅拌直至1,8-辛二醇与柠檬酸完全熔融，然后将油浴温度降至140℃，继续搅拌直至反应接近凝胶点(约2h)；将所得预聚体溶于乙醇中，并用去离子水沉淀以除去未反应的小分子；将所得预聚体预聚体倒入模具中并流延至平，室温下置于通风橱内待乙醇完全挥发，得到分子量为1200的1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物；
b.将己内酯低聚物加入到所述1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物中，采用与步骤a 基本相同的方法熔融缩聚，得到分子量为8000的己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物；
c.将乳酸到所述己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物中，以Sn(Otc)2为催化剂，在160℃下熔融缩聚8h，得到分子量为20000～50000的所述可生物降解聚合物。
所述血管外科用可生物降解纳米膜片通过以下步骤制备：
S1.将上述得到的可生物降解聚合物分散在N,N-二甲基甲酰胺中，然后进行静电纺丝，纺丝电压为10kV，流量为0.5mL/h，接收距离为20cm，得到聚合物纳米膜；
S2.以乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸为原料，首先将步骤S1得到的所述聚合物纳米膜在2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃溶液中浸渍吸附30min，然后再在乙酸镁的四氢呋喃和水的混合溶液中浸渍吸附30min，最后将浸渍吸附后的聚合物纳米膜浸渍于摩尔比为1:1的乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃和水的混合溶液中，在110℃下反应5h，得到涂层改性的聚合物纳米膜；
S3.将步骤S2得到的所述涂层改性的聚合物纳米膜表面浸渍于促上皮生长因子和促血管生长因子的混合水溶液中，发生酰胺键化学键合，然后取出干燥，得到所述血管外科用可生物降解纳米膜片。
对比例1
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，与实施例1相比，不同之处在于，所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸经静电纺丝得到的聚合物膜，且纳米膜片不包含金属有机框架，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
对比例2
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，与实施例1相比，不同之处在于，所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸经静电纺丝得到的聚合物膜，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
对比例3
一种血管外科用可生物降解纳米膜片，与实施例1相比，不同之处在于，血管外科用可生物降解纳米膜片不包含金属有机框架，即制备方法不包含步骤S2，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
测试上述试样的拉伸强度、断裂伸长率及生物降解性能，其中生物降解性能采用模拟生物降解的实验方法，将试样浸渍于KH2PO4-NaH2PO4缓冲溶液中，浸渍不同时间后，测试其降解率。
表1实施例1及对比例1和2的性能测试结果
Figure BDA0002483288500000091
从表可以看出，本发明制备的聚合物纳米膜片，具有较高的拉伸强度和断裂伸长率，说明机械强度和韧性均较好，生物降解前期速度缓慢，6个月后降解率高达98.6％，因此适用于血管外科疾病的治疗。当以聚乳酸为聚合物膜片，且不含金属有机框架时(对比例1)，拉伸强度和断裂伸长率明显降低，且降解速率较快，不利于前期血管治疗时的机械支撑作用。当采用聚乳酸膜片，且添加金属有机框架时(对比例2)，相比对比例1，拉伸强度有所提高，断裂伸长率变化不大，前期降解速率有所降低，说明表面自组装金属有机框架有助于拉伸强度的提高，并能调控降解速率。当采用本发明制备的嵌段共聚物膜片，且不添加金属有机框架时(对比例3)，断裂伸长率墙壁实施例1 变化不大，但拉伸强度有所降低，生物降解速率有所增大，进一步说明金属有机框架有助于提升聚合物膜的拉伸强度，并能调控降解速率。
综上所述，本发明提供的血管外科用可生物降解纳米膜片，由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的嵌段共聚物膜、金属有机框架、促上皮生长因子和促血管生长因子组成。采用的五嵌段共聚物是以聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)形成的三嵌段共聚物作为弹性链段，以聚乳酸链段为链端，能够提高聚合物膜的韧性及强度，而且通过对三种链段的分子量及含量进行条调控，能够实现对其生物降解速度的调控。此外，聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)的侧链含有羧基，能够提高聚合物膜表面活性，为金属有机框架的原位合成及生长因子的化学键合提供更多的生长位点，从而提高结合牢度及结合量。选用以镁为金属结构单元的金属有机框架，镁元素是人体必需的微量元素，具有良好的生物相容性和优异的机械性能，因此，通过在聚合物膜表面原位生长一层具有三维网络结构的以镁为金属结构单元的金属有机框架涂层，能够提高五元嵌段聚合物膜的机械性能和聚合物膜的比表面积，从而提高生长因子的负载量。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，按质量百分比包括以下组分：90～98％的可生物降解聚合物膜、1.85～9.90％的金属有机框架、0.05～0.075％的促上皮生长因子、0.05～0.075％的促血管生长因子；
所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的嵌段共聚物膜。
2.根据权利要求1所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述金属有机框架依次通过层层自组装和水热法，原位合成于所述可生物降解聚合物膜的表面。
3.根据权利要求2所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述金属有机框架是由镁盐和对苯二甲酸组成。
4.根据权利要求1所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述可生物降解聚合物膜是由聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)组成的ABCBA五嵌段共聚物形成的聚合物膜，其中A代表聚乳酸链段、B代表聚己内酯链段、C代表聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)链段。
5.根据权利要求4所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述五嵌段共聚物中聚乳酸、聚己内酯和聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)的质量百分比分别为35～45％、35～45％和10～30％。
6.根据权利要求5所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述五嵌段共聚物通过以下步骤制备：
a.将摩尔比为1:(1～1.2)的1,8-辛二醇和柠檬酸在155-165℃下熔融，然后在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为500～2000的1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物；
b.将己内酯低聚物加入到所述1,8-辛二醇-柠檬酸低聚物中，在135-145℃下熔融缩聚2～4h，得到分子量为5000～10000的己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物；
c.将乳酸到所述己内酯/1,8-辛二醇-柠檬酸嵌段共聚物中，在155-170℃下熔融缩聚4～10h，得到分子量为20000～50000的所述可生物降解聚合物。
7.根据权利要求1所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述促上皮生长因子由整合素结合促生存肽衍生的多肽中的一种或几种组成。
8.根据权利要求1所述的血管外科用可生物降解纳米膜片，其特征在于，所述促血管生长因子由促血管新生蛋白衍生的多肽中的一种或几种组成。
9.一种权利要求1至8中任一项权利要求所述的血管外科用可生物降解纳米膜片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将可生物降解聚合物分散在极性溶剂中，然后进行静电纺丝，得到聚合物纳米膜；
S2.以乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸为原料，首先将步骤S1得到的所述聚合物纳米膜在2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃溶液中浸渍吸附30～60min，然后再在乙酸镁的四氢呋喃和水的混合溶液中浸渍吸附30～60min，最后将浸渍吸附后的聚合物纳米膜浸渍于摩尔比为1:1的乙酸镁和2,5-二羟基对苯二甲酸的四氢呋喃和水的混合溶液中，在110～130℃下反应4～6h，得到涂层改性的聚合物纳米膜；
S3.将步骤S2得到的所述涂层改性的聚合物纳米膜表面浸渍于促上皮生长因子和促血管生长因子的混合水溶液中，发生酰胺键化学键合，然后取出干燥，得到所述血管外科用可生物降解纳米膜片。
10.根据权利要求9所述的血管外科用可生物降解纳米膜片的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
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