CN111388434A - 一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片及其制备方法，包括主药和辅料，所述辅料包括亲水性载体，所述主药包括易氧化的活性成分，所述主药与所述亲水性载体形成固体分散体。本发明以固体分散体技术包裹原料药，可明显降低易氧化药物在储存过程中的杂质产生，制备固体分散体的过程不使用易燃易爆或污染环境的有机试剂。采用干混直压工艺，工艺简单，产品质量稳定可控，不添加任何抗氧剂，且不增加额外包装成本。

Description

一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物及其制备方法，尤其是一种口崩片及其制备方法。
背景技术
口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂，又称口腔崩解片。—般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。可采用直接压片和冷冻干燥法制备。口崩片应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。
固体分散体，是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。常用的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法。
阿立哌唑口崩片，2006年由OTSUKA在美国申请上市，商品名ABILIFY。用于治疗精神分裂症。阿立哌唑片/口崩片氧化杂质不得超过0.2％。专利CN102846616中公开了一种通过加入常规抗氧剂的方法降低制剂有关物质的制剂方法，其制备的产品溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小且易应用于工业化生产。
盐酸伐地那非口崩片，2010年由BAYER HLTHCARE在美国申请上市，商品名STAXYN。用于治疗治疗男性勃起功能障碍。盐酸伐地那非片氧化杂质不得超过0.5％，盐酸伐地那非口崩氧化杂质不得超过1％。专利CN103372014B公开了一种添加抗氧剂的盐酸伐地那非口服制剂，其药物快速释放，且提高了药物的稳定性。
奥氮平口崩片，2000年由LILLY在美国申请上市，商品名ZYPREXA ZYDIS。用于治疗躁狂症、精神分裂症、躁郁症、第一型双极性情感障碍。奥氮平片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。盐酸多奈哌齐口崩片，2004年由EISAI INC在美国申请上市，商品名ARICEPT ODT。用于治疗轻度或中度的阿尔茨海默病症状。盐酸多奈哌齐片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。
利培酮口崩片，2003年由JANSSEN PHARMS在美国申请上市，商品名RIPERDAL。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。利培酮片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。
在化学药品制剂领域，控制氧化杂质一直是一个共性问题。氧化杂质增加的问题对于某些口崩片制剂尤为突出(例如盐酸伐地那非口崩片相比于普通片其氧化杂质限度更大，即现有口崩片技术导致其氧化杂质更难控制)。现有技术解决活性成分氧化的途径主要为添加抗氧剂和采用更优质的包装材料，目前抗氧剂的使用在安全性方面仍存在较大争议，而采用更优质的包装材料又会成倍的增加包装成本。因此现急需一种安全、有效且成本可控的方法，用于制备含易氧化活性成分的口崩片，最大程度上降低氧化杂质的产生。
发明内容
本发明提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，包括主药和辅料，所述辅料包括亲水性载体，所述主药包括易氧化的活性成分，所述主药与所述亲水性载体形成固体分散体。所述固体分散体增加主药的稳定性，使含有易氧化活性成分的主药物理及化学性能更加稳定，降低氧化杂质的产生。本文所述易氧化的活性成分即易氧化的主药，本发明所述易氧化活性成分是指：原料或制剂将氧化杂质作为已知杂质定入质量标准的药物。质量标准包括各国药典(中国、美国、英国、欧洲、日本等)、进口标准等；也包括各研发单位或企业药品(包括原料和制剂)注册或检验的质量标准。本发明所述亲水性载体指带有极性基团的分子基质，对水有较大的亲和能力，可以吸引水分子，或易溶解于水，本发明利用其包裹易氧化药物，提高易氧化药物的稳定性。所述主药溶解/分散在水中，所述亲水载体溶解于水中，在喷雾干燥过程中快速脱水，所述亲水载体对所述主药形成包裹，形成固体分散体，从而提高易氧化主药的稳定性。
优选的是，所述主药与所述亲水性载体的的重量份数关系为1：2～1：7。载体材料过低，导致包裹不完全，抗氧作用差。载体材料过高，导致混合均匀度差，增加成本，片剂过大，影响主药释放。本发明所提供的所述主药与所述亲水性载体的的重量份数关系同时满足抑制主药氧化、均匀混合、制药成本和制药效果最优化的目的。
上述任一项优选的是，所述辅料还包括崩解剂、助流剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂和甜味剂。
上述任一项优选的是，包括1份主药、2～7份亲水性载体、1～4份崩解剂、0.2～1份助流剂、0.1～0.5份pH调节剂、0.01～0.5份矫味剂、0.01～0.4份润滑剂和0～1份甜味剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述亲水性载体的重量份数关系为：1份主药、2份亲水性载体，或1份主药、3份亲水性载体，或1份主药、4份亲水性载体，或1份主药、5份亲水性载体，或1份主药、6份亲水性载体，或1份主药、7份亲水性载体。
上述任一项优选的是，所述主药与所述崩解剂的重量份数关系为：1份主药、1份崩解剂，或1份主药、2份崩解剂，或1份主药、3份崩解剂，或1份主药、4份崩解剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述助流剂的重量份数关系为：1份主药、0.2份助流剂，或1份主药、0.4份助流剂，或1份主药、0.6份助流剂，或1份主药、0.8份助流剂，或1份主药、1份助流剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述pH调节剂的重量份数关系为：1份主药、0.1份pH调节剂，或1份主药、0.2份pH调节剂，或1份主药、0.3份pH调节剂，或1份主药、0.4份pH调节剂，或1份主药、0.5份pH调节剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述矫味剂的重量份数关系为：1份主药、0.01份矫味剂，或1份主药、0.1份矫味剂，或1份主药、0.3份矫味剂，或1份主药、0.5份矫味剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述润滑剂的重量份数关系为：1份主药、0.01份润滑剂，或1份主药、0.1份润滑剂，或1份主药、0.2份润滑剂，或1份主药、0.4份润滑剂。
上述任一项优选的是，所述主药与所述甜味剂的重量份数关系为：1份主药、0份甜味剂，或1份主药、0.5份甜味剂，1份主药、1份甜味剂。
上述任一项优选的是，所述亲水性载体选自聚乙二醇、聚维酮、甘露醇，进一步优选的是聚乙二醇。
上述任一项优选的是，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
上述任一项优选的是，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种。
上述任一项优选的是，所述pH调节剂选自枸橼酸、DL-酒石酸、富马酸中的一种或几种。
上述任一项优选的是，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种。
本发明还提供了一种制备上述任一项所述口崩片的方法，所述口崩片采用干混直压工艺制备，包括如下步骤：
(1)主药、亲水性载体共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
(2)崩解剂、助流剂和甜味剂共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
(3)矫味剂和pH调节剂共过筛，得到第二混合粉；
(4)步骤(2)制备的第一混合粉和步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
(5)润滑剂过筛，得到第四混合粉；
(6)步骤(4)制备的第三混合粉和步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
(7)步骤(6)制备的第五混合粉压片，得到所述口崩片。
所述主药溶解在水中(可溶解的主药)或者分散在水中(不溶解的主药)，所述亲水载体溶解于水中，均匀分散于水中的所述主药与所述亲水载体，在喷雾干燥过程中，快速脱水，所述亲水载体对所述主药形成包裹而形成亲水性固体分散体。亲水载体的包裹作用使主药与空气中的氧隔离，达到提高主药稳定性的作用。利用本发明所得的固体分散体，如无特殊说明，即为所述亲水性固体分散体。
本发明优选的一种以固体分散体技术增加易氧化药物稳定性的口腔崩解片，包括主药和辅料，所述主药与辅料的重量份数关系如下：主药1份、亲水性载体2～7份、崩解剂1～4份、助流剂0.2～1份、pH调节剂0.1～0.5份、矫味剂0.01～0.5份、润滑剂0.01～0.4份、甜味剂0～1份。
其中，所述主药包括易氧化的活性成分，优选的含有易氧化活性成分的主药包括阿立哌唑、盐酸伐地那非、奥氮平、盐酸多奈哌齐或利培酮中的至少一种，辅料包括亲水性载体、崩解剂、助流剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂和甜味剂。
本发明优选的另一种以固体分散体技术增加易氧化药物稳定性的口腔崩解片，所述主药与辅料的重量份数关系如下：主药1份、亲水性载体3～4份、崩解剂2～3份、助流剂0.3～8份、pH调节剂0.1～0.3份、矫味剂0.05～0.2份、润滑剂0.05～0.15份、甜味剂0.1～0.5份。
其中，所述主药包括易氧化的活性成分，优选的含有易氧化活性成分的主药包括阿立哌唑、盐酸伐地那非、奥氮平、盐酸多奈哌齐或利培酮中的至少一种，辅料包括亲水性载体、崩解剂、助流剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂和甜味剂。
本发明优选的一种上述口腔崩解片的制备方法，所述口腔崩解片采用干混直压工艺制备，包括如下步骤：
主药、亲水性载体共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
崩解剂、助流剂和甜味剂共过筛，加入固体分散体，混合得到第一混合粉；
矫味剂和pH调节剂共过筛，得到第二混合粉；
所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
所述步骤(6)制备的第五混合粉采用冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
其中，步骤(2)中，所述过筛优选为过30-40目筛。
其中，步骤(3)中，所述过筛优选为过50-60目筛。
其中，步骤(4)中，所述过筛优选为过30-40目筛。
其中，步骤(5)中，所述过筛优选为过50-60目筛。
本发明口腔崩解片采用原料制成亲水性固体分散体后再加入辅料干混直压为口崩片，通过物理包裹的形式可明显提高易氧化原料的稳定性，本发明不添加抗氧剂且不使用任何易燃易爆或对环境有害的有机溶剂。本发明所提供的口崩片制备方法无需粉碎工艺即可得到比较细小的固体分散体颗粒，在口崩片领域，避免了砂砾感，提高了患者服药的顺应性。细小的固体分散体颗粒有利于药物快速溶出，易于快速吸收。在本发明中，喷雾干燥过程只是常规的雾化、干燥、粉末分离。实际只是将溶液/混悬液加入喷雾干燥机即可得到喷雾干燥的粉末，操作简单，且适合放大生产。本发明将主药和亲水性载体共同溶解/分散于适量水中，通过喷雾干燥得到固体分散体粉末，不使用有机溶剂，在常温(不需要高温处理过程)下实现亲水性载体包裹主药，所得到的固体分散体口崩片易于崩解溶出，在生产和存储过程中氧化杂质的产生降低更加稳定；制备过程防爆、安全和环保，不存在有机溶剂残留而导致的毒性副作用；生产过程不需要研磨或粉碎，聚乙二醇等亲水性载体在水中有较好的溶解性，制备的固体分散体更加均匀，无需二次粉碎可达到预期的粒度要求。
在现有技术中固体分散体是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法。在难溶出药物固体分散体中，药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在载体中形成高度分散的体系。但由于药物和载体处于高度分散状态，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势，在储存过程中极易向低能的晶体转化，药物从聚合物基质中结晶析出使药物溶出速率下降，生物利用度下降。本发明中利用所述亲水载体制备得到固体分散体，其作用是通过对主药的包裹提高主药稳定性，抑制氧化杂质的产生。本发明所述主药可以是可溶性的也可以是不溶于水的，均可以通过喷雾干燥形成固体分散体。本发明所述亲水载体和所述固体分散体的目的和作用不涉及药物(主药)的溶解度或溶出速度，本发明所述亲水载体由于载体量相对较高，微观的药物析出不影响载体对药物的包裹作用。
本发明以固体分散体技术包裹原料药，可明显降低易氧化药物在储存过程中的杂质产生，制备固体分散体的过程不使用易燃易爆或污染环境的有机试剂。采用干混直压工艺，工艺简单，产品质量稳定可控，不添加任何抗氧剂，且不增加额外包装成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式并非旨在对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。
本发明实施例所使用的原料、化学试剂、仪器等，未注明条件者均为市售商品。
实施例1
实施例1提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加阿立哌唑稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
阿立哌唑 10
PEG6000 35
交联聚维酮 25
胶态二氧化硅 5
枸橼酸 2
薄荷香精 1
硬脂酸镁 1
阿司帕坦 3
总重 82
实施例1所提供阿立哌唑口崩片按照如下工艺制备：
1、主药、PEG6000共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
2、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
3、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
4、所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
5、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
6、所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
7、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
实施例1优选GEA Niro Mobile minor闭式循环喷雾干燥机，但是本发明并不限于喷雾干燥机的厂家和型号。
实施例2
实施例2提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加阿立哌唑稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
阿立哌唑 10
PEG6000 30
交联聚维酮 30
胶态二氧化硅 8
枸橼酸 3
薄荷香精 2
硬脂酸镁 1.5
阿司帕坦 5
总重 89.5
实施例2所提供阿立哌唑口崩片的制备工艺与实施例1相同。
实施例3
实施例3提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加阿立哌唑稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
阿立哌唑 10
PEG6000 40
交联聚维酮 20
胶态二氧化硅 3
枸橼酸 1
薄荷香精 0.5
硬脂酸镁 0.5
阿司帕坦 1
总重 76
实施例3所提供阿立哌唑口崩片的制备工艺与实施例1相同。
实施例4
实施例4提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加阿立哌唑稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
阿立哌唑 10
PEG6000 20
交联聚维酮 40
胶态二氧化硅 10
枸橼酸 5
薄荷香精 5
硬脂酸镁 4
阿司帕坦 10
总重 104
实施例4所提供阿立哌唑口崩片的制备工艺与实施例1相同。
实施例5
实施例5提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加阿立哌唑稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
阿立哌唑 10
PEG6000 70
交联聚维酮 10
胶态二氧化硅 2
枸橼酸 1
薄荷香精 0.1
硬脂酸镁 0.1
总重 93.2
实施例5所提供阿立哌唑口崩片的制备工艺与实施例1相同。
实施例6
实施例6提供了一种不利用固体分散体的口崩片，具体的提供了一种利用普通混合技术制备的口崩片，其中所述主药易氧化的活性成分为阿立哌唑，亲水载体选用PEG6000，其处方组成及用量如下，实施例6采用普通混合的方式和采用固体分散体技术的实施例1进行对比。
实施例6的制备方法如下：
1、主药、PEG6000、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，混合得到第一混合粉；
2、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
3、所述步骤(1)制备的第一混合粉和所述步骤(2)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
4、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
5、所述步骤(3)制备的第三混合粉和所述步骤(4)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
6、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
实施例7
实施例7提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加盐酸伐地那非稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为盐酸伐地那非，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
盐酸伐地那非 10
PEG6000 70
交联聚维酮 10
胶态二氧化硅 2
枸橼酸 1
薄荷香精 0.1
硬脂酸镁 0.1
阿司帕坦 0
总重 93.2
实施例7所提供的盐酸伐地那非口崩片按照如下工艺制备：
1、主药、PEG6000共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
2、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
3、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
4、所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
5、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
6、所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
7、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
实施例8
实施例8提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加奥氮平稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为奥氮平，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
Figure BDA0002443526290000081
Figure BDA0002443526290000091
实施例8所提供的奥氮平口崩片按照如下工艺制备：
1、主药、PEG6000共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
2、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
3、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
4、所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
5、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
6、所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
7、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
实施例9
实施例9提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加盐酸多奈哌齐稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为盐酸多奈哌齐，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
盐酸多奈哌齐 10
PEG6000 70
交联聚维酮 10
胶态二氧化硅 2
枸橼酸 1
薄荷香精 0.1
硬脂酸镁 0.1
阿司帕坦 0
总重 93.2
实施例9所提供的盐酸多奈哌齐口崩片按照如下工艺制备：
1、主药、PEG6000共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
2、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
3、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
4、所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
5、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
6、所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
7、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
实施例10
实施例10提供了一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，具体的提供了一种利用固体分散体增加利培酮稳定性的口崩片，其处方组成及用量如下，其中所述主药易氧化的活性成分为利培酮，亲水载体选用PEG6000，其他辅料成分如下表所示：
成分 处方量(mg)
利培酮 10
PEG6000 70
交联聚维酮 10
胶态二氧化硅 2
枸橼酸 1
薄荷香精 0.1
硬脂酸镁 0.1
阿司帕坦 0
总重 93.2
实施例10所提供的利培酮口崩片按照如下工艺制备：
1、主药、PEG6000共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
2、交联聚维酮、胶态二氧化硅和阿司帕坦共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
3、薄荷香精和枸橼酸共过筛，得到第二混合粉；
4、所述步骤(2)制备的第一混合粉和所述步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
5、所述润滑剂过筛，得到第四混合粉；
6、所述步骤(4)制备的第三混合粉和所述步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
7、所述步骤(6)制备的第五混合粉采用φ6冲头压片，即得本发明所述的口腔崩解片。
试验例1
混合均匀度RSD≤3％认定为优秀，RSD≤5％认定为合格，混合均匀度的测定方法是：总混(压片前混粉)的5个不同位置(上层中间、中层前部、中层中部、中层下部、下层中部)分别取样，检测含量，得到不同位置含量后，计算RSD％，不得大于5％。
含量在95％-105％认定为合格，含量测定方法是：按照中国药典2015年版阿立哌唑口崩片含量项下方法检测。对比例1为ABILIFY(口崩片)。
上述参数测定结果详见表1。
组别 混合均匀度RSD％ 含量
实施例1 优秀 合格
实施例2 优秀 合格
实施例3 优秀 合格
实施例4 优秀 合格
实施例5 合格 合格
实施例6 优秀 合格
对比例1 / 合格
“/”代表没有测相应参数。
试验例2崩解时限的测定
崩解时限的具体测试方法：按照中国药典2015年版崩解时限检查法中口崩片项下方法检测。对比例1为ABILIFY(口崩片)，测试结果见表2。
表2
Figure BDA0002443526290000111
试验例3阿立哌唑口崩片氧化杂质的测定
氧化杂质的具体测定方法：按照阿立哌唑口崩片中国药典2015年版有关物质项下方法检测。对比例为ABILIFY(口崩片)，具体测定结果见表3。
表3
Figure BDA0002443526290000112
由表3可知，实施例1-3杂质增长明显低于其他实施例及对比例，实施例4-5略优于实施例6及对比例1，说明本发明的口腔崩解片的稳定性更好、安全性更高。
试验例4其它项目氧化杂质的测定
氧化杂质的具体测定方法：按照美国药典40盐酸伐地那非口崩片、奥氮平口崩片、盐酸多奈哌齐口崩片、利培酮口崩片有关物质项下方法检测。对比例2为STAXYN，对比例3为ZYPREXA ZYDIS，对比例4为ARICEPT ODT，对比例5为RIPERDAL，具体测定结果见表4。
表4
Figure BDA0002443526290000121
实施例7-10明显优于对比例2-5。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利用固体分散体增加主药稳定性的口崩片，包括主药和辅料，其特征在于，所述辅料包括亲水性载体，所述主药包括易氧化的活性成分，所述主药与所述亲水性载体形成固体分散体。
2.如权利要求1所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述主药与所述亲水性载体的的重量份数关系为1：2～1：7。
3.如权利要求2所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述辅料还包括崩解剂、助流剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂和甜味剂。
4.如权利要求3所述的固体分散体口崩片，其特征在于，包括1份主药、2～7份亲水性载体、1～4份崩解剂、0.2～1份助流剂、0.1～0.5份pH调节剂、0.01～0.5份矫味剂、0.01～0.4份润滑剂和0～1份甜味剂。
5.如权利要求4所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述亲水性载体选自聚乙二醇、聚维酮、甘露醇。
6.如权利要求4所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
7.如权利要求4所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种。
8.如权利要求4所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述pH调节剂选自枸橼酸、DL-酒石酸、富马酸中的一种过几种。
9.如权利要求4所述的固体分散体口崩片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种。
10.一种制备权利要求1至9所述口崩片的方法，所述口崩片采用干混直压工艺制备，包括如下步骤：
(1)主药、亲水性载体共同溶解/分散于适量水中，经喷雾干燥形成亲水性固体分散体；
(2)崩解剂、助流剂和甜味剂共过筛，加入所述亲水性固体分散体，混合得到第一混合粉；
(3)矫味剂和pH调节剂共过筛，得到第二混合粉；
(4)步骤(2)制备的第一混合粉和步骤(3)制备的第二混合粉共混合，过筛，得到第三混合粉；
(5)润滑剂过筛，得到第四混合粉；
(6)步骤(4)制备的第三混合粉和步骤(5)制备的第四混合粉共混合，得到第五混合粉；
(7)步骤(6)制备的第五混合粉压片，得到所述口崩片。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20040014817A1 (en) * 2000-09-19 2004-01-22 Joerg Rosenberg Stable dosage forms containing ubiquinones
CN106617046A (zh) * 2016-09-26 2017-05-10 广东工业大学 一种根皮素口崩片及其制备方法

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曾宇君；等: "维生素D3固体分散体片制备与稳定性研究", 《中国兽药杂志》 *

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