CN111374961A - 含有喹诺酮类化合物的纳米粒及其制剂与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有喹诺酮类化合物的纳米粒，所述纳米粒为喹诺酮类化合物在表面吸附了一种或多种表面稳定剂以维持纳米粒的有效平均粒径1～1000nm，还可以与植物提取物形成含有喹诺酮类化合物的组合物，所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒或组合物可用于协同抑制肿瘤细胞增殖作用，所述肿瘤选自肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌，降低了治疗成本。

Description

含有喹诺酮类化合物的纳米粒及其制剂与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥利司他与海藻酸或其衍生物的组合物及及其用途。
背景技术
癌症是目前人类面临的最大疾病威胁之一，近30年来癌症发病率一直呈上升趋势。西医临床治疗肿瘤的三大方法为手术切除、放疗及化疗。然而传统的化疗药物虽然延长了患者的生存期，但是其较强的不良反应以及耐药性的产生，使得寻求新药物来治疗肿瘤的研究成为当前研究领域里的一大热点。
喹诺酮类抗肿瘤药是目前临床上常用的一类抗细菌感染药，Paul M等人的研究证实了喹诺酮类抗肿瘤药的抗肿瘤活性(Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2007 Nov；26(11):825-31)，中国专利CN102643230A公开了一种7-位取代喹诺酮类化合物，对人肺癌细胞系A549，人白血病细胞系HL-60和人子宫颈癌细胞系Hela表现出细胞毒活性，中国专利CN100488960A公开了2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用，中国专利CN106467541A公开了一种取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐、前药分子及其药用组合物可用于制备抗肿瘤药物，但是以上喹诺酮类化合物的抗肿瘤活性均有待进一步提高。此外，喹诺酮等抗菌药物的大量使用致使临床病原菌的耐药菌株不断增加，导致治疗成本和毒副作用增加，患者遭遇更多的身体和心理的创伤。而采用有协同作用的药物联合，有利于降低由单一药物浓度高引起的药物毒性和耐药性，将治疗效果最大化，可有效降低治疗成本。
另外，多种植物中富含有具有抗肿瘤活性的成分，但是成分含量低，需用大量的植物药，抗肿瘤活性需要进一步加强，而目前尚未有研究表明化学类抗肿瘤药物与植物类抗肿瘤活性成分组合使用后抗肿瘤的作用效果如何。
因此，开发一种能显著提高含有喹诺酮类化合物抗肿瘤活性的组合物非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有喹诺酮类化合物的纳米粒，所述纳米粒能协同地增强女贞子、石见穿与眼树莲等多种植物提取物的抗肿瘤活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有喹诺酮类化合物的纳米粒，所述纳米粒为喹诺酮类化合物在表面吸附了一种或多种表面稳定剂以维持纳米粒的有效平均粒径为1～1000nm，所述喹诺酮类化合物选自诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、培氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、洛美沙星、依诺沙星、普卢利沙星、西他沙星、司帕沙星、莫西沙星、巴洛沙星、妥舒沙星、那氟沙星、芦氟沙星、卡屈沙星、哌诺沙星、司氟沙星、安妥沙星、吉米沙星、托氟沙星与贝西沙星中的一种或其药学上可接受的盐。
优选的，所述的纳米粒中喹诺酮类化合物与表面稳定剂的质量比为1：0.1～10。
优选的，所述表面稳定剂选自十二烷基硫酸钠、甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波普、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羟丙基纤维素-超低粘度、羟丙基纤维素-低粘度、聚山梨酯-80、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠中的一种。
优选的，所述纳米粒的平均有效粒径为1～650nm。
优选的，所述纳米粒的平均有效粒径为1～420nm。
本发明还提供了一种含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物，所述组合物包括植物提取物和上述的纳米粒，所述植物提取物和纳米粒的质量比为1：0.01～100，所述植物提取物选自女贞子、石见穿与眼树莲中的一种。
本发明另外一个目的在于提供上述含有喹诺酮类化合物的纳米粒或组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选的，所述肿瘤选自肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌。
本发明还在于提供一种含有喹诺酮类化合物的制剂，所述制剂包括上述的纳米粒或组合物和药学接受的辅料。
优选的，所述制剂为液体制剂或口服固体制剂，
进一步优选的，所述固体制剂包括片剂、颗粒剂与胶囊剂。
进一步优选的，所述液体制剂包括注射液、口服液与滴眼液。
进一步优选的，所述辅料选自乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、羟丙甲纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。
与现有技术相比，本发明提供的含有喹诺酮类化合物的纳米粒或组合物在制备治疗肿瘤药物中，具有以下有益效果：1)同时含有喹诺酮类化合物的纳米粒与植物提取物能够协同抑制肺癌细胞、结肠癌细胞、白血病细胞、黑色素瘤细胞、鼻咽癌细胞、卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞的增殖作用；2)本发明提供的组合物在改善肿瘤患者的治疗结局的同时，降低了治疗成本。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
制备例1喹诺酮类化合物纳米粒的制备与表征
表面稳定剂的质量记为Amg，喹诺酮类化合物的质量记为(150-A)mg，按表1分别称取表面稳定剂和喹诺酮类化合物，置于干烧杯中，用量筒量取加入10mL去离子水溶解表面稳定剂与喹诺酮类化合物，之后取225mg直径为3mm的氧化锆珠和搅拌磁子，设置温度为25℃，控制转速为1200rpm，研磨2h后进行喷雾干燥，取样进行PCS检测，各纳米粒子的粒径结果如表1所示。
表1喹诺酮类化合物纳米制备的工艺参数与粒径检测结果
Figure BDA0002470585050000031
制备例2植物提取物的制备
女贞子的提取物记为PE1，石见穿的提取物记为PE2，眼树莲的提取物记为PE3，将女贞子、石见穿和眼树莲植物材料分别在40℃下烘干干燥，用万能中药粉碎机粉碎后过40目筛，分别称取各植物材料的干粉，分别加入提取溶剂甲醇、乙醇和丙酮进行超声波提取，每次60min，重复提取3次，合并三次的提取液，经减压浓缩后采用冷冻干燥得到粉末状样品，随后真空密封包装，经辐射源为60Co-γ，辐射剂量为6kGy，辐照灭菌后在4℃冰箱中保存，供后续研究所需，各植物提取物提取条件如表2所示。
表2各植物提取物提取条件
提取物编号 植物材料 提取溶剂 植物干粉质量(g)
PE1 女贞子 甲醇 50
PE2 石见穿 乙醇 50
PE3 眼树莲 丙酮 50
制备例3含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物
制备例3提供了20组含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物，喹诺酮纳米粒计为N-X，编号同制备例1，植物提取物编号同制备例2，组合物以喹诺酮类化合物的纳米粒与植物提取物以特定质量比R组成，各组组合物配方如表3所示，
表3含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物配方
Figure BDA0002470585050000041
Figure BDA0002470585050000051
试验例抑制肿瘤细胞增殖试验
1、受试药物：
受试物1：选自制备例1的含有喹诺酮类化合物的纳米粒；
受试物2：选自制备例2的植物提取物；
受试物3：选自制备例3的20组含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物。
2、方法：
分别取肺癌A549细胞、结肠癌CT26、白血病K562、黑色素瘤A375、鼻咽癌CNE-2、卵巢癌SK-OV-3、乳腺癌MDA-MB-231、肝癌SMMC-7721、胃癌SGC-7901、前列腺癌PC-3、肺癌H1299、结肠癌HCT-116、白血病U937、黑色素瘤OCM-1、鼻咽癌HNE1、卵巢癌A2780、乳腺癌T47D、肝癌HepG-2、胃癌7901、前列腺癌DU145按照Deng K等人(Cancer Biol Ther.2019；20(1):52-64)所披露的方法测定受试药物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用，根据Deng K等人(Cancer Biol Ther.2019；20(1):52-64)所披露的方法测得相对各细胞活力。根据下式计算各受试物对相关肿瘤细胞增殖的抑制率(IR)，IRmax代表最大抑制率。
IR＝(1-RCV)×100％
上式中的RCV代表相对细胞活力。
对于受试物1与受试物2而言，采用IR对纳米粒中喹诺酮类化合物与植物提取物浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(B)。对于受试物3而言，采用IR对其中喹诺酮类化合物的浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时受试物3中喹诺酮类化合物的浓度，记为ICfa(mixA)。Cmax代表最大受试浓度。根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
CI＝ICfa(mixA)/ICfa(A)+ICfa(mixA)/(R×ICfa(B))
CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
3、结果
3.1受试物对肺癌细胞的抑制作用
受试物对肺癌细胞的影响如表4和5所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制肺癌A549细胞和肺癌H1299细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制肺癌细胞增殖作用。
表4受试物对肺癌A549细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000071
Figure BDA0002470585050000081
表5受试物对肺癌H1299细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000082
Figure BDA0002470585050000091
3.2受试物对结肠癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表6和表7所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制结肠癌CT26细胞和结肠癌HCT-116细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制结肠癌细胞增殖作用。
表6受试物对结肠癌CT26细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000092
Figure BDA0002470585050000101
表7受试物对结肠癌HCT-116细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000102
Figure BDA0002470585050000111
Figure BDA0002470585050000121
3.3受试物对白血病细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表8和表9所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制白血病K562细胞和白血病U937细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制白血病细胞增殖作用。
表8受试物对白血病K562细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000122
Figure BDA0002470585050000131
表9受试物对白血病U937细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000132
Figure BDA0002470585050000141
3.4受试物对黑色素瘤细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表10和表11所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制黑色素瘤A375细胞和黑色素瘤OCM-1细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制黑色素瘤细胞增殖作用。
表10受试物对黑色素瘤A375细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000151
Figure BDA0002470585050000161
表11受试物对黑色素瘤OCM-1细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000162
Figure BDA0002470585050000171
3.5受试物对鼻咽癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表12和表13所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制鼻咽癌CNE-2细胞和鼻咽癌HNE1细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制鼻咽癌细胞增殖作用。
表12受试物对鼻咽癌CNE-2细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000172
Figure BDA0002470585050000181
表13受试物对鼻咽癌HNE1细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000191
Figure BDA0002470585050000201
3.6受试物对卵巢癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表14和表15所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制卵巢癌SK-OV-3细胞和卵巢癌A2780细胞株增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制卵巢癌细胞增殖作用。
表14受试物对卵巢癌SK-OV-3细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000202
Figure BDA0002470585050000211
表3.16受试物对卵巢癌A2780细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000212
Figure BDA0002470585050000221
3.7受试物对乳腺癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表16和表17所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞和乳腺癌T47D细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制乳腺癌细胞增殖作用。
表16受试物对乳腺癌MDA-MB-231细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000231
Figure BDA0002470585050000241
表17受试物对乳腺癌T47D细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000242
Figure BDA0002470585050000251
3.8受试物对肝癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表18和表19所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制肝癌SMMC-7721细胞和肝癌HepG-2细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制肝癌细胞增殖作用。
表18受试物对肝癌SMMC-7721细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000252
Figure BDA0002470585050000261
Figure BDA0002470585050000271
表19受试物对肝癌HepG-2细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000272
Figure BDA0002470585050000281
3.9受试物对胃癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表20和表21所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制胃癌SGC-7901细胞和胃癌7901细胞增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制胃癌细胞增殖作用。
表20受试物对胃癌SGC-7901细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000282
Figure BDA0002470585050000291
表21受试物对胃癌7901细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000292
Figure BDA0002470585050000301
3.10受试物对前列腺癌细胞株增殖的协同抑制作用
结果如表22和表23所示，与单独给药喹诺酮类化合物的纳米粒和女贞子、石见穿和眼树莲提取物比，含有喹诺酮类化合物的纳米粒的组合物在抑制前列腺癌PC-3细胞和前列腺癌DU145增殖方面，联合用药指数CI均小于1，表明喹诺酮类化合物的纳米粒分别与女贞子、石见穿和眼树莲具有协同抑制前列腺癌细胞增殖作用。
表22受试物对前列腺癌PC-3细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000311
Figure BDA0002470585050000321
表23受试物对前列腺癌DU145细胞株增殖的协同抑制作用
Figure BDA0002470585050000322
Figure BDA0002470585050000331
实施例含有喹诺酮类化合物纳米及组合物的液体制剂的制备及其工艺
实施例1～4提供了一种含有喹诺酮类化合物纳米的液体制剂的制备及其工艺，所述口有喹诺酮类化合物纳米的液体制剂处方如表24所示：
表24含有喹诺酮类化合物纳米及组合物的液体制剂的制备处方
Figure BDA0002470585050000332
Figure BDA0002470585050000341
所述含有喹诺酮类化合物纳米及组合物的液体制剂的制备工艺如下：
取处方量的活性成分，加入处方量的柠檬酸、依地酸二钠、氯化钠、苯扎氯铵、甘露醇，加入1000mL注射用水溶解，经0.22μm微孔滤膜过滤，用氢氧化钠调节pH值至6.3，过220目筛网，密闭煮沸60min，冷却至室温，加注射用水至全量，进一步分装成每支5mL的液体制剂。
实施例含有喹诺酮类化合物纳米粒及组合物的口服固体制剂的制备
实施例5～20提供了一种含有喹诺酮类化合物纳米的液体制剂的制备及其工艺，所述口有喹诺酮类化合物纳米的液体制剂处方如表25所示：
表25含有喹诺酮类化合物纳米及组合物的口服固体制剂的制备处方
Figure BDA0002470585050000342
Figure BDA0002470585050000351
所述含有喹诺酮类化合物纳米及组合物的口服固体制剂的制备工艺如下：
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种含有喹诺酮类化合物的纳米粒，其特征在于，所述纳米粒为喹诺酮类化合物在表面吸附了一种或多种表面稳定剂以维持纳米粒的有效平均粒径1～1000nm，所述喹诺酮类化合物选自诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、培氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、洛美沙星、依诺沙星、普卢利沙星、西他沙星、司帕沙星、莫西沙星、巴洛沙星、妥舒沙星、那氟沙星、芦氟沙星、卡屈沙星、哌诺沙星、司氟沙星、安妥沙星、吉米沙星、托氟沙星与贝西沙星中的一种或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒，其特征在于，所述的纳米粒中喹诺酮类化合物与表面稳定剂的质量比为1：0.1～10。
3.根据权利要求1所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒，其特征在于，所述表面稳定剂选自十二烷基硫酸钠、甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波普、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羟丙基纤维素-超低粘度、羟丙基纤维素-低粘度、聚山梨酯-80、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠中的一种。
4.根据权利要求1所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒，其特征在于，所述纳米粒的平均有效粒径为1～650nm。
5.根据权利要求1所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒，其特征在于，所述纳米粒的平均有效粒径为1～420nm。
6.一种含有喹诺酮类化合物纳米粒的组合物，其特征在于，所述组合物包括植物提取物和权利要求1～5任一所述的纳米粒，所述植物提取物和纳米粒的质量比为1:0.01～100，所述植物提取物选自女贞子、石见穿与眼树莲中的一种。
7.根据权利要求1～6任一项所述含有喹诺酮类化合物的纳米粒或组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌。
9.一种含有喹诺酮类化合物的制剂，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的纳米粒或权利要求6所述的组合物和药学接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为液体制剂或口服固体制剂。
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