CN111373236B - 测量系统及其方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于被配置成测试柔性生物过程袋（120）的测量系统（100）的方法（300），所述方法包括：提供（310）具有一定体积的至少一个柔性生物过程袋（120），其中所述至少一个柔性生物过程袋（120）最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力（Pu）；获得（320）泄漏模型；获得（330）基线信息，其中基线信息至少包括所称重的第一质量值（m基线）以及第一时间值（ti）；获得（340）评估信息，其中评估信息至少包括所称重的第二质量值（m评估）以及第二时间值（t₂）；基于泄漏模型、基线信息和评估信息来测试（350）所述柔性生物过程袋。

Description

测量系统及其方法

技术领域

本发明涉及一种被配置成测试柔性生物过程袋（bio-process bag）的测量系统及其方法。

背景技术

各种过程使用在柔性生物过程袋（例如，细胞袋（cellbag）或其他一次性生物反应器、细胞培养介质袋或一次性混合器袋（mixer bag））中提供的流体。在用流体填充柔性生物过程袋之前，针对泄漏来测试该柔性生物过程袋，并且该柔性生物过程袋可选地被提供有一凭证（certificate）。具有超过某直径的泄漏口的柔性生物过程袋可能会被测试为不可用。

用于测试柔性生物过程袋的常规测量系统通常利用诸如空气之类的流体使柔性生物过程袋膨胀，并且将其填充直至参考压力。然后，在预定时间段内监测柔性生物过程袋的压力。如果该压力在预定时间段之后已经下降至测试阈值以下，则该柔性生物过程袋被测试为不可用，如果所监测的压力等于或高于测试阈值，则该柔性生物过程袋被分类为可用的。

利用这种常规系统的缺点是：测量结果对周围环境中的气压变化敏感，该气压变化诸如正在改变的天气、或者门或窗的打开或关闭。另外的缺点是：测试是耗时的，尤其是在针对小泄漏口进行测试时。另外的缺点是准确度低。又一另外的缺点是：一次仅能够测试一个柔性生物过程袋。又一另外的缺点是：这种测试仅对特定的柔性生物过程袋体积有效。又一另外的缺点是：这种测试对膜蠕变（membrane creep）敏感。

因此，需要一种改进的测量系统及其方法。

发明目标

本发明的实施例的目的是提供一种减轻或解决上面描述的缺点和问题的解决方案。

发明内容

通过本文中描述的主题来实现以上和进一步的目的。本文中进一步定义了本发明的进一步有利实现形式。

根据本发明的第一方面，上述和其他目的是利用一种用于测量系统的方法来实现的，该测量系统被配置成测试柔性生物过程袋。该方法包括：提供具有一定体积的至少一个柔性生物过程袋。该至少一个柔性生物过程袋最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力。该方法进一步包括获得泄漏模型。该方法进一步包括获得基线信息。基线信息至少包括所称重的第一质量值以及第一时间值。该方法进一步包括获得评估信息，其中评估信息至少包括所称重的第二质量值以及第二时间值。该方法进一步包括：基于泄漏模型、基线信息和评估信息来测试柔性生物过程袋。

根据该实施例的本发明的至少一优点是：测量结果对周围环境中的气压变化不敏感，这是因为当气压变化时，袋的重量保持恒定。另外的优点是：所提出的方法节省了时间，这是因为与通过使用基于压力的方法相比，可以在更好的准确性下确定重量，尤其是在针对小泄漏口进行测试的情况下。又一个优点是减少了测试时间，这是因为可以一次测试多个柔性生物过程袋。又一个优点是可以独立于柔性生物过程袋的体积来执行该方法。又一个优点是该测试方法对膜蠕变不敏感。

根据本发明的第二方面，上述和其他目的是利用被配置成测试柔性生物过程袋的测量系统来实现的。该系统包括：秤（scale），其被配置成接收至少一个柔性生物过程袋，并且提供指示该至少一个柔性生物过程袋的重量的质量值；包括处理器和存储器的控制单元，所述存储器包含可由所述处理器执行的指令，由此所述测量系统可操作于执行根据第一方面的方法。

第二方面的优点与关于第一方面的优点相同。

通过下面的详细描述，本发明的实施例的进一步应用和优点将显而易见。

附图说明

图1示出了根据本公开的一个或多个实施例的测量系统。

图2示出了根据本公开的一个或多个实施例的被包括在测量系统中的控制单元。

图3示出了根据本公开的一个或多个实施例的用于测量系统的方法。

图4示出了根据本公开的一个或多个实施例的被提供有测试凭证的柔性生物过程袋。

图5示出了根据本公开的一个或多个实施例的泄漏模型的示例。

图6以质量损失曲线的形式示出了根据本公开的一个或多个实施例的泄漏模型的示例。

通过考虑一个或多个实施例的以下详细描述，将向本领域技术人员提供对本发明的实施例的更完整理解、以及其附加优点的实现。应当领会的是，相似的附图标记用于标识在一个或多个图中图示的相似元件。

具体实施方式

在本描述和对应权利要求中的“或”应被理解为涵盖“和”和“或”的数学上的“或”，而不应被理解为“异或”（排他性的“或”）。在本公开和权利要求中的不定冠词“一”不限于“一个”，并且还可以被理解为“一个或多个”，即复数。

在本公开中，将可互换地参考柔性生物过程袋和细胞袋。

本文中公开了一种针对使用通过重量分析方法获得的质量损失测量结果的细胞袋泄漏检测的物理模型。本公开的优点涉及所得的泄漏模型，该泄漏模型独立于柔性生物过程袋的体积，并且不受柔性生物过程袋的膜蠕变所影响。通过小泄漏口的质量损失与如下各项成正比：测试持续时间的时间段、泄漏口直径的平方、初始膨胀压力的平方根、以及跨泄漏口的初始压力下降的平方根。它还与绝对温度的平方根成反比。图6中提供了针对不同细胞袋体积和一定范围的膨胀压力的由75μm泄漏口引起的质量损失对比测试时间的绘图。在一个示例中，20 inH₂O膨胀压力（1 inH₂O = 249.1 Pa）质量损失曲线在34秒之后碰到检测极限，并且在102秒处碰到可能的分辨率极限，由此在压力衰减泄漏检测的情况下建立了竞争力。

使用了蒙特卡罗分析来量化袋制造洁净室中的预期环境压力和温度变化的影响。对于0.09±0.04 inH₂O的环境计示（gage）压力变化和68±3℉的环境温度变化，质量损失预测中的变化仅为±0.3％，这示出了所公开的方法对环境条件中的正常变化是鲁棒的。

泄漏模型提供传递函数，并且校准过程使该泄漏模型适合特定的测试设计。本文中讨论了执行校准过程的两种方法。首先，可以使用简单的线性回归来根据质量损失对比时间的数据创建校准线，该数据是使用单个泄漏标准（诸如，孔泄漏、泄漏大师（leakmaster）或布鲁克斯阀（Brooks valve））来生成的。其次，可以使用实验设计来组织来自多个标准和膨胀压力的泄漏实验。可以使用对数变换来将模型方程线性化，并且可以使用经变换的数据的多元回归来简化整个实验。这种方法使得能够设计出精确的泄漏口定尺寸过程，并且能够为对所保证的最大泄漏大小感兴趣的客户创建新的可消耗供应物，以便最小化关键药物开发过程的批量损失或污染的风险。实现方式决于冲击、振动和牵引（draft）控制。

根据本公开的针对具有泄漏口的细胞袋的质量损失曲线的公式被呈现为等式（2.1），

。

其中Δm是在经过的测试时间Δt期间该细胞带通过泄漏口的空气质量损失，Cd是由孔的几何形状确定的排出系数，∈是对空气的可压缩性的方程进行校正的扩张性（expansibility）因子，d是泄漏口的直径，pu,0是细胞袋在t ₁=0时在泄漏口上游的膨胀压力，1 M是空气的摩尔质量，R是理想的气体常数，T是细胞袋中的空气的绝对温度，并且patm是该泄漏口排气到其中的实验室的环境压力。针对本文章中的所有计算始终使用MKS单位以防止错误。

图6以质量损失曲线的形式示出了根据本公开的一个或多个实施例的泄漏模型的示例。对于75μm直径的孔泄漏和68℉的实验室温度，泄漏模型适用于任何体积的细胞袋。在针对压力衰减泄漏测试的膨胀压力（20 inH₂O）下，质量损失在34秒之后等于秤的检测极限10 mg，并且在102秒之后达到可能的分辨率极限30 mg。因此，对重量损失的重量分析测量可以至少与基于压力的衰减泄漏测试一样快地或比其更快地检测到细小的泄漏。

由于等式（2.1）独立于细胞袋体积，因此基于质量损失的泄漏测试将不会受到细胞袋膜中的蠕变和随之而来的体积改变所影响。只有细胞袋空气温度和环境压力中的波动才是重要的，这是因为这些波动会改变稳态质量流率；因此，经整合的质量损失蒙特卡罗分析可以被应用于等式（2.1）以估计温度和环境压力波动的影响。对于20 inH2O（106301.8Pa）的初始膨胀压力和75μm的泄漏口，示例数据的应用将等式（2.1）变换成：

。

其中所有常数和变量都采用MKS单位。洁净室可以具有0.09 inH2O（101347.4 Pa）的平均计示压力，其具有±0.04 inH2O的变化范围。因此，可以对在具有0.05 inH2O（101337.4 Pa）的最小值和0.13 inH2O（101357.3 Pa）的最大值的均匀分布下的环境压力进行建模。洁净室温度范围是68±3℉。类似地，可以对在具有65℉（291.5K）的最小值和71℉（294.8K）的最大值的均匀分布下的环境温度进行建模。

图6示出了：在t ₂=60s处，所预期或建模的质量损失Δm_模型为18 mg。针对洁净室中的正压力进行校正，该模型预测出17.6 mg的标称质量损失，这仅仅比通过将环境压力视为海平面附近的大气压力的标称值所得的结果小2％。

执行了基于等式（3.1）的使用10000次试验的所执行的蒙特卡洛分析的结果，该结果是从上面所假定的环境压力和温度分布得出的。该结果示出了：平均质量损失为17.58mg，其在预测值的0.1％内。在预期环境压力和温度变化下的质量损失的跨度为0.11 mg，或是平均质量损失值的±0.3％。来自蒙特卡洛分析的标准差为sΔm=0.03 mg。因此，本文中所描述的质量损失泄漏检测方法在正常洁净室环境波动下应当是鲁棒的。敏感性分析示出了：温度变化解释了质量损失差异的90％，并且环境压力变化解释了其余的10％。因此，如果会存在差异问题，则经改进的温度控制是摆脱问题的手段。

图1示出了根据本公开的一个或多个实施例的测量系统100。测量系统100包括秤110，该秤被配置成接收至少一个柔性生物过程袋120，并且提供指示该至少一个柔性生物过程袋120的重量的质量值或所称重的质量值。测量系统100进一步包括控制单元130，该控制单元130被配置成提供指示该柔性生物过程袋120是可用还是不可用的测试结果。关于图2提供了对控制单元130的更详细描述。控制单元130通信地耦合到秤110，并且可以进一步被配置成接收指示该至少一个柔性生物过程袋120的重量的质量值，例如以被包括在控制信号中的质量值的形式来接收。

在实施例中，秤110可以包括平台111，该平台111被配置成接收要由秤100测量的负荷，并且通常沿一平面来布置，例如布置成在平坦水平面中延伸。在实施例中，秤110可以进一步包括接收布置112（例如钩子），该接收布置112沿着从该平台的中心点延伸的该平面的法线而悬挂。接收布置112被配置成附接到柔性生物过程袋的握柄（grip）121，例如以延伸穿过该袋的把手（handle），握柄121通常被布置在柔性生物过程袋120的一端或一侧处。在一个示例中，握柄121被成形为像携带把手一样，操作者或机器人可以使用该携带把手来携带该袋。接收布置112可以例如由例如附接到秤110和/或平台111的架子或托架来悬挂，或者可以被布置为分离的单元。

在实施例中，测量系统100可以进一步包括孔板140，该孔板140具有预定直径d的孔，并且被配置成允许从板的入口接收到的流体通过该孔到达板的出口。

在实施例中，测量系统100可以进一步包括输入阀151，该输入阀151被配置成：响应于接收到第一控制信号，来控制从耦合/可耦合到气体源160的入口接收到的压缩气体向耦合/可耦合到柔性生物过程袋120的输入端122的出口的流动。该控制信号通常是从控制单元130接收到的，并且可以是任何合适的控制信号，诸如来自通用串行总线USB端口的串行信号。

在实施例中，测量系统100可以进一步包括输出阀152，该输出阀152被配置成：响应于接收到第二控制信号，来控制气体从耦合/可耦合到柔性生物过程袋120的输出端123的入口向耦合/可耦合到孔板140的出口的流动。

在实施例中，测量系统100可以进一步包括气压计或环境压力传感器180，该气压计或环境压力传感器180被配置成：测量测量系统的环境的气压（例如，实验室中的气压）作为气压值/s，并且将被包括在第三控制信号中的气压值/s发送到控制单元130。

在实施例中，测量系统100可以进一步包括温度传感器190，该温度传感器190被配置成：测量测量系统的环境的周围环境温度或环境温度（例如，实验室中的环境温度）作为环境温度值/s，并且将被包括在第四控制信号中的环境温度值/s发送到控制单元130。

控制单元130通信地耦合到输入阀151、输出阀152、气体源160、参考压力传感器170、气压计180和温度传感器190中的任一个的选择。

在实施例中，控制单元130包括处理器和存储器，该存储器包含可由处理器执行的指令，由此所述测量系统可操作于执行本文中描述的方法。

图2示出了根据本发明的一个或多个实施例的控制单元130。控制单元130可以采用例如电子控制单元、服务器、板载计算机、固定计算设备、膝上型计算机、平板计算机、手持式计算机、腕戴计算机、智能手表、智能电话或智能电视的形式。控制单元130可以包括处理器212，该处理器212通信地耦合到被配置用于有线或无线通信的可选收发器204。控制单元130可以进一步包括至少一个可选天线（图中未示出）。该天线可以耦合到收发器204，并且被配置成在通信网络中传输和/或发射和/或接收有线或无线信号，诸如串行信号、WiFi、蓝牙、3G、4G、5G等。在一个示例中，处理器212可以是处理电路、和/或中央处理单元、和/或处理器模块、和/或被配置成彼此协作的多个处理器中的任何选择。此外，控制单元130可以进一步包括存储器215。存储器215可以例如包括硬RAM、磁盘驱动器、软盘驱动器、闪存驱动器、或其他可移动或固定介质驱动器、或本领域已知的任何其他合适的存储器的选择。存储器215可以包含可由处理器执行以实行本文中描述的任何步骤或方法的指令。处理器212可以进一步通信地耦合到收发器204、存储器215、输入阀151、输出阀152、气体源160、参考压力传感器170、气压计180和温度传感器190中的任一个的选择。控制单元130可以被配置成：直接地向上述任何单元或向外部节点发送/接收控制信号，或者经由有线和/或无线通信网络来发送/接收控制信号。

有线/无线收发器204、和/或有线/无线通信网络适配器可以被配置成：向或从处理器212、向或从其他外部节点发送和/或接收数据值或参数作为信号。例如，指示所测量的重量、温度或压力值的数据值或参数。

在一个或多个实施例中，控制单元130可以进一步包括输入设备217，该输入设备217被配置成：从用户接收输入或指示，并且向处理部件212发送指示该用户输入或指示的用户输入信号。在一个或多个实施例中，控制单元130可以进一步包括显示器218，该显示器218被配置成：从处理部件212接收指示诸如文本或图形用户输入对象之类的所呈现的对象的显示信号，并且将接收到的信号显示为诸如文本或图形用户输入对象之类的对象，例如以屏幕或虚拟现实、VR接口（诸如VR护目镜）的形式来显示。在一个实施例中，显示器218例如以触摸屏或虚拟现实接口的形式与用户输入设备217集成，并且被配置成从处理部件212接收指示诸如文本或图形用户输入对象之类的所呈现的对象的显示信号，并且将接收到的信号显示为诸如文本或图形用户输入对象之类的对象，和/或被配置成从用户接收输入或指示，并且向处理部件212发送指示该用户输入或指示的用户输入信号。在一个或多个实施例中，处理部件212进一步通信地耦合到输入设备217和/或显示器218和/或附加传感器。

在进一步的实施例中，控制单元130可以进一步包括和/或耦合到一个或多个附加传感器（图中未示出），这些附加传感器被配置成：接收和/或获得和/或测量与测量系统100有关的物理性质，并且向处理部件212发送指示该物理性质的一个或多个传感器信号。

图3示出了根据本公开的一个或多个实施例的用于测量系统的方法300。该测量系统被配置成测试柔性生物过程袋，该方法包括：

可选步骤310：提供具有预定体积的至少一个柔性生物过程袋120，其中该至少一个柔性生物过程袋120最初被填充有气体并且被膨胀到参考压力P_u。可以例如通过将柔性生物过程袋120附接到接收布置112来提供该至少一个柔性生物过程袋120。气体可以是空气，但是它也可以是具有比空气更高或更低密度的另一种气体或气体混合物，例如氮气或氦气（更低密度）、氩气或二氧化碳（更高密度）。

步骤320：获得泄漏模型。泄漏模型可以通过从存储器中检索泄漏模型、通过执行校准过程、或通过从其他外部节点接收或检索泄漏模型来获得。

步骤330：获得基线信息，其中基线信息至少包括所称重的第一质量值m_基线以及第一时间值t₁。第一质量值m_基线通常指示所提供的至少一个柔性生物过程袋的重量，该柔性生物过程袋具有预定体积，并且其在等于第一时间值t₁的时间处最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力P_u。基线信息可以通过从存储器中检索基线信息、通过从秤110检索所称重和记录的质量值、或通过从其他外部节点接收或检索基线信息来获得。

步骤340：获得评估信息，其中评估信息至少包括所称重的第二质量值m_评估以及第二时间值t₂。第二质量值m_评估通常指示所提供的至少一个柔性生物过程的重量，该柔性生物过程在等于第二时间值t₂的时间处具有测试压力P_test。评估信息可以通过从存储器中检索评估信息、通过从秤110检索所称重和记录的质量值、或通过从其他外部节点接收或检索评估信息来获得。

步骤350：基于泄漏模型、基线信息和评估信息来测试该柔性生物过程袋。在一个示例中，测试包括：在提供了第一时间值t₁和第二时间值t₂的选择之后，将泄漏模型的结果与第一质量值m_基线与第二质量值m_评估之间的差的绝对值进行比较。如果该差的绝对值小于或等于泄漏模型的结果所指示的质量值，则生成指示该至少一个柔性生物过程袋120可用的测试结果。如果该差的绝对值大于泄漏模型的结果所指示的质量值，则生成指示该至少一个柔性生物过程袋120不可用的测试结果。

在示例中，该方法由控制单元130的处理器212来执行。操作者最初已经提供了具有预定体积的至少一个柔性生物过程袋120，例如通过将该袋附接到接收布置112。控制单元130例如从存储器215获得泄漏模型。然后，控制单元130通过从秤120接收包括一个或多个所称重的质量值的控制信号来获得基线信息。基线信息至少包括所称重的第一质量值m_基线和/或第一时间值t₁。然后，控制单元130通过从秤120接收包括一个或多个所称重的质量值的控制信号来获得评估信息。评估信息至少包括所称重的第二质量值m_评估和/或第二时间值t₂。然后，控制单元130通过在提供了第一时间值t₁和第二时间值t₂的选择之后、将泄漏模型的结果与第一质量值m_基线与第二质量值m_评估之间的差的绝对值进行比较，而基于所获得的泄漏模型、所获得的基线信息、以及所获得的评估信息来测试所提供的柔性生物过程袋。如果该差的绝对值小于或等于泄漏模型的结果所指示的质量值，则可以进一步生成指示该至少一个柔性生物过程袋120可用的测试结果。如果该差的绝对值大于泄漏模型的结果所指示的质量值，则生成指示该至少一个柔性生物过程袋120不可用的测试结果。

在实施例中，泄漏模型至少指示取决于第一时间段Δt_模型的第一泄漏质量Δm_模型。第一质量值m_基线指示在第一时间值t₁指示的时间点处称重的柔性生物过程的第一重量。第二质量值m_评估指示在第二时间值t₂指示的随后时间点处称重的柔性生物过程袋的第二重量。第一时间段Δt_模型可以被导出为第二时间值t₂与第一时间值t₁之间的差的绝对值。然后，可以通过将第二泄漏质量Δm_称重确定为第一质量值m_基线与第二质量值m_评估之间的差的绝对值来执行测试，并且如果第二泄漏质量Δm_称重小于或等于第一泄漏质量Δm_称重，则该柔性生物过程袋被测试为可用的，或者如果第二泄漏质量Δm_称重大于第一泄漏质量Δm_称重，则该柔性生物过程袋被测试为不可用的。

在实施例中，泄漏模型基于诸如线性或直线方程Δm_模型＝k*Δt_模型+b之类的关系式来指示第一泄漏质量Δm_模型，其中k是校准常数，并且b是偏置常数。

在实施例中，通过对一组参考数据执行涉及线性回归的校准过程来确定校准常数k。在一个示例中，执行校准过程涉及针对具有相同或同样体积的柔性生物过程袋而重复步骤310-340多次。在进一步的示例中，执行校准过程涉及针对具有不同体积（例如，1升、5升，10升等）的柔性生物过程袋而重复步骤310-340多次。关于图5进一步描述了校准过程。

在实施例中，通过对具有预定体积的多个参考柔性生物过程袋进行称重来获得参考数据，该多个参考柔性生物过程袋最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力P_u，并且具有例如通过使用孔板而已知的质量泄漏速率。

在实施例中，该至少一个柔性生物过程袋最初被膨胀至参考压力P_ref，例如1-10atm。

图4示出了根据本公开的一个或多个实施例的被提供有测试凭证124的柔性生物过程袋120。该凭证示出或指示了根据本文中描述的方法而执行的测试的结果，例如指示该柔性生物过程袋是可用的。在实施例中，柔性生物过程袋被预先灭菌。在实施例中，柔性生物过程袋120可以进一步包括如下各项中的任一个：被嵌入在袋中的光学溶解氧DO传感器410、可选的管状物（tubing）、接种/收获（inoculation/harvest）线412、细胞袋杆413、无针采样点414、进一步的可选管状物415、被嵌入袋中的pH传感器416、空气入口过滤器417和空气出口过滤器418。

图5示出了根据本公开的一个或多个实施例的泄漏模型的示例。

。

在示例中，做出以下假设：

·在柔性生物过程袋的任何校准过程和/或测试期间，环境（通常是实验室）中的环境温度和压力是恒定的；

·柔性生物过程袋的初始膨胀压力可以一次又一次地被设置为相同的值；

·校准过程中使用的孔板具有固定且已知的直径d，该直径d具有对于任何用例（例如，最终客户的细胞袋或柔性生物过程袋用例）都无关紧要的大小。

在做出上述假设后，等式（1）可以改写为：

。

即，可以通过线方程Δm模型＝k*Δt模型+b来逼近该关系式，其中k是校准常数，并且b是偏置常数。

在示例中，描述了参考图1的校准过程。提供了具有已知体积的柔性生物过程袋120和具有已知直径d的孔板140。柔性生物过程袋120最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力P_u。然后，获得基线信息，该基线信息至少包括在第一时间点t₁处称重的所称重的第一质量值m_基线。然后，获得评估信息，该评估信息至少包括在第二时间点t₂处称重的所称重的第二质量值m_评估。然后，可以获得针对已知体积的泄漏模型，作为依赖于第一时间段Δt_模型的第一泄漏质量Δm_模型，其中将Δm_模型导出为绝对值（m_评估-m_基线），并且可以将第一时间段Δt_模型导出为绝对值（t₂-t₁）。可以在相同或不同的柔性生物过程袋的情况下将校准过程重复多次。应当进一步理解的是，针对具有不同体积的柔性生物过程袋，可以重复校准过程。

然后，可以使用泄漏模型以通过将第二泄漏质量Δm_称重确定为第一质量值m_基线与第二质量值m_评估之间的差的绝对值来执行测试。然后，可以基于质量和重量的比额（quota）来确定校准常数k。如果所测量的比额（即，第二泄漏质量Δm_称重除以绝对值（t₂-t₁））小于或等于所建模的比额或校准常数k（即，第一泄漏质量Δm_模型与第一时间段Δt_模型的比额），则该柔性生物过程袋被测试为可用的。如果第二泄漏质量Δm_称重与绝对值（t₂-t₁）的比额大于第一泄漏质量Δm_模型与第一时间段Δt_模型的比额，则该柔性生物过程袋被测试为不可用的。

如果该柔性生物过程袋被测试为可用的，则证明了其不具有大于或等于孔大小d的泄漏口，并且可以向该柔性生物过程袋提供凭证，该凭证指示了例如：该柔性生物过程袋的体积，测试结果为可用的，以及孔大小d。

下面描述了参考单个泄漏标准的校准过程的进一步示例。

等式（2.1）可以被写为比例性陈述，以突出显示关键变量依赖性：

。

可以使用指定流率的泄漏大师或已知孔口或孔直径的孔板，以将d固定为常数。通过泄漏测试的设计将初始膨胀压力P_u,0固定为常数。先前所示出的是，细胞袋空气温度T以及洁净室中的环境压力P _atm 中的正常波动在通过泄漏口的质量损失中产生了无关紧要的波动；因此，可以将这些变量视为常数。因此，等式（3.2）简化为：

。

其中k是校准常数。校准过程可以如下地进行：

1. 安装或提供细胞袋，使细胞袋膨胀，称秤的皮重，并且打开至标准泄漏口的阀以开始泄漏测试；

2. 遍及该测试的持续时间，以规律的时间间隔来测量质量损失；

3. 在数天内重复步骤1和2多次，以捕获环境和过程变化的来源；

4. 将Δm对比Δt的数据布置成两列，对个体泄漏测试运行进行堆叠，并且执行简单的线性回归；

a. 该数据应当形成一直线；

b. R平方统计值应当为95％或更高，从而指示良好的拟合；

c. 根据等式（3.3），常数系数应当与0在统计上没有区别，如大于0.05的p值所证明的那样。取决于采样间隔，可以看到偏置b < 0，这是因为直到质量损失超过检测极限时Δm都等于0（Δm=0）；

d. Δt的系数应当与零在统计上不同，如小于或等于0.05的p值所证明的那样。Δt的系数是等式（3.3）中的校准常数k；

e. 回归模型残差应当遵循正态分布，并且与Δm的模型拟合或与Δt的实际值不具有相关性。这指示该模型是有效的，并且该数据的线性拟合足以用于预测。

来自该组校准泄漏测试的校准曲线为：

。

在经过的时间Δt _test 内产生了小于或等于Δm _test 的质量损失的任何细胞袋具有小于或等于标准泄漏大小的泄漏大小，并且通过该测试。由于可能会使用统计软件来执行回归分析，因此在给定Δt _test 的情况下对Δm _test 的预测的置信区间可以用于设置该测试以计及测试变化。在其95％的预测下限的情况下替换等式（3.5）中的Δm _test ，并且重新计算Δt _test 。达到95％的置信度，具有大于标准的泄漏大小的细胞袋将无法逃过该测试。

参考许多泄漏标准，下面描述了校准过程的进一步示例。

由于等式（3.2）是项的乘积，因此可以使用对数变换来将其线性化。这表明了以下形式的回归方程：

。

得到一组泄漏标准，并且使用实验设计来创建d和p _u,0设置的阶乘矩阵。在每次实验运行之前测量细胞袋的空气温度。在每次运行之前测量环境气压或实验室大气压力，并且计算绝对环境压力。参考单个泄漏标准，在校准过程下运行上述实验，从而针对每次实验运行以规律的时间间隔来测量质量损失。针对每次实验运行使用相同的时间间隔。将数据布置在6列中，并且在每个列上执行对数转换。使用多元回归分析来确定常数c ₀至c ₅。参考单个泄漏标准，在校准过程下执行上述模型诊断。所得的模型可以用于设置泄漏测试设计，或者在该模型的有效性范围内预测具有未知泄漏速率的细胞袋的泄漏大小。

本公开的优点：

根据本公开的质量损失测量将不受膜蠕变所影响。

可解决质量损失的时间足够短，以便与压力衰减方法竞争。

预形成的蒙特卡洛分析示出，环境温度和压力中的预期波动对泄漏速率和质量损失具有非常小的影响。温度变化比压力变化重要9倍。

该模型容易地与回归分析相结合，以创建有效的校准模型和精确的泄漏口定尺寸方法。

对实现方式的主要挑战是产品和秤的振动、冲击和牵引隔离。

在实施例中，通信网络使用有线或无线通信技术来进行通信，这些技术可以包括如下各项中的至少一个：局域网（LAN）、城域网（MAN）、全球移动网络系统（GSM）、增强型数据GSM环境（EDGE）、通用移动电信系统、长期演进、高速下行链路分组接入（HSDPA）、宽带码分多址（W-CDMA）、码分多址（CDMA）、时分多址（TDMA）、蓝牙®、Zigbee®、Wi-Fi、互联网协议语音（VoIP）、高级LTE、IEEE802.16m、高级WirelessMAN、演进高速分组接入（HSPA+）、3GPP长期演进（LTE）、移动WiMAX（IEEE 802.16e）、超移动宽带（UMB）（以前是演进数据优化（EV-DO）版本C）、具有无缝切换正交频分复用的快速低时延访问（Flash-OFDM）、高容量空分多址（iBurst®）和移动宽带无线接入（MBWA）（IEEE 802.20）系统、高性能无线电城域网（HIPERMAN）、波束分区多址（BDMA）、世界微波接入互操作性（Wi -MAX）和超声通信等，但是不限于此。

此外，本领域技术人员应当认识到，控制单元130可以包括用于执行本解决方案的例如以功能、部件、单元、元件等形式存在的必要通信能力。其他这种部件、单元、元件和功能的示例是：处理器、存储器、缓冲器、控制逻辑、映射单元、乘法器、决策单元、选择单元、开关、调制器、解调器、输入、输出、天线、放大器、接收器单元、发射器单元、电源单元、电源馈线、通信接口、通信协议等，它们被适当地布置在一起以用于执行本解决方案。

特别地，本公开的处理器和/或处理部件可以包括如下各项的一个或多个实例：处理电路、处理器模块、以及被配置成彼此协作的多个处理器、中央处理单元（CPU）、处理单元、处理电路、处理器、专用集成电路（ASIC）、微处理器、现场可编程门阵列（FPGA）、或可以解释和执行指令的其他处理逻辑。表述“处理器”和/或“处理部件”因此可以表示包括多个处理电路的处理电路，诸如上面提到的任何、一些或全部的处理电路。处理部件可以进一步执行用于数据的输入、输出和处理的数据处理功能，包括数据缓冲和设备控制功能，诸如呼叫处理控制、用户接口控制等。

最后，应当理解的是，本发明不限于上面描述的实施例，而是还涉及并且并入了所附独立权利要求的范围内的所有实施例。

Claims (11)

1.一种用于被配置成测试柔性生物过程袋的测量系统的方法（300），所述方法包括：

提供具有一定体积的至少一个柔性生物过程袋，其中所述至少一个柔性生物过程袋最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力P_u，

获得泄漏模型，

获得基线信息，其中所述基线信息至少包括所称重的第一质量值m_基线以及第一时间值t₁，

获得评估信息，其中所述评估信息至少包括所称重的第二质量值m_评估以及第二时间值t₂，

基于所述泄漏模型、所述基线信息和所述评估信息来测试所述柔性生物过程袋,

其中所述泄漏模型至少指示取决于第一时间段Δt_模型的第一泄漏质量Δm_模型，所述第一质量值m_基线指示在由所述第一时间值t₁指示的时间点处称重的所述柔性生物过程袋的第一重量，所述第二质量值m_评估指示在由所述第二时间值t₂指示的随后时间点处称重的所述柔性生物过程袋的第二重量，其中所述第二时间值t₂与所述第一时间值t₁之间的差的绝对值等于所述第一时间段Δt_模型，其中测试通过如下方式来执行：

将第二泄漏质量Δm_称重确定为所述第一质量值m_基线与所述第二质量值m_评估之间的差的绝对值，以及

如果所述第二泄漏质量Δm_称重小于或等于所述第一泄漏质量Δm_模型，则所述柔性生物过程袋被测试为可用的，或者

如果所述第二泄漏质量Δm_称重大于所述第一泄漏质量Δm_模型，则所述柔性生物过程袋被测试为不可用的。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述泄漏模型基于如下关系式来指示所述第一泄漏质量Δm_模型：

Δm_模型= k*Δt_模型+ b，其中k是校准常数，并且b是偏置常数。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，通过对一组参考数据执行线性回归来确定所述校准常数k。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，通过对具有预定体积的多个参考柔性生物过程袋进行称重来获得所述参考数据，所述多个参考柔性生物过程袋最初被填充有气体并且被膨胀至参考压力P_u，并且具有已知的质量泄漏速率。

5.一种被配置成测试柔性生物过程袋（120）的测量系统（100），所述系统包括：

秤（110），其被配置成接收至少一个柔性生物过程袋（120），并且提供指示所述至少一个柔性生物过程袋（120）的重量的质量值，

控制单元（130），其包括：

处理器（212），以及

存储器（215），所述存储器（215）包含能由所述处理器（212）执行的指令，由此所述测量系统操作于执行根据权利要求1至4中任一项所述的方法。

6.根据权利要求5所述的测量系统，其中，所述秤（110）包括：

平台（111），其被布置成接收要由所述秤（110）测量的负荷，并且在平面中延伸，

接收布置（112），其沿着从所述平台的中心点延伸的所述平面的法线而悬挂，所述接收布置被配置成附接到握柄（121），所述握柄（121）被布置在所述柔性生物过程袋（120）的一端处。

7.根据权利要求5或6所述的测量系统，进一步包括：

具有预定直径d的孔的孔板（140），

输入阀（151），其被配置成：响应于接收到第一控制信号而控制压缩气体从气体源（160）向所述柔性生物过程袋（120）的输入端（122）的流动，

输出阀（152），其被配置成：响应于接收到第二控制信号而控制气体从所述柔性生物过程袋（120）的输出端（123）向所述孔板（140）的流动。

8.根据权利要求5至6中任一项所述的测量系统，进一步包括气压计（180），所述气压计（180）被配置成：测量气压作为气压值，并且将被包括在第三控制信号中的所述气压值发送到所述控制单元（130）。

9.根据权利要求5至6中任一项所述的测量系统，进一步包括温度传感器（190），所述温度传感器（190）被配置成：测量环境温度作为环境温度值，并且将被包括在第四控制信号中的所述环境温度发送到所述控制单元（130）。

10.一种被提供有凭证的柔性生物过程袋（120），所述凭证示出根据权利要求1至4中任一项所述的方法而执行的测试的结果。

11.根据权利要求10所述的生物过程袋，其中，所述生物过程袋被预先灭菌。

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