CN111363027A - 一种安眠酮抗原及其制备方法 - Google Patents

一种安眠酮抗原及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明所要解决的技术问题是提供一种安眠酮抗原，还提供了制备该安眠酮抗原的方法，该方法包括以下步骤：以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2‑甲基‑3‑(2‑甲基‑3‑羧基苯基)‑4(3H)喹唑啉酮；将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2‑(2‑甲基‑3‑(2‑甲基‑4‑(3H)喹唑啉酮基）苯甲酰胺基）乙酸乙酯；将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。本发明整体的制备工艺条件温和，没有苛刻的反应条件，另外，在制备抗原的过程中最大程度的保留了安眠酮分子结构中的活性基团，所得抗原具有较强的特异性和较高的灵敏度。

Description

一种安眠酮抗原及其制备方法
技术领域
本发明涉及安眠酮抗原及安眠酮抗原的制备方法。
背景技术
安眠酮(Methaqualone)又名海米那，甲奎酮或眠可欣，学名“2-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)喹唑啉酮，其结构式如下：
Figure BDA0002405649010000011
安眠酮属于非巴比妥类中枢神经镇定药。在临床上安眠酮用于神经衰弱、失眠、麻醉前给药，常做为镇静和催眠药物。兽医临床主要用于动物过度兴奋或惊厥促使机体平静。长期服用该类药物会产生依赖性或成瘾性，已属国家管制类的精神药品。我国于1987年禁止了安眠酮的生产和流通(禁止生产安眠酮及制剂， 1987)。2007年中华人民共和国第824号文件也明确规，国家管制的精神药品如安眠酮在动物性食品中的残留为零(农业部发布动物性食品中兽药最高残留限， 2007)。
安眠酮常用检测分析方法主要有:气相色谱法(GC)、气-质联用法(GC-MS)、高效液相色谱法(HPLC)、液-质联用法(LC-MS)、高效毛细管电泳法(HPCE)、免疫分析法(IA)等。仪器分析方法具有极高的灵敏度和精密度，但需要昂贵的仪器、设备和经过专门培训的技术人员，不适于批量样品的筛选检测和现场即时检测。
近年发展起来的免疫检测法具有操作简便、高效、灵敏、适合大规模检测等优点，已被广泛应用于各类毒品的检测。但是，要建立安眠酮的免疫检测方法，必须获得具有抗原活性的安眠酮全抗原。
但现有的安眠酮抗原制备方法反应条件苛刻，工艺复杂，并且所获得的的安眠酮抗原特异性及灵敏度都较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安眠酮抗原，其结构式为：
Figure BDA0002405649010000021
本发明还提供了制备该安眠酮抗原的方法，该方法包括以下步骤：
a)以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基 -3-(2-甲基-3-羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
b)将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2- 甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
c)将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；
d)将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。
进一步的，步骤a)中，以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基-3-(2-甲基－3－羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮。反应溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，反应温度为60-120，℃反应时间为4-24h。
更进一步的，所述最优选反应温度为90℃，反应时间为14h。
进一步的，步骤b)中，将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯，缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，反应溶剂为吡啶，反应温度为10-40，℃反应时间为10-30h。
更进一步的，所述最优反应温度为25℃，反应时间为20h。
进一步的，步骤c)中，将步骤b)得到的产物水解；水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂为40％－60％乙醇水溶液，反应温度为20-40，℃反应时间为2-24h。
更进一步的，最优选反应溶剂为48％乙醇水溶液，反应温度为22℃，反应时间为10h。
进一步的，步骤d)中，将步骤c)得到的半抗原与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。半抗原与大分子蛋白偶联的方法为二环己基碳二亚胺(DCC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)法。
其中，所述大分子蛋白质为BSA、KLH、OVA或BGG中的一种。
其中，BSA为牛血清白蛋白，KLH为血蓝蛋白，OVA为鸡卵白蛋白，BGG为牛丙种球蛋白。
本发明以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2- 甲基-3-(2-甲基－3－羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮，再经甘氨酸乙酯盐酸盐反应并水解，得到含有偶联臂的半抗原，再与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原，该方法中整体的制备工艺条件温和，没有苛刻的反应条件，另外，在制备抗原的过程中最大程度的保留了安眠酮分子结构中的活性基团，所得抗原具有较强的特异性和较高的灵敏度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1：
本发明公开了一种安眠酮抗原，其结构式为：
Figure BDA0002405649010000031
该安眠酮抗原是在得到安眠酮半抗原后与大分子蛋白偶联得到，其活性基团保留，并且特异性和灵敏度较强。为安眠酮检测提供了高效、渐变、灵敏的检测介质来源。
实施例2：
本发明公开了制备该安眠酮抗原的方法，该方法包括如下步骤：
a)以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基 -3-(2-甲基-3-羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000032
具体的合成步骤为：
179mg邻乙酰氨基苯甲酸和151mg邻氨基苯甲酸溶于5mL DMF，加热至90，℃反应14h。降至室温，加入150mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50mL水洗，并用有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得309mg粗品2-甲基-3-(2-甲基－3－羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮I。
b)将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2- 甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000041
具体步骤为：
309mg粗品I溶于20mL吡啶，加入146mg甘氨酸乙酯盐酸盐，反应温度为 25℃，反应时间为20h。加入200mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50ml水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得428mg粗品，爬板得124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯Ⅱ。
c)将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000042
具体的步骤为：
124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯溶于10mL48％浓度乙醇，加入10mL浓度为10mg/mL的氢氧化钠水溶液，反应温度 22℃，反应时间10h，用1N盐酸将pH调至5-6，减压浓缩干溶剂，用2×10mL 乙醇提取浓缩物，将提取物爬板得36mg化合物III。
d)将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000051
具体的步骤为：
取36mg化合物III，溶于2mL DMF，加入14mg NHS和21mg DCC，室温25℃下反应15h，将反应液离心取清液，加入到8mL浓度为12mg/mL的BSA的PBS 溶液中，反应温度10℃，反应时间15h，将反应液透析，离心取清液得安眠酮抗原IV。
实施例3：
本发明公开了制备该安眠酮抗原的方法，该方法包括如下步骤：
a)以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基 -3-(2-甲基-3-羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000052
具体的合成步骤为：
179mg邻乙酰氨基苯甲酸和151mg邻氨基苯甲酸溶于5mL DMF，加热至120℃，反应4h。降至室温，加入150mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50mL水洗，并用有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得309mg粗品2-甲基-3-(2-甲基－3 －羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮I。
b)将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2- 甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000061
具体步骤为：
309mg粗品I溶于20mL吡啶，加入146mg甘氨酸乙酯盐酸盐，反应温度 40℃，反应时间10h，。加入200mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50ml水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得428mg粗品，爬板得124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯Ⅱ。
c)将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000062
具体的步骤为：
124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯溶于10mL40％浓度乙醇，加入10mL浓度为10mg/mL的氢氧化钠水溶液，反应温度 40℃，反应时间2h，用1N盐酸将pH调至5-6，减压浓缩干溶剂，用2×10mL 乙醇提取浓缩物，将提取物爬板得36mg化合物III。
d)将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000071
具体的步骤为：
取36mg化合物III，溶于2mL DMF，加入14mg NHS和21mg DCC，35℃下反应8h，将反应液离心取清液，加入到8mL浓度为12mg/mL的BSA、KLH、OVA 或BGG中的一种的PBS溶液中，4℃反应20h，将反应液透析，离心取清液得安眠酮抗原IV。
实施例4：
本发明公开了制备该安眠酮抗原的方法，该方法包括如下步骤：
a)以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基-3-(2-甲基-3-羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000072
具体的合成步骤为：
179mg邻乙酰氨基苯甲酸和151mg邻氨基苯甲酸溶于5mL DMF，加热至60℃，反应24h。降至室温，加入150mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50mL水洗，并用有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得309mg粗品2-甲基-3-(2-甲基－3－羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮I。
b)将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2- 甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000081
具体步骤为：
309mg粗品I溶于20mL吡啶，加入146mg甘氨酸乙酯盐酸盐，反应温度 10℃，反应时间30h，。加入200mL乙酸乙酯，有机层依次用2×50ml水洗，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得428mg粗品，爬板得124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯Ⅱ。
c)将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000082
具体的步骤为：
124mg2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯溶于10mL60％浓度乙醇，加入10mL浓度为10mg/mL的氢氧化钠水溶液，反应温度 20℃，反应时间24h，用1N盐酸将pH调至5-6，减压浓缩干溶剂，用2×10mL 乙醇提取浓缩物，将提取物爬板得36mg化合物III。
d)将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。
具体的，该步骤的合成式为：
Figure BDA0002405649010000091
具体的步骤为：
取36mg化合物III，溶于2mL DMF，加入14mg NHS和21mg DCC，20℃下反应20h，将反应液离心取清液，加入到8mL浓度为12mg/mL的BSA、KLH、OVA 或BGG中的一种的PBS溶液中，20℃反应10h，将反应液透析，离心取清液得安眠酮抗原IV。
实施例5：安眠酮抗原IV的活性测试
利用胶体金免疫层析法对安眠酮抗原IV进行检测。用喷膜机以1.0μg/cm 的喷量将安眠酮抗原IV以3.0mm的宽度喷在NC膜上，以安眠酮抗体标记胶体金，结合玻璃纤维纸及吸水纸，组装成试纸条，对试纸条进行检测。检测结果如下表：
Figure BDA0002405649010000092
从表可知：阴性检测T线显色强度达到G8，证明合成的安眠酮抗原IV活性较高，能被抗体所识别并发生高效结合。阳性检测证明安眠酮的PBS溶液对合成的安眠酮抗原IV有竞争性抑制且有较高灵敏度和梯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种安眠酮抗原，其结构式为：
Figure FDA0002405647000000011
2.制备安眠酮抗原的方法，该方法包括以下步骤：
a)以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基-3-(2-甲基-3-羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
b)将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
c)将步骤b)得到的产物水解，得到安眠酮半抗原；
d)将步骤c)得到的产物与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原。
3.根据权利要求2所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于，步骤a)中，以邻乙酰氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸为原料，通过缩合反应生成2-甲基-3-(2-甲基－3－羧基苯基)-4(3H)喹唑啉酮；
反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为60-120℃，反应时间为4-24h。
4.根据权利要求3所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于所述反应温度为90℃，反应时间为14h。
5.根据权利要求2所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于，步骤b)中，将步骤a)得到的产物与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合反应，得到2-(2-甲基-3-(2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮基)苯甲酰胺基)乙酸乙酯；
缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应溶剂为吡啶，反应温度为10-40℃，反应时间为10-30h。
6.根据权利要求5所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于所述反应温度为25℃，反应时间为20h。
7.根据权利要求2所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于，步骤c)中，将步骤b)得到的产物水解；
水解所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂为40％－60％乙醇水溶液，反应温度为20-40℃，反应时间为2-24h。
8.根据权利要求7所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于所述反应溶剂为48％乙醇水溶液，反应温度为22℃，反应时间为10h。
9.根据权利要求2所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于，步骤d)中，将步骤c)得到的半抗原与大分子蛋白偶联，得到安眠酮抗原；
半抗原与大分子蛋白偶联的方法为二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺法。
10.根据权利要求9所述的制备安眠酮抗原的方法，其特征在于，所述大分子蛋白质为BSA、KLH、OVA或BGG中的一种。
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