CN111359021A - 含锌植入器械 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含锌植入器械,包括含锌的基体以及覆盖所述含锌的基体的至少部分表面的锌缓蚀层,锌缓蚀层包括锌缓蚀剂,锌缓蚀剂选自含氧杂原子的杂环类化合物、含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、含氮杂原子的杂环类化合物、含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、含硫杂原子的杂环类化合物、含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、含磷杂原子的杂环类化合物及含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种。含锌植入器械植入体内后,锌发生腐蚀产生锌离子,锌缓蚀剂可以和锌离子形成锌络合物,锌络合物附在锌的至少部分表面形成致密保护层,从而减缓锌的腐蚀速度,降低锌离子浓度,降低含锌植入器械的生物学风险。
Description
技术领域
本发明涉及介入式器械领域,特别是涉及一种含锌植入器械。
背景技术
目前,在心血管植入应用领域,血管支架一般采用不可降解的金属制成,其缺点是金属不可降解、无法取出,滞留在血管内容易引发晚期血栓等诸多晚期不良事件。因此,使用可降解聚合物或可腐蚀金属材料制备的可吸收植入式器械具备良好的应用潜力。从临床应用的角度来说,当可吸收植入器械完成了其预期用途,病变部位痊愈并恢复正常形态和功能后(根据临床上应用的部位不同,一般认为痊愈期为1-6个月,这段时间内器械应该保持结构完整性和足够的力学性能),在不引起新的生物相容性问题的前提下,器械完全降解并被机体吸收的时间越短越好。
植入式器械不仅要求材料本身具有良好生物相容性,还要求其降解产物或释放的离子是低毒性或无毒性的。有研究表明,含锌的器械在植入动物体内的腐蚀过程中,具有抑制器械周围的平滑肌细胞增生的作用;但是也有证据表明植入体内的含锌器械释放出过量的锌离子会杀死平滑肌细胞、甚至杀死内皮细胞和其它正常组织细胞,最终导致植入部位的组织溃烂或者坏死。所以,对于含锌植入式器械,锌的腐蚀速度不应过快,以避免短时间内进入血液中的锌离子含量过高而引起生物学风险。
发明内容
基于此,有必要提供一种能够减缓锌的腐蚀速度的含锌植入器械。
一种含锌植入器械,包括含锌的基体以及覆盖所述含锌的基体的至少部分表面的锌缓蚀层,所述锌缓蚀层包括锌缓蚀剂,所述锌缓蚀剂选自含氧杂原子的杂环类化合物、含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、含氮杂原子的杂环类化合物、含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、含硫杂原子的杂环类化合物、含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、含磷杂原子的杂环类化合物及含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种。
进一步地,所述含氧杂原子的杂环类化合物、所述含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含氮杂原子的杂环类化合物、所述含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含硫杂原子的杂环类化合物、所述含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含磷杂原子的杂环类化合物及所述含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种含有π电子。
进一步地,所述锌缓蚀剂选自喹啉、吩噻嗪、吡啶、吡唑、咪唑、喹啉衍生物、吩噻嗪衍生物、吡啶衍生物、吡唑衍生物、咪唑衍生物、冠醚及穴醚中的至少一种。
进一步地,所述锌缓蚀层的厚度为0.01~20μm。
进一步地,所述锌缓蚀剂在所述锌缓蚀层中的质量百分比为10%~100%。
进一步地,所述含锌的基体为由纯锌或锌合金形成基体;或者,所述含锌的基体包括支撑体及设置于所述支撑体上的锌层。
进一步地,所述支撑体由电负性大于锌的金属形成。
进一步地,所述含锌植入器械还包括设置于所述锌缓蚀层表面的可降解聚合物层。
进一步地,所述可降解聚合物层至少包括可降解聚合物,所述可降解聚合物选自可降解聚酯和可降解聚酸酐中的至少一种,所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种,或者选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物,或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯和聚己二酸乙二醇酯的单体中的至少两种共聚而成的共聚物;所述可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种;
或者,所述可降解聚合物包括所述可降解聚酯与所述可降解聚酸酐的共混物,或为形成所述可降解聚酯的单体与形成所述可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的可降解共聚物。
进一步地,所述可降解聚合物层包括活性药物,所述活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种,所述抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物及雷帕霉素衍生物中的至少一种;所述抗血小板类药物为西洛他唑;所述抗血栓类药物为肝素;所述抗炎症反应的药物为地塞米松;所述抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松的至少一种。
进一步地,所述含锌植入器械为血管支架、妇科植入物、男科植入物、呼吸科植入物或骨科植入物。
上述含锌植入器械通过在含锌的基体的至少部分表面覆盖锌缓蚀层,锌缓蚀层包括锌缓蚀剂,锌缓蚀剂可以和锌腐蚀产生的锌离子形成锌络合物,该锌络合物附在含锌的基体的的表面形成致密保护层,从而减缓锌的腐蚀速度,降低锌离子浓度,降低含锌植入器械的生物学风险。
附图说明
图1为一实施例提供的含锌植入器械的示意图。
图2为另一实施例提供的含锌植入器械的示意图。
图3为又一实施例提供的含锌植入器械的示意图。
图4为再一实施例提供的含锌植入器械的示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。
一种含锌植入器械,包括含锌的基体以及覆盖含锌的基体的至少部分表面的锌缓蚀层。锌缓蚀层包括锌缓蚀剂(如公式(2)中的L)。其中,锌可以为锌单质或锌合金。在植入体内后,含锌的基体发生腐蚀生成锌离子(公式(1)),锌离子与锌缓蚀剂形成锌络合物(公式(2)),锌络合物附在锌的表面形成致密保护层,从而减缓锌的腐蚀速度,从而降低锌离子浓度,降低含锌植入器械的生物学风险。理论上来说,锌缓蚀层覆盖在锌表面的位置就是形成致密保护层的位置,在一实施例中,锌缓蚀层完全覆盖在含锌的基体的表面(即锌缓蚀层完全覆盖含锌的基体的外表面、内表面和侧表面),此时减缓锌的腐蚀速度的效果较好。锌缓蚀层仅部分覆盖在含锌的基体的表面时,保护层只保护含锌的基体的部分表面。络合反应的具体位置是含锌的基体中的锌与锌缓蚀层的接触面。
Zn=Zn2++2e- (1)
Zn2++L→ZnxLy * (2)
在一个实施例中,锌缓蚀剂选自含氧杂原子的杂环类化合物、含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、含氮杂原子的杂环类化合物、含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、含硫杂原子的杂环类化合物、含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、含磷杂原子的杂环类化合物及含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种。
在一实施方式中,锌缓蚀剂选自冠醚及穴醚中的至少一种。进一步的,冠醚选自环多醚、环多胺、硫冠醚、杂冠醚、环多醚衍生物、环多胺衍生物、硫冠醚衍生物、杂冠醚衍生物中的至少一种。其中,环多醚选自15-冠-5、18-冠-6或二环己烷并-18-冠-6中的一种;环多胺选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷或1,4,8,11-四氮杂环十四烷中的一种;硫冠醚选自1,4,7,10-四硫代环十二烷或1,4,8,11-四硫代环十四烷中的一种;杂冠醚选自1,10-二硫杂-18-冠-6、1,10-二氮杂-18-冠-6、1,10-二氮杂-18-冠-四硫代环十二烷或1,10-二氮杂-18-冠-4,7-二硫代环十二烷中的一种;穴醚选自穴醚[1,1,1,]或穴醚[2,2,2,]中的一种。该冠醚及穴醚中不含有π电子。
在一实施方式中,该杂环类化合物及该杂环类化合物的衍生物中的至少含有π电子,π电子可以增强该杂环类化合物或该杂环类化合物的衍生物的电负性,使锌缓蚀剂吸附在含锌的基体的表面,生成的锌络合物也能贴附在含锌的基体表面,增强缓蚀效果。进一步地,锌缓蚀剂选自喹啉、吩噻嗪、吡啶、吡唑、咪唑、喹啉衍生物、吩噻嗪衍生物、吡啶衍生物、吡唑衍生物及咪唑衍生物中的至少一种。其中喹啉衍生物包括磷酸氯喹(N′,N′-二乙基-N4-(7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺二磷酸盐)、氯碘羟喹(5-氯-8-羟基-7-碘喹啉);吩噻嗪衍生物包括2-乙酰吩噻嗪、奋乃静(4-〔3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基〕-1-哌嗪乙醇)、盐酸异丙嗪(N,N,α-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺盐酸盐);吡啶衍生物包括二氢吡啶(2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-l,4-二氢吡啶);吡唑衍生物包括氨基比林(1-苯基-2,3-二甲基-4-二甲氨基吡唑酮);咪唑衍生物包括克霉唑(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]咪唑)、酮康唑(顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪)。其中,在本实施例中,含有π电子的杂环类化合物或该杂环类化合物的衍生物可以是治疗药物,其毒性较小,用于含锌植入器械,不会产生严重的生物学问题。
在一实施例中,锌缓蚀层的厚度为0.01~20μm。当缓蚀层厚度小于0.01μm时,缓蚀层剂量太少,难以有效减慢锌的腐蚀速度;当缓蚀层厚度大于20μm时,涂层厚度太厚会导致植入器械径向尺寸太大而实际应用价值不大。
在一实施例中,锌缓蚀层的厚度为0.1~20μm,在此范围内,工艺上比较容易达到均匀涂层,锌缓蚀层对锌的缓蚀效果较好。
在一实施例中,锌缓蚀层的厚度为1~5μm。此范围内,锌缓蚀层的厚度适中,工艺难度小,减缓锌腐蚀的效果最好。
在其中一个实施例中,锌缓蚀层还包括粘结剂和/或增稠剂,锌缓蚀剂在锌缓蚀层中的质量百分比大于等于10%。当锌缓蚀剂在锌缓蚀层中的质量百分比小于10%时,造成有效的锌缓蚀剂的量太少而导致缓蚀效果不好。粘结剂可以使所述锌缓蚀剂的成膜效果更好。增稠剂可以控制锌缓蚀剂的释放速度。其中,粘结剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇、淀粉、环糊精及水溶性无机盐中的至少一种;增稠剂选自明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及羧甲基纤维素钠(CMC)中的至少一种。在一实施例中,锌缓蚀层还可以只包含锌缓蚀剂。
在一实施例中,含锌的基体为由纯锌或锌合金形成的基体。在其中一个实施例中,含锌的基体为由锌合金形成的基体(即锌合金基体),锌合金基体中的锌元素质量百分比≥30%且<100%。
对于含锌的基体为由纯锌或锌合金形成的基体的含锌植入器械,其力学性能主要由由纯锌或锌合金形成的基体提供,锌缓蚀层覆盖于由纯锌或锌合金形成的基体上,不仅延缓了由纯锌或锌合金形成的基体的腐蚀,使得由纯锌或锌合金形成的基体的力学性能下降较为缓慢,从而可以确保该含锌植入器械在植入后一段时间内具有足够的力学性能;而且,由于由纯锌或锌合金形成的基体的腐蚀速率较慢,使得含锌的基体腐蚀过程中向血液释放的锌离子的含量不至于过高而引起生物学风险。
在一实施例中,含锌的基体包括支撑体及设置于支撑体上锌层。支撑体为具有支撑性能的结构。例如,支撑体为具有径向支撑性能的镂空管腔结构。锌层覆盖支撑体的至少表面。支撑体由非锌材料形成。在一实施例中,支撑体由电负性大于锌的金属形成(即非锌金属支撑体),锌层由纯锌或锌合金形成。
在一实施例中,支撑体由铁或铁合金形成,该锌层覆盖在由铁或铁合金形成的支撑体的表面,锌与铁由于电负性不同形成电偶对,锌层作为牺牲阳极可以保证由铁或铁合金形成的支撑体在植入早期基本不腐蚀,提供足够的支撑力。锌缓蚀层覆盖于锌层表面,锌缓蚀层的附着减缓锌的腐蚀速度,从而降低血液中锌离子浓度,以降低含锌植入器械的生物学风险。
在一实施例中,如图1所示,含锌植入器械包括:锌合金基体11和设置于锌合金基体11上的锌缓蚀层12。
在另一实施例中,如图2所示,含锌植入器械包括:非锌金属支撑体10和置于非锌金属支撑体10外表面的锌层13,和置于锌层13外表面的锌缓蚀层12。
在又一实施例中,如图3所示,含锌植入器械由内向外依次包括:锌合金基体11、锌缓蚀层12和可降解聚合物层14。在再一实施例中,如图4所示,含锌植入器械由内向外包括:非锌金属支撑体10、锌层13,锌缓蚀层12和可降解聚合物层14。
其中,可降解聚合物层14至少包括可降解聚合物,其降解后产生酸性的降解产物。
该可降解聚合物选自可降解聚酯和可降解聚酸酐中的至少一种。该可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种,或者选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物,或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯和聚己二酸乙二醇酯的单体中的至少两种共聚而成的共聚物;可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸或聚富马酸-癸二酸;或者可降解聚合物包括前述可降解聚酯与前述可降解聚酸酐的共混物,或为形成前述可降解聚酯的单体与形成前述可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的可降解共聚物。
在一实施例中,该可降解聚合物层14还包括活性药物,该活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种,抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物及雷帕霉素衍生物中的至少一种;抗血小板类药物为西洛他唑;抗血栓类药物为肝素;抗炎症反应的药物为地塞米松;抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松的至少一种。
在一实施例中,锌缓蚀层的制备方法可以是喷涂、浸涂、刷涂、静电纺丝或3D打印。
含锌植入器械为血管支架、妇科植入物、男科植入物、呼吸科植入物或骨科植入物。
需要说明的是,下述具体实施例采用体外浸泡的方法来说明锌缓蚀层的作用:将含锌植入器械置于锌腐蚀溶液中,确保溶液能没过含锌植入器械。将溶液置于37±0.5℃环境中静置一段时间后将含锌植入器械取出,清洗掉锌表面的聚合物和锌腐蚀产物,腐蚀溶液和清洗溶液中的锌元素质量之和,即为锌质量损失。与无锌缓蚀层的含锌器械相比,包含锌缓蚀层的含锌植入器械锌失重数值低于无锌缓蚀层的含锌植入器械的锌失重。
锌腐蚀溶液中的各组分的浓度如下:DMEM(dulbecco's modified eagle medium)溶液(市售DMEM粉末按说明书配置到要求浓度),包含20mmol/L的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)、100mL/L胎牛血清、1g/LNaN3(叠氮化钠)。
锌质量损失测试通过如下方式进行:将腐蚀后的含锌植入器械置于乙酸乙酯或氯仿等有机溶剂中,超声清洗30min,后将含锌植入器械取出干燥(如该含锌植入器械无可降解聚合物,则此步骤跳过)。再将其放入饱和甘氨酸溶液中超声1min(确保溶液没过含锌植入器械),使表面的锌腐蚀产物溶解于溶液中,取出溶液中剩余的器械或其碎片,依次用纯水和无水乙醇清洗。将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,即为锌质量损失(单位μg)。
实施例1:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用3D打印法在锌层表面制备磷酸氯喹-聚乙烯醇涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌层表面,厚度为2微米,磷酸氯喹在锌缓蚀层中的质量百分比为20%。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为50μg。
实施例2:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用3D打印法在锌层表面制备磷酸氯喹-聚乙烯醇涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌层表面,厚度为2微米,磷酸氯喹在锌缓蚀层中的质量百分比为40%。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为30μg。
与实施例1相比,两者的锌缓蚀层的物质一样,不同之处在于,实施例2的锌缓蚀层中的锌缓蚀剂的含量更多,锌腐蚀速度更慢。
实施例3:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用3D打印法在锌层表面制备磷酸氯喹-聚乙烯醇涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌层表面,厚度为10微米,磷酸氯喹在锌缓蚀层中的质量百分比为10%。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为28μg。
实施例4:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用喷涂法在锌层表面喷涂二氢吡啶乙醇溶液,干燥后得二氢吡啶涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌层表面,厚度为10μm。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为35μg。
实施例5:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用喷涂法在锌层表面喷涂二氢吡啶乙醇溶液,干燥后得二氢吡啶涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层仅覆盖锌层的外表面,厚度为20μm。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为80μg。
与实施例4相比,两者的锌缓蚀层的成分组分和剂量都一样,不同之处在于,实施例5锌缓蚀层仅覆盖锌层的外表面,实施例5的锌腐蚀速度比锌缓蚀层完全腐蚀的实施例4更快,说明锌缓蚀层完全覆盖锌层表面时缓蚀效果更好。
实施例6:
在30008规格支架的渗氮铁支撑体的表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个渗氮铁支撑体的表面,锌层质量为300μg。采用喷涂法在锌层表面喷涂二氢吡啶乙醇溶液,干燥后得二氢吡啶涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌层表面,厚度为10μm。随后在锌缓蚀层表面喷涂聚消旋乳酸-乙酸乙酯溶液,干燥后得聚消旋乳酸涂层,聚消旋乳酸涂层完全覆盖锌缓蚀层的表面,聚消旋乳酸重均分子量为20万,厚度为10微米。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出。将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min。将支架从饱和甘氨酸溶液中捞出,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为30μg。
与实施例4相比,两者的锌缓蚀层组分和剂量都一样,不同之处在于,实施例6的锌缓蚀层之上还设置有聚乳酸涂层。实施例6和实施例4的锌失重相差不大,说明锌缓蚀层之上的聚乳酸涂层不会破坏其对锌的缓蚀作用。
实施例7:
在30008规格支架的纯锌基体表面,采用喷涂法在锌基体表面喷涂氨基比林-氯仿溶液,干燥后得氨基比林涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌基体表面,厚度为3μm。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为70μg。
实施例8:
在30008规格支架的纯锌基体表面,采用喷涂法在锌表面喷涂克霉唑-乙醇溶液,干燥后得克霉唑涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌基体表面,厚度为0.01μm。随后在锌缓蚀层表面喷涂西罗莫司-聚消旋乳酸涂层,西罗莫司与聚消旋乳酸的质量百分比为1:5,西罗莫司-聚消旋乳酸涂层完全覆盖锌缓蚀层的表面,厚度为10微米,聚消旋乳酸重均分子量为20万。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min。将支架从饱和甘氨酸溶液中捞出,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为120μg。
实施例9:
在30008规格支架的纯锌基体表面,采用喷涂法在锌表面喷涂克霉唑-乙醇溶液,干燥后得克霉唑涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌基体表面,厚度为0.1μm。随后在锌缓蚀层表面喷涂西罗莫司-聚消旋乳酸涂层,西罗莫司与聚消旋乳酸的质量百分比为1:5,西罗莫司-聚消旋乳酸涂层完全覆盖锌缓蚀层的表面,厚度为10微米,聚消旋乳酸重均分子量为20万。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min。将支架从饱和甘氨酸溶液中捞出,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为80μg。
实施例10:
在30008规格支架的纯锌基体表面,采用喷涂法在锌表面喷涂克霉唑-乙醇溶液,干燥后得克霉唑涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌基体表面,厚度为1μm。随后在锌缓蚀层表面喷涂西罗莫司-聚消旋乳酸涂层,西罗莫司与聚消旋乳酸的质量百分比为1:5,西罗莫司-聚消旋乳酸涂层完全覆盖锌缓蚀层的表面,厚度为10微米,聚消旋乳酸重均分子量为20万。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min。将支架从饱和甘氨酸溶液中捞出,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为45μg。
实施例11:
在30008规格支架的纯锌基体表面,采用喷涂法在锌表面喷涂克霉唑-乙醇溶液,干燥后得克霉唑涂层(锌缓蚀层),锌缓蚀层完全覆盖锌基体表面,厚度为5μm。随后在锌缓蚀层表面喷涂西罗莫司-聚消旋乳酸涂层,西罗莫司与聚消旋乳酸的质量百分比为1:5,西罗莫司-聚消旋乳酸涂层完全覆盖锌缓蚀层的表面,厚度为10微米,聚消旋乳酸重均分子量为20万。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min。将支架从饱和甘氨酸溶液中捞出,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为25μg。
实施例12:
30008规格支架的锌合金基体,锌质量占锌合金基体质量的30%。采用喷涂法在锌合金基体表面喷涂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-羧甲基纤维素钠-水溶液,干燥后得1,4,7,10-四氮杂环十二烷-羧甲基纤维素钠涂层(锌缓蚀层),1,4,7,10-四氮杂环十二烷在涂层中的质量百分比为20%,锌缓蚀层完全覆盖锌合金基体表面,厚度为3μm。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌合金失重为60μg。
对比例1:
在30008规格的渗氮铁支架基体表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个铁表面,锌层质量为300μg。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后分别用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为120μg。
与实施例1-5相比,对比例1的为铁镀锌支架,在锌层表面没有锌缓蚀层;对比例1的锌腐蚀速度大大高于实施例1-5的锌腐蚀速度。说明锌在未设置锌缓蚀层的铁镀锌支架上腐蚀快。
对比例2:
在30008规格支架的渗氮铁基体表面,采用电镀法镀锌,锌层覆盖整个铁基体表面,锌层质量为300μg。随后在锌层表面喷涂聚消旋乳酸涂层,聚消旋乳酸重均分子量为20万,厚度为10微米。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为100μg。
与实施例6相比,对比例2的锌层与聚乳酸涂层之间没有锌缓蚀层,实施例2的锌腐蚀速度大大高于实施例6的锌腐蚀速度。说明锌在未设置锌缓蚀层铁镀锌聚合物涂层支架中的腐蚀快。
对比例3:
30008规格的纯锌支架。
将30008规格的纯锌支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为210μg。
与实施例7相比,对比例3的锌基体上没有锌缓蚀层,其锌腐蚀速度大大高于实施例7的锌腐蚀速度。说明未设置锌缓蚀层的锌支架腐蚀快。
对比例4:
在30008规格的纯锌支架基体表面,喷涂西罗莫司-聚消旋乳酸涂层,西罗莫司与聚消旋乳酸的质量百分比为1:5,西罗莫司-聚消旋乳酸涂层完全覆盖纯锌支架基体的表面,厚度为10微米,聚消旋乳酸重均分子量为20万。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,将支架置于乙酸乙酯溶液中超声30min,随后将支架捞出并置于饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌失重为170μg。
与实施例8-11相比,对比例4的锌基体与聚乳酸载药涂层之间没有锌缓蚀层,其锌腐蚀速度大大高于实施例8-11的锌腐蚀速度。说明锌在未设置锌缓蚀层的锌基聚乳酸载药支架中腐蚀快。
对比例5:
在30008规格的锌合金支架,锌质量占锌合金基体质量的30%。
将支架置于10mL的锌腐蚀溶液中,溶液完全没过支架。将溶液置于37℃的水浴摇床中,2天后将支架取出,用饱和甘氨酸溶液超声清洗1min,随后依次用水和乙醇清洗、脱水,将腐蚀溶液与清洗溶液采用原子吸收光谱仪(AAS)检测溶液中的锌元素含量,并计算锌合金失重为180μg。
与实施例12相比,对比例5的锌合金基体之上没有锌缓蚀层,其锌腐蚀速度大大高于实施例12的锌腐蚀速度。说明锌在未设置锌缓蚀层的锌合金支架中腐蚀快。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种含锌植入器械,其特征在于,包括含锌的基体以及覆盖所述含锌的基体的至少部分表面的锌缓蚀层,所述锌缓蚀层包括锌缓蚀剂,所述锌缓蚀剂选自含氧杂原子的杂环类化合物、含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、含氮杂原子的杂环类化合物、含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、含硫杂原子的杂环类化合物、含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、含磷杂原子的杂环类化合物及含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种。
2.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述含氧杂原子的杂环类化合物、所述含氧杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含氮杂原子的杂环类化合物、所述含氮杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含硫杂原子的杂环类化合物、所述含硫杂原子的杂环类化合物衍生物、所述含磷杂原子的杂环类化合物及所述含磷杂原子的杂环类化合物衍生物中的至少一种含有π电子。
3.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述锌缓蚀剂选自喹啉、吩噻嗪、吡啶、吡唑、咪唑、喹啉衍生物、吩噻嗪衍生物、吡啶衍生物、吡唑衍生物、咪唑衍生物、冠醚及穴醚中的至少一种。
4.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述锌缓蚀层的厚度为0.01~20μm。
5.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述锌缓蚀剂在所述锌缓蚀层中的质量百分比为10%~100%。
6.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述含锌的基体为由纯锌或锌合金形成基体;或者,所述含锌的基体包括支撑体及设置于所述支撑体上的锌层。
7.如权利要求6所述的含锌植入器械,其特征在于,所述支撑体由电负性大于锌的金属形成。
8.如权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述含锌植入器械还包括设置于所述锌缓蚀层表面的可降解聚合物层。
9.如权利要求8所述的含锌植入器械,其特征在于,所述可降解聚合物层至少包括可降解聚合物,
所述可降解聚合物选自可降解聚酯和可降解聚酸酐中的至少一种,所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种,或者选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物,或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯和聚己二酸乙二醇酯的单体中的至少两种共聚而成的共聚物;所述可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种;
或者,所述可降解聚合物包括所述可降解聚酯与所述可降解聚酸酐的共混物,或为形成所述可降解聚酯的单体与形成所述可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的可降解共聚物。
10.根据权利要求8所述的含锌植入器械,其特征在于,所述可降解聚合物层包括活性药物,所述活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种,所述抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物及雷帕霉素衍生物中的至少一种;所述抗血小板类药物为西洛他唑;所述抗血栓类药物为肝素;所述抗炎症反应的药物为地塞米松;所述抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松的至少一种。
11.根据权利要求1所述的含锌植入器械,其特征在于,所述含锌植入器械为血管支架、妇科植入物、男科植入物、呼吸科植入物或骨科植入物。
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