CN111358771A - 一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法，属于医药领域。本发明提供的硫酸阿托品眼用膜剂是以硫酸阿托品为主药，以可快速降解的高分子成膜材料作为药物载体，解决了硫酸阿托品水溶液稳定性差，克服了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短、递送剂量不准确等问题，大大提高了硫酸阿托品在眼内的生物利用度。

Description

一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法。
背景技术
目前，近视已经成为一个世界性的公共卫生问题。在一些亚洲国家，如新加坡等，其患近视的比率高达80～90％。近视是指在调节放松状态下，平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜前，使看到的图像模糊不清。这种疾病对青少年的学习影响重大，会降低学习效率和成果，与正常的人相比，更易出现疲劳和头痛等症状，假如没有及时采取相应的措施来保护眼睛，还非常有可能造成视网膜脱离，严重的还会引起失明。
对于近视的治疗现在临床上有佩戴眼镜矫正法、手术治疗法、药物治疗法。其中药物治疗法中硫酸阿托品有比较好的疗效，它是唯一被循证医学证据证明可有效抑制近视进展的药物。硫酸阿托品治疗近视的机制尚不明确。有研究发现，低剂量的硫酸阿托品可对视网膜中的M1/4受体神经化学级联反应起作用，并且其作为毒蕈碱受体阻断剂，能够有效阻断过量的毒蕈碱受体的信号传导，从而抑制巩膜的重塑，缓解近视的进展。目前，临床上广泛使用0.01％的硫酸阿托品滴眼液治疗青少年近视。但由于眼部的多重保护机制和眼睛的高度敏感性，使得眼部用药递送系统非常困难。同时滴眼液存在许多缺陷，如生物利用度低、药物稳定性差的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法。本发明提供的硫酸阿托品眼用膜剂具有药物稳定性好、生物利用度高的优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种硫酸阿托品眼用膜剂，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品0.8～40μg，成膜剂2.3～27mg和增塑剂1.1～18mg。
优选地，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品4～8μg，成膜剂4.5～6.8mg和增塑剂2.3～4.5mg。
优选地，所述成膜剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和明胶中的一种或多种。
优选地，所述羟丙基甲基纤维素为E型羟丙基甲基纤维素。
优选地，所述增塑剂包括甘油、丙二醇和柠檬酸三乙酯中的一种或多种。
优选地，每片所述硫酸阿托品眼用膜剂中硫酸阿托品的质量为0.4～20μg。
优选地，每片所述硫酸阿托品眼用膜剂中硫酸阿托品的质量为2～4μg。
本发明还提供了上述技术方案所述的硫酸阿托品眼用膜剂的制备方法，包括以下步骤：
依次将成膜剂、水和增塑剂混合，得到浆液；
向所述浆液中加入硫酸阿托品，依次经制膜、干燥和灭菌，得到所述硫酸阿托品眼用膜剂。
优选地，所述制膜和干燥在涂布机中进行，所述涂布机的湿膜涂布厚度为100±20μm，涂布速度为10～20rpm，干燥温度为60±5℃。
本发明提供了一种硫酸阿托品眼用膜剂，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品0.8～40μg，成膜剂2.3～27mg和增塑剂1.1～18mg。本发明提供的硫酸阿托品眼用膜剂中，是以硫酸阿托品为主药，以可快速降解的高分子成膜材料作为药物载体，硫酸阿托品眼用膜剂用于眼结膜囊内(即眼结膜弯窿内)，在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度大，即不易溢出，因此能使药物在眼结膜囊中维持较久的有效的治疗浓度，解决了硫酸阿托品水溶液稳定性差，克服了普通滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短、递送剂量不准确的问题，大大提高了硫酸阿托品在眼内的生物利用度；同时解决了眼膏剂使眼部不适的缺点，且减少了药物从鼻泪管中流出的损失。实施例的数据表明，本发明提供的硫酸阿托品眼用膜剂成膜完整，脱模容易，膜透明，厚度均匀，主药硫酸阿托品的含量在标示量的90％～110％之间，符合药典标准，置于60℃高温条件下放置10天后，外观、崩解时限、厚度、机械性能均符合要求，与0天数据相比没有较大变化，托品酸的含量不超过0.2％，本眼膜剂的有关物质符合限度要求。
进一步地，本发明中，成膜剂具有无毒、无刺激、无可溶性杂质的特点，且具有良好的润湿、铺展性能、足够的剥离强度、剪切强度和拉伸强度的特性。
附图说明
图1为实验组和对照组各组织的AUC分布统计图。
具体实施方式
本发明提供了一种硫酸阿托品眼用膜剂，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品0.8～40μg，成膜剂2.3～27mg和增塑剂1.1～18mg。
在本发明中，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中优选含有硫酸阿托品4～8μg。
在本发明中，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中优选含有成膜剂4.5～9mg。
在本发明中，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中优选含有增塑剂2.3～4.5mg。
在本发明中，所述成膜剂优选包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和明胶中的一种或多种，所述聚乙烯吡咯烷酮更优选为聚维酮k30。在本发明中，所述成膜剂具有无毒、无刺激、无可溶性杂质的特点，且具有良好的润湿、铺展性能、足够的剥离强度、剪切强度和拉伸强度。
在本发明中，所述聚乙烯吡咯烷酮是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，既能溶于水，又能溶于大部分有机溶剂。
在本发明中，所述羧甲基纤维素钠几乎无臭、无味、具吸湿性，易于分散在水中成透明胶状溶液，在乙醇等有机溶媒中不溶。
在本发明中，所述明胶为无色或微黄透明的脆片或粗粉状，在35～40℃水中溶胀形成凝胶。
在本发明中，所述羟丙基甲基纤维素优选为E型羟丙基甲基纤维素，更优选为E3、E5或E15型羟丙基甲基纤维素。在本发明中，所述羟丙基甲基纤维素在冷水中能够溶胀成澄清或微浊的胶体溶液，具有良好的成膜性，所成膜片透明、柔软、有韧性，具有崩解迅速，溶出速率高的特性，且E型羟丙基甲基纤维素相对水合速度较快，同时又是一道良好的防止活性成分氧化潮解的屏障。
在本发明中，所述增塑剂优选包括甘油、丙二醇和柠檬酸三乙酯中的一种或多种。本发明中，所述增塑剂主要是为了增加膜的柔韧性。
在本发明中，每片所述硫酸阿托品眼用膜剂中硫酸阿托品的质量优选为0.4～20μg，更优选为2～4μg。
本发明还提供了上述技术方案所述的硫酸阿托品眼用膜剂的制备方法，包括以下步骤：
依次将成膜剂、水和增塑剂混合，得到浆液；
向所述浆液中加入硫酸阿托品，依次经制膜、干燥和灭菌，得到所述硫酸阿托品眼用膜剂。
在本发明中，所述水优选为注射用水。本发明对所述注射用水的用量没有特殊的限定，能够保证成膜剂和增塑剂完全混合即可。
在本发明中，所述制膜和干燥优选在涂布机中进行，所述涂布机的湿膜涂布厚度优选为100±20μm，涂布速度优选为10～20rpm，干燥温度优选为60±5℃。
本发明对所述混合和灭菌的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
灭菌完成后，本发明优选按照理论面积，按照式I将灭菌后的产品按面积分剂量。
硫酸阿托品眼膜剂面积＝硫酸阿托品标示量/每平方厘米硫酸阿托品主药含量式I。
本发明所述的硫酸阿托品眼用膜剂优选在睡前使用药效最好，使用时优选用灭菌小镊子或酒精消毒的手指，取片置于眼下结膜弯窿部位，所述硫酸阿托品眼用膜剂在结膜囊内溶解成胶状物，能维持较长时间的有效浓度，提高疗效。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羟丙基甲基纤维素E536g(每平方厘米含9mg)
甘油18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌20min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度10rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后，成膜完整，外观均一、柔韧性较好。
实施例2
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羟丙基甲基纤维素E1536g(每平方厘米含9mg)
甘油18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E1536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后，成膜完整，膜外观均一、柔韧性相比实施例1更好。
实施例3
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羟丙基甲基纤维素E518g(每平方厘米含4.5mg)
羟丙基甲基纤维素E1518g(每平方厘米含4.5mg)
甘油18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：分别准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E518g、羟丙基甲基纤维素E1518g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后，成膜完整，膜外观均一，但柔韧性较差。
实施例4
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
聚乙烯吡咯烷酮108g(每平方厘米含27mg)
甘油72g(每平方厘米含18mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮108g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌20min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后膜韧性、强度极差，无法成膜。
实施例5
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羧甲基纤维素钠54g(每平方厘米含13mg)
甘油63g(每平方厘米含15mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羧甲基纤维素钠54g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后，膜剂外观不平整，强度较差。
实施例6
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
明胶54g(每平方厘米含13mg)
甘油27g(每平方厘米含6.8mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的明胶54g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃，干燥后膜呈黄色，韧性、强度极差，轻折即断。
实施例1～6的讨论：
依据成膜性、脱模性、膜剂外观指标，以羟丙基甲基纤维素E15作为最好的成膜剂进行下一步试验。
实施例7
硫酸阿托品158.4mg(每平方厘米含药40μg)
羟丙基甲基纤维素E1536g(每平方厘米含9mg)
甘油18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水100mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E1536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃。
实施例8
硫酸阿托品3.2mg(每平方厘米含药0.8μg)
羟丙基甲基纤维素E1536g(每平方厘米含9mg)
甘油18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E1536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量甘油、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃。
实施例9
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羟丙基甲基纤维素E1536g(每平方厘米含9mg)
丙二醇18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E1536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量丙二醇、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃。
实施例10
硫酸阿托品31.5mg(每平方厘米含药8μg)
羟丙基甲基纤维素E1536g(每平方厘米含9mg)
柠檬酸三乙酯18g(每平方厘米含4.5mg)
注射用水900mL
制备方法：准确称取处方量的羟丙基甲基纤维素E1536g，加入处方量注射用水中，充分搅拌，溶解备用；再向浆液中逐步缓慢加入处方量柠檬酸三乙酯、硫酸阿托品，1000rpm搅拌60min；制得浆液。开启涂布机，安装背衬材料，调整涂布厚度使膜剂厚度约为100±20μm，设置涂布速度20rpm，将浆液均匀涂布于背衬上制膜，干燥温度60±5℃。
实施例11
取上述实施例2、7～10中所述制得的硫酸阿托品眼用膜剂进行外观、崩解时限、厚度、含水量、抗张强度等测试，见表1。依据表1，选择实施例2进行进一步研究。
表1硫酸阿托品眼用膜剂外观、崩解时限、厚度、含水量、抗张强度测试结果表
Figure BDA0002449477840000081
Figure BDA0002449477840000091
表1中级别指标表示：++表示成膜完整，脱模容易，膜透明，厚度均匀；--表示成膜不完整，脱模不容易，膜不透明，厚度不均匀。
实施例1～6是筛选最佳的成膜材料，最终确定是羟丙基甲基纤维素E15；接着实施例7～10，是筛选增塑剂种类和药物含量，最终选择是实施例2中，药物含量是8μg(0.01％)，增塑剂是甘油，成膜剂是HPMCE15。
实施例12
影响因素试验---高温加速试验
实验组：取上述实施例2中所述制得的硫酸阿托品眼膜剂置于洁净的已在干燥器中平衡24h的称量瓶中，置于60℃高温条件下放置10天，分别在第0、5、10天取样。对硫酸阿托品眼膜剂的药物含量，有关物质含量，外观形状，崩解时间，厚度和机械性能等进行考查。
对照组：在上述相同条件下，设置等浓度硫酸阿托品溶液对照组，相同时间点下取样，考察对照组的药物含量以及有关物质含量。
结果：
实验组：检测到主药硫酸阿托品的含量在标示量的90％～110％之间，符合药典标准；外观、崩解时限、厚度、机械性能均符合要求(膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡，崩解时限应在10min以内；眼膜剂厚度小于0.2mm；机械性能，抗张强度大于2N·mm-2)，与0天数据相比没有较大变化；有关物质---托品酸的含量不超过0.2％(经高效液相法进行检测)，杂质峰扣除相对保留时间0.17之前的色谱峰，各杂质峰面积的和不大于对照溶液主峰面积。
对照组：在第10天时，对照组硫酸阿托品的含量小于90％，不符合药典规定；同时，有关物质含量大于0.2％(经高效液相法进行检测)，硫酸阿托品水溶液已发生水解变质。
家兔眼组织药代动力学
将实验动物(家兔)48只进行随机编号，按照随机数表将48只家兔随机分为2组即实验组和对照组，每组24只，然后将实验组再随机分成8组，每组3只，对照组同样的处理方法。实验组用实施例中制备出的硫酸阿托品眼膜剂，对照组滴用等浓度的硫酸阿托品溶液，分别于给药前和给药后10min、15min、30min、45min、60min、80min、100min，采用耳缘静脉注射空气法处死家兔，迅速剥离眼球，用生理盐水对眼球进行冲洗，用眼科镊剔除多余的眼外肌，分离眼球的各个组织，取结膜、房水、虹膜、视网膜，称重对组织样品进预处理。采用色谱条件(①色谱柱：C18(4.6mm*250mm，5μm)，②检测波长：225nm，③柱温：30℃，④流速：1.0mL/min，⑤进样量：20μL，⑥流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾(含0.0025mol/L庚烷磺酸钠，0.1％三乙胺，用磷酸调节pH值至5.0))对组织样品进行分析处理。
对各组织的AUC(药时曲线下面积)进行统计学分析，结果如图1所示，由图1可知，实验组硫酸阿托品眼膜剂组比对照组硫酸阿托品溶液组的各组织AUC值显著性变大，两组数据之间存在显著性差异(P＜0.05)，说明实验组硫酸阿托品眼膜剂进一步提高了硫酸阿托品在眼部的生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品0.8～40μg，成膜剂2.3～27mg和增塑剂1.1～18mg。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，每平方厘米的所述硫酸阿托品眼用膜剂中含有硫酸阿托品4～8μg，成膜剂4.5～9mg和增塑剂2.3～4.5mg。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，所述成膜剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和明胶中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素为E型羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求1或2所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，所述增塑剂包括甘油、丙二醇和柠檬酸三乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，每片所述硫酸阿托品眼用膜剂中硫酸阿托品的质量为0.4～20μg。
7.根据权利要求6所述的硫酸阿托品眼用膜剂，其特征在于，每片所述硫酸阿托品眼用膜剂中硫酸阿托品的质量为2～4μg。
8.权利要求1～7任一项所述的硫酸阿托品眼用膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
依次将成膜剂、水和增塑剂混合，得到浆液；
向所述浆液中加入硫酸阿托品，依次经制膜、干燥和灭菌，得到所述硫酸阿托品眼用膜剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制膜和干燥在涂布机中进行，所述涂布机的湿膜涂布厚度为100±20μm，涂布速度为10～20rpm，干燥温度为60±5℃。
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