CN111315413A - 通过IgE类特异性免疫反应的抑制效果阻止婴儿期变态反应素质获得的方法 - Google Patents
通过IgE类特异性免疫反应的抑制效果阻止婴儿期变态反应素质获得的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病的方法。含有抗IgE抗体的药物,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。含有抗IgE抗体的药物,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
Description
技术领域
本发明涉及通过作为根本性的变应性疾病发病预防对策而抑制从胎儿期到婴儿期的针对IgE(免疫球蛋白E)类的特异性免疫反应,由此抑制从婴儿期早期(在本说明书中定义为“出生后1个月~4个月”)开始的针对各种变应原的特异性IgE抗体的产生,即,阻止变态反应素质获得的方法。
背景技术
在日本,在距今50年前几乎没有变应性疾病患者,但目前,据称国民在3个人中就有1个人具有一定的变态反应。认为变态反应与工业化、文明化存在密切的关系,除了日本以外,在欧美等发达国家中也成为较大问题。以下汇总了以日本为中心的各变应性疾病的罹患率和医疗费用。
花粉症
在日本中罹患率最高的变应性疾病为花粉症(季节性的变态反应性鼻结膜炎)。杉树花粉症的罹患率从1980年到2000年之间增加2.6倍,构成接近20%的数值。另外,在从2006年到2007年的福井县的调查中,杉树花粉症的罹患率为36.7%(1)(非专利文献1)。2000年发表的日本杉树花粉症的一年医疗费用包括停止营业等间接费用601亿日元,推算为合计2860亿日元(2)(非专利文献2)。但是,在杉树花粉症的情况下,除了因病而损失的劳动/学习时间(absenteeism)以外,认为由疾病导致的生产性降低的状态(presenteeism)的影响较大。例如,由于在杉树花粉症的市售药中较多使用的抗组胺药导致的劳动生产性障碍估计为一个月1450亿日元(3)(非专利文献3)(花粉的飞散时期除了北海道以外为4-6个月)。
哮喘
在2011年的厚生劳动省的调查中,在医疗机构就诊中的哮喘患者推算有104.5万人(4)(非专利文献4)。对使用世界通用的简便的调查问卷(International study ofasthma and allergies in childhood:ISAAC)情况下的日本全国的儿童期(6-7岁)的哮喘罹患率而言,2008年的时刻达到19.9%(5)(非专利文献5)。需要说明的是,使用ISAAC调查问卷的儿童哮喘罹患率在英国,澳大利亚等中超过20%。日本的与哮喘治疗相关的医疗的经济负担根据1999年的厚生劳动省调查,报告称为4517亿日元(在医疗机构就诊的哮喘患者数为119万6000人;患者每1万人37.8亿日元)(6)(非专利文献6)。在对于2007年的美国(人口,3亿人)的家庭的民意调查中,报告称哮喘患者数为1300万人,且与哮喘治疗相关的医疗的经济负担,包括停止营业,缺席,死亡等导致的损失额度59亿美元在内,一年为560亿美元(约5.6万亿日元)(医疗的经济负担达到501亿美元,患者每1万人38.5亿日元,日美为基本同额度)(7)(非专利文献7)。
特应性皮炎
特应性皮炎的罹患率在婴幼儿期为峰,在由日本医生诊断进行的调查中为9.8~13.2%。这些数值与发达工业各国同样为高水平(8)(非专利文献8)。
报告称由特应性皮炎的治疗、劳动生产性的影响带来的损失在美国的调查中为53亿美元(5300亿日元)(9)(非专利文献9),德国(人口8000万人)的调查中,为一年15-35亿欧元(约2000-4600亿日元)(10)(非专利文献10)。对特应性皮炎,接触性皮炎,荨麻疹等伴随瘙痒的变态反应性皮肤疾病而言,与花粉症同样示出了由疾病带来的生产性降低的状态(presenteeism)的影响较大(11)(非专利文献11)。
食物变态反应
关于食物变态反应的罹患率而言,根据调查方法而离散较大,根据医生诊断在发达工业各国中称为2%左右的报告较多,进入21世纪后也在增加(12)(非专利文献12)。
以上,包括食物变态反应的全部变应性疾病的医疗费用,和缺勤涉及劳动生产性的影响包括在内的由治疗带来的经济损失的合计,推定在日本中至少一年超过1万亿日元。另外,对由于超时工作引起的影响而言,有高可能性为与由治疗导致的损失同样以上的损失。
变应性疾病治疗药
为了舒缓变应性疾病的病情,虽然已使用了各种抗变态反应药(化学介质释放抑制药,组胺H1受体拮抗药,血栓素A2受体拮抗药,白三烯受体拮抗药,Th2细胞因子抑制药等),但仅仅是对症疗法,实现不了根本性的治疗。
对人源化抗人IgE单克隆抗体奥马珠单抗(Omalizumab)而言,原作为变态反应性哮喘的治疗药而开发,在日本国内作为成人的支气管哮喘治疗剂在2009年1月(150mg制剂)及2012年9月(75mg制剂),作为儿童的支气管哮喘治疗剂在2013年8月获得认可。奥马珠单抗在2017年3月的目前,在世界有90个国家以上中作为变态反应性哮喘的治疗药,另外,在世界85个国家以上中作为慢性特发性荨麻疹的治疗药得到认可(13)(非专利文献13)。奥马珠单抗与上述抗变态反应药相比,对变态反应病情的缓解效果更高,但由于为生物学制剂的抗体医药品,因此价格格外高,因此,没有确认对其它变应性疾病的适合。进而,在现阶段中,对于变态反应性哮喘及慢性特发性荨麻疹,仅为对症疗法,实现不了根本性的治疗。
不仅日本,在全世界中变应性疾病患者也在增加,因此,全球而言,包括医疗费用的经济损失也年年在增大。进而,今后,伴随着生物学地制剂的普及、全世界的医疗的均享化,预计与变应性疾病诊疗相关的医疗费用变得进一步庞大,建立与根本性的变应性疾病对策关联的方法成为急切的课题。
变应性疾病发病的预防
变应性疾病的大半在婴幼儿期发病。进一步,到了成人期时一旦发病了的变应性疾病几乎无法期待缓解,即,一旦获得了的变应原特异性IgE抗体变阴性是几乎无法期待的。因此,婴儿期的变应性疾病的发病的预防是重要的。特别是,认为为了抑制AllergicMarch(具有变态反应体质的个体,在婴儿期发生食物变态反应、特应性皮炎发病,在幼儿期发生螨虫变态反应、哮喘发病,在小学生期发生花粉症,鼻炎发病的这样的儿童变态反应的自然过程)的发展,预防在出生后数个月为止的婴儿期中的湿疹、特应性皮炎的发病,及之后后续的对各种变应原的致敏是最重要的(14,15)(非专利文献14,15)。然后,在出生后3-4个月以前,特别是出生后1-2个月发病的湿疹、特应性皮炎与3岁儿的食物变态反应的诊断为强相关(比值比6.6倍)这样的报告(16)(非专利文献16)支撑了上述观点。
由于变应性疾病在急剧增加,如不及早建立预防婴儿的变应性疾病发病的方法,则今后数十年间,预计仅日本也需要一年数万亿日元的变应性疾病对策医疗费用。因此,对于婴幼儿,已尝试了护肤、从更早期进行的变应原的口服摄取等各种变态反应预防措施,但现状是除了一部分抗原以外未得到可满意的成果,因此,需要建立以婴幼儿作为对象的根本性的变应性疾病对策关联的方法。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Yamada T,Saito H,Fujieda S.Present state of Japanesecedar pollinosis:the national affliction.J Allergy Clin Immunol 2014;133:632-639.
非专利文献2:川口毅,星山佳治,渡边由美,关于杉树花粉症的费用,变态反应的临床,2001;21:178-182.
非专利文献3:大久保仁祐,小林慎,花粉症治疗中的劳动生产性的意义,变态反应·免疫,2007;14:218-226.
非专利文献4:Ohta K,Ichinose M,Nagase H,Yamaguchi M,Sugiura H,TohdaY,et al.Japanese Guide line for Adult Asthma 2014.Allergol Int2014;63:293-333.
非专利文献5:Hamasaki Y,Kohno Y,Ebisawa M,Kondo N,Nishima S,NishimuraT,et al.Japanese Guide line for Childhood Asthma 2014.Allergol Int 2014;63:335-356.
非专利文献6:泉孝英哮喘的医疗经济变态反应2002;51:892.
非专利文献7:Barnett SB,Nurmagambetov TA.Cost of asthma in the UnitedState:2002-2007.J Allergy Clin Immunol 2011;127:145-152.
非专利文献8:Katayama I,Kohno Y,Akiyama K,Aihara M,Kondo N,Saeki H,etal.Japanese Guide line for Atopic Dermatitis 2014.Allergol Int2014;63:377-398.
非专利文献9:Drucker AM,Wang AR,Li WQ,Sevetson E,Block JK,QureshiAA.The Burden of Atopic Dermatitis:Summary of a Report for the NationalEczema Association.J Invest Dermatol 2017;137:26-30.
非专利文献10:Wollenberg A,Sidhu MK,Odeyemi I,Dorsch B,Koehne-VollandR,Schaff M,et al.Economic evaluation of maintenance treatment with tacrolimus0.1%ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis.Br JDermatol 2008;159:1322-1330.
非专利文献11:室田浩之,特应性皮炎对劳动·学习能力率给予的影响.变态反应,2010;61:445.
非专利文献12:Devereux G,Matsui EC,Burney PJG.Epidemiology of Asthmaand Allergic Airway Diseases.In:Adkinson NF Jr editor.Middleton’s Allergy:Principles and Practice.8th Edition Vol 1.Philadelphia:Elsevier;2014.p.754-789.
非专利文献13:Novartis Pharma Press Release:https://www.novartis.co.jp/news/media-releases/prkk20170324
非专利文献14:Reynolds LA,Finlay BB Early life factors that affectallergy development.Nat Rev Immunol.2017;17:518-528.
非专利文献15:Burbank AJ,Sood AK,Kesic MJ,Peden DB,Hernandez,MLEnvironmental determinants of allergy and asthma in early life.J Allergy ClinImmunol.2017;140:1-12.
非专利文献16:Shoda T,Futamura M,Yang L,Yamamoto-Hanada K,Narita M,etal.Timing of eczema onset and risk of food allergy at 3years of age:Ahospital-based prospective birth cohort study.J Dermatol Sci 2016;84:144-148.
发明概述
发明要解决的问题
本发明目的在于提供根本性的变应性疾病对策关联的方法。
用于解决问题的方法
用于解决问题的方案的概略
本发明人发现了如以下所示通过从胎儿期(在本说明书中定义为“着床之后第2期~第3期”)或者新生儿期(在本说明书中定义为“出生后~1个月”)到婴儿期(在本说明书中定义为“出生后1个月~12个月”)之间任一时期施用抗IgE抗体,将在婴儿期的免疫应答进行IgE类特异性抑制的方法。通过这样,可使在变应原特异性IgE抗体的产生而后续发生的各种变应性疾病(作为例子,可以举出:食物变态反应(鸡蛋变态反应,牛奶变态反应,花生变态反应,小麦变态反应等),花粉症,特应性皮炎,哮喘等)的发病得到有效预防,可以期待将来使医疗费用大幅削减。
许多具有变应性疾病的个体,大多走向在开始时发病特应性皮炎、食物变态反应,之后,在幼儿期以后,发病哮喘、变态反应性鼻炎这样的经过。根据最近的各种研究成果,已经认为在婴儿期发生特应性皮炎(湿疹)发病,其使表皮朗格汉斯细胞活化,使IgE抗体致敏增强,引起食物变态反应等变应性疾病的发病。但是,也已经清楚:即使湿疹存在,与变应原特异性IgE抗体的产生(所谓变态反应素质的获得)、食物变态反应的发病有强力相关的也是出生后数个月(3-4个月)为止的湿疹的有无、生活环境,在那之后该相关性降低。
为此,发明人为了解决上述课题,树立了“完全控制出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生,由此阻止变态反应素质的获得”这样的战略。在本说明书中的“变态反应素质”定义为“变应原特异性IgE抗体为阳性”。然后,作为该战略的实现办法,建立了这样的假说:“如果对孕妇施用治疗用抗IgE抗体,则治疗用抗IgE抗体通过胎盘转移到胎儿,在胎儿的体内(经由ε链mRNA的表达抑制等)抑制IgE抗体的产生机理,由此,可以在该孕妇即将生出的孩子在从新生儿期到婴儿早期中抑制IgE类特异性免疫反应可以使(针对“IgE(免疫球蛋白)类的特异性耐受”或者“IgE类特异性免疫耐受”成立)”。这里,“免疫耐受”通常指“相对于特定抗原的特异性的免疫反应的缺陷或者抑制状态”,在本说明书中“IgE类特异性免疫耐受”定义为“对于全部抗原,针对IgE(免疫球蛋白)类的特异性抗体产生为缺陷或被抑制的状态”。
为了证实该假说,对妊娠C57BL/6小鼠施用2次(在妊娠中期和妊娠后期各1次)抗小鼠IgE抗体(与奥马珠单抗同样为IgG1κ抗体)或者对照抗体,从出生后0周,2周,4周,或者6周之后对生出来的幼仔小鼠用OVA(ovalbumin)致敏2次,研究了相对于针对幼仔小鼠的OVA的特异性IgE抗体的产生能力的效果。结果,在从出生后0,2,4及6周之后的任一时期进行致敏的情况下均为:在对由施用了对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠用OVA致敏的情况下,观察到针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的明显升高,但在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,即使用OVA进行致敏,针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价也完全没有升高。颇有深意的是,抗小鼠IgE抗体的施用对针对OVA的特异性IgG1抗体的产生没有造成影响。
进一步,采用使用了C57BL/6新生儿小鼠的评价体系发现,在对新生儿小鼠施用抗小鼠IgE抗体的情况下均为:与对妊娠小鼠施用的情况下同样,能够特异性抑制将变应原特异性IgE抗体的产生至少6周。
由于小鼠及人的IgG抗体的半衰期分别为6-8天及22-23天,所以小鼠的6周龄用IgG的半衰期进行换算时相当于人的情况下的3-4个月大,因此,弄清了能够实现完全控制出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生这样的目标的可能性高。
对发生IgE类特异性缺陷的小鼠而言,包括表型也没有报告异常,因此认为在人的婴儿中,高可能性为即使在出生后3-4个月期间完全抑制IgE抗体的产生的情况下,也不引起不良事件。
对于人的哮喘等难治性变应性疾病而广泛使用的抗IgE抗体,奥马珠单抗而言,已知根据将血中游离的IgE抗体进行中和的机制而改善变应性疾病病情,几乎没有副作用,以及对孕妇的施用也已安全实施。另外,报告称,在试管内中作为由白介素4(IL-4)和分化簇40配体(CD40L)的刺激而强制表达的膜受体而表达IgE(mIgE+)的B细胞为与奥马珠单抗进行反应而成为无反应或者细胞凋亡的状态。
综合以上的见解,可知通过在重症变应性疾病的孕妇(孩子也为高危)的妊娠后期,或者,在从由这些孕妇生出来的孩子的出生后到婴儿早期中的任一时期施用奥马珠单抗,由此在出生后3-4个月期间,使婴儿的变应原特异性IgE抗体的产生被显著抑制的可能性、即,能阻止变态反应素质的获得的可能性高。
通过上述的实施例,完成了发明。
用于解决问题的方案的具体说明
I.与变态反应发病相关的见解
食物变态反应的新概念:双重抗原暴露假说
经皮致敏和食物变态反应
食物变态反应(food allergy)以往认为是由于肠道致敏而发病,近年来,经皮致敏的重要性变得明确,与食物变态反应的发病机制相关的概念正在更新。
食物变态反应在婴儿期最多罹患(约10%),其大多合并了特应性皮炎(atopicdermatitis)(17,18)。特别是,虽然从以前就知道特应性皮炎的发病在婴儿期早期,且越是重症,越容易合并食物变态反应,但明确将两者关联的病情并不容易。
从“食物变态反应为口服摄取而发病”的前提出发,美国儿童科学会在2000年以后,推荐对由具有变应性疾病的双亲生出来的高危儿,将包括花生、鸡蛋的数种食物,在经过妊娠、哺乳中,及婴儿期~幼儿期中进行除去的方式。为了证实其预防效果而进行了多个流行病学调查,但全部为否定性结果。
另一方面,称为经皮致敏的新的风险变得受到注意。
2003年,英国的儿童科医生Lack等通过队列研究发现,在英国作为婴儿的保湿而普及的采用了婴儿润肤油产品的护肤中,使用了含有花生油的产品的护肤造成了花生变态反应的风险(19)。
在2006年,报告了丝聚合蛋白(filaggrin,FLG)失能型基因突变参与特应性皮炎、Allergic March的发病(20)。基于支撑这样的皮肤屏障与变应性疾病的关系的证据的积累,2008年,Lack提出了称为双重抗原暴露假说(dual allergen exposure hypothesis)的崭新的假说(21)。即,这样的假说:口服暴露原本应该是诱导免疫耐受的,对变态反应致敏而言由经皮暴露带来的影响较大。然后,该双重抗原暴露假说由以下研究进行支撑。
在花生变态反应的研究中,相比于推荐限制断奶期的花生摄取的美国、英国,不限制在婴儿期进行摄取的菲律宾、以色列,发病率更低(21)。进一步,比起患儿自身的花生摄取量,在患儿的周围,家属大量食用花生的那些更造成风险,即,弄清了食物抗原可以作为环境抗原进行致敏(22)。
在日本,在称为茶露肥皂的含有小麦成分(水解小麦)的肥皂的使用者中小麦变态反应发病,成为了社会问题(23)。该事例为在临床上最初证明了经皮暴露引起食物变态反应的事例。
进而,已知即使没有被加工处理的食物成分,在表皮屏障的障碍下反复暴露于食物抗原的情况中,也由于经皮致敏而引起食物变态反应发病(24)。即,在主妇、厨师那样的以手粗糙的状态徒手烹调食品时、在具有采用含有食物成分的护肤产品实施美容的情况下,存在食物变态反应发病的情况(24-26)。
像这样,涉及由经皮致敏引起食物变态反应发病的证据正在蓄积中,目前,对由护肤带来的食物变态反应的发病预防效果的期待升高了。
经皮致敏的作用机制
皮肤屏障的结构
覆盖身体的外表的皮肤具有作为构成外界和生物体的界限的屏障的功能,并且,也实现对屏障的损伤、侵入外来物质的监视机构的功能(27)。皮肤的结构从外侧分为表皮,真皮,皮下组织这3层,最外层的表皮进一步从表层分为角质层,颗粒层,有棘层,基底层这4层。表皮其95%由角质细胞(表皮角质细胞)占据。皮肤屏障主要由角质层和颗粒层的紧密连接(tight junction)构成。
角质层的屏障为隔开空气环境和液性环境之间的屏障,保护身体免受物理的干燥、基于外力的损伤。
在颗粒层中,细胞和细胞之间存在紧密连接,将表皮的细胞外液性环境分割为紧密连接屏障的体表面侧和体内侧这2个隔层。然后,在紧密连接的内侧的有棘层中,表皮内树突细胞(朗格汉斯细胞)监视着具有由于表皮屏障的损伤而侵入的可能性的抗原。
先天性皮肤屏障损伤和变态反应
近年来,在显现特应性皮炎(样)的临床表现的一部分的患者中,鉴定到了皮肤屏障构成成分的基因异常。对由SPINK5基因所编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂LEKTI有缺陷导致的Netherton综合征(28)、作为KLK5的底物的Corneodesmosin完全缺陷的脱皮(peelingskin)综合征B型(29)而言,可见在出生后早期出现特应性皮炎样的皮疹,IgE升高,相对于食物变应原的特异性的IgE抗体升高等特征。另外,也报告了作为紧密连接的粘接分子的claudin-1基因的一种碱基多态性与特应性皮炎的关系(30),发现了与特应性皮炎最强相关的是丝聚合蛋白(FLG)基因突变。
Palmer等报告了FLG基因突变与特应性皮炎的发病相关(20)。FLG基因突变存在人种差异,在日本人的特应性皮炎患者中检测到约27%(31)。可知具有FLG基因突变的特应性皮炎患者,在婴儿期早期发生特应性皮炎发病,IgE为高值,且合并食物变态反应,哮喘的发病风险也高(31)。颇有深意的是,在FLG缺陷小鼠中,在SPF(无特定病原,specificpathogen free)的环境中没有产生皮肤炎,但由于经皮致敏最初IgE升高、产生皮肤炎(32)。报告称在出生后3-4个月以前,特别是出生后1-2个月发病的湿疹、特应性皮炎与3岁儿的食物变态反应的诊断为强相关(比值比6.6倍)(16),及,在1岁时鸡蛋抗原特异性的IgE抗体为阳性的孩子在3岁时螨虫抗原特异性的IgE抗体为阳性的风险,比不是这样的孩子比为27倍(33)。根据以上这些,启示在人中多作为最初的致敏抗原的食物的经皮致敏,不仅构成皮肤炎、食物变态反应的发病,之后的哮喘、鼻炎的发病风险,也成为诱导AllergicMarch的重要的起因(34,35)。
皮肤屏障损伤和经皮致敏
对于经由皮肤屏障损伤发生食物抗原的经皮致敏的机制,有如下思考。在健康的皮肤中,500道尔顿以上的大分子通常无法通过,但如果角质层的屏障受损伤,则也将存在数十千道尔顿的食物抗原摄入皮内。这不只是抗原通过被损坏的屏障。接受表皮的各种信号,从活化的角质细胞产生IL-1(白细胞介素1)、TNF-α(肿瘤坏死因子α),TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素)等细胞因子,根据该作用被活化的朗格汉斯细胞主动取得抗原(27,35)。
朗格汉斯细胞存在于表皮内的紧密连接的内侧,一旦发生活化则,越过紧密连接屏障而延伸到角质层正下方树状突起的前端,从树状突起的前端摄入抗原(27,36)。之后,取得了抗原的朗格汉斯细胞受到认为是Th2(T helper 2)应答的主开关的TSLP等的作用而迁移到所属淋巴结,诱导Th2细胞的分化、增殖、IL-4、IgE抗体的产生。
像这样,在置于Th2环境中的皮肤中,皮肤屏障成分的表达更为降低,屏障功能会受损。认为进一步,如果Th2变态反应被强力诱导,则其它脏器的屏障也置于Th2环境中,使得食物变态反应、哮喘,鼻炎继发。认为了在与食物变态反应很深相关的肠道粘膜中,通过IgE抗体、Th2细胞因子的浓度升高,引起肥大细胞的增加,并且产生基于脱颗粒的紧密连接障碍,肠道透过性亢奋,因此,促进肠道粘膜下的变态反应炎症、致敏(37)。
为了诱发经皮致敏,由丙酮引起的脱脂、基于剃刀的剃毛等外在的皮肤的损伤水平而言,角质层是重要的(38)。进一步,必须有肥皂(表面活性剂)的过度使用、空调导致的低湿度环境,环境中的螨虫、花粉等中包含的蛋白酶的作用,抓破等后天性的屏障损伤发生。这些见解显示:如防止皮肤的角质层的损伤及低湿度环境等后天性的屏障损伤,则可期待实现经皮致敏的预防,及通过护肤进行的预防食物变态反应的发病的效果的原因。
相对于包括食物变态反应的变态反应发病的以往的预防战略
经皮(经湿疹)致敏预防
在变应性疾病中,特应性皮炎在出生后数个月以内发病。根据最近的研究,已知婴儿期的特应性皮炎的存在构成食物变态反应的发病风险(16)。另外,对在表皮存在但在气管上皮中不存在的屏障功能蛋白质丝聚合蛋白的基因缺陷而言,不仅是特应性皮炎,食物变态反应的风险原因,对花粉症、哮喘也是风险原因。即,Allergic March的主要原因可以为婴儿期的特应性皮炎的存在(39)。
基于双重抗原暴露假说,则如果可以预防经皮致敏,适当诱导口服免疫耐受,则应该可预防食物变态反应的发病。根据这样的背景,进行了通过使用涂布保湿剂等预防特应性皮炎发病,是否可预防皮肤致敏,进而,其它变应性疾病发病的研究。
根据由日本(40)及英美的组(41)进行的使用了保湿剂的随机化比较试验,弄清了从新生儿起的保湿剂的涂布显著地预防特应性皮炎发病,及,特应性皮炎的发病与蛋清抗原致敏相关。更具体而言,2014年,在国立成育医疗研究中心中,对于双亲、兄弟姐妹中有特应性皮炎的既往史的高危儿,在出生后1周以内开始进行利用保湿药的护肤,持续32周之后,对特应性皮炎的发病、抗原致敏进行了评价。通过每天涂保湿剂,特应性皮炎(湿疹)的发病降低约32%,但关于食物抗原的致敏没有观察到显著的减轻。其中,将在经过观察中没有发病特应性皮炎的组,与特应性皮炎发病的组比较时,在前者中使食物抗原的致敏显著地抑制,启示由护肤带来的间接效果(40)。
在现阶段,基于以上的证据,启示了通过护肤将皮肤屏障进行补充完全、保持,可能成为对特应性皮炎发病的预防以及经皮致敏的预防的助力。
基于除去抗原的致敏预防
床上用品等家庭尘埃中的螨虫抗原量与哮喘发作频率相关。在花生消耗量多的美国,花生变态反应的频率高。近年来,在日本,杉树花粉症增加的较大原因为战后种下的杉树的树木达到了飞散大量花粉的树龄(42)。像这样,作为变应性疾病增加的原因,变应原的增加的贡献是明确的。
对变应性疾病的症状、病状的显现、恶化预防(三级预防)及基本治疗方针而言,为在发生变应性疾病发病,并确认了变应性疾病的原因变应原时除去该原因变应原。
但是,根据至今的各种干预研究的结果,通过从婴儿期以前除去变应原进行的发病预防(一级预防,二级预防)的效果没有被证明。不如说,报告称在环境中花生抗原水平高的美国,通过进行婴儿期的花生摄取限制,花生变态反应的风险发生增大(43)。
在现阶段,基于以上的证据弄清了:不要以遗传性风险高的原因推迟口服摄取的开始时期是重要的。另外,可认为通过利用除去抗原的方法对环境中普遍存在的螨虫,杉树花粉,食物抗原等导致的致敏进行预防是不现实的。
利用抗原导入进行的耐性(免疫耐受)诱导
即使是相同的变应原,根据侵入途径不同,有时IgE抗体的产生也受到抑制。在变应原从发生了特应性皮炎的炎症的皮肤、哮喘患者的气管粘膜侵入时,诱导致敏的肥大细胞的活化,并且由于从上皮间充质系组织游离的细胞因子的影响,也使IgE抗体的产生增强。但是,认为由于健康的舌下、肠道等为容易生成调节性T细胞的环境,因此,在变应原侵入时产生调节性T细胞,在处于婴幼儿期等因此对于变应原而言为自然的情况下,免疫耐受成立,另外,即使在已经变应性疾病发病的情况下,也不引起变态型反应而产生无害的IgG抗体,因此构成耐受状态。
为此,作为食物变态反应发病预防而实施了临床试验。
2015年,Lack等通过随机化比较试验发表了新的证据:即使是高危儿,相比于推迟花生摄取开始,不如尽可能早摄取更有益。如果对出生后4-11个月的高危的婴儿开始花生的摄取,与除去的组相比,到5岁的花生变态反应以绝对值计算为11-25%,相对地也减少了80%(43)。
对于在众多国中最多作为变态反应原因的食物的鸡蛋,国立成育医疗中心的临床研究干预研究中,报告了与摄取安慰剂的孩子相比,从4个月起摄取鸡蛋的孩子在1岁时的鸡蛋变态反应的发病减少80%。在该试验中,与以往的方法不同,特别记载了与少量摄取并缓慢增量煮熟的鸡蛋的介入方法一起,一律进行了相对于湿疹的早期治疗(44)。
如上所述,正在启示花生、鸡蛋等变态反应原因物质的从断奶早期的口服摄取对食物变态反应等变应性疾病的发病抑制有效。
卫生假说
根据众多流行病学的调查结果,报告称在环境中内毒素量较多的农村地区、非卫生的地区养育的情况下,之后的花粉症的产生率、变应原特异性IgE抗体持有率变低(45)。
作为免疫学的背景,假设在非卫生环境中,对Th2细胞拮抗的Th1细胞发生增加。即,螨虫抗原等变应原在出生后第一次侵入时,被抗原提呈细胞摄入,在所属淋巴结中对于自然T细胞进行了抗原提呈。这时,如果存在于抗原提呈细胞中的识别内毒素等细菌、病毒来源的分子的Toll样受体(TLR)同时被刺激,则自然T细胞不分化为Th2细胞,而生成Th1细胞。然后,变应原特异性Th1细胞不促进IgE抗体的产生,也不诱发病态反应这点形成了免疫学上的说明。
最近,作为卫生假说的理论根据,报告称环境中内毒素使气管上皮细胞表达A20蛋白质(Tnfaip3)而阻碍树突细胞(朗格汉斯细胞)的活化(46)。这可能成为相对于不依赖经皮致敏的一部分的哮喘、花粉症的发病预防的重要战略。
根本性的婴儿变态反应对策的提出
基于以上的证据,正在启示对婴儿湿疹的早期介入和变态反应原因物质的从断奶早期的口服摄取对食物变态反应等变应性疾病的发病抑制有效。
但是,利用保湿剂进行的食物(鸡蛋)抗原致敏的抑制尚未确认,及虽然通过使从断奶早期摄取加热鸡蛋、花生而由此可以抑制它们的变态反应的发病,但对于除了这些以外的抗原,尚未证明抑制效果。因此,为了建立可期待对削减将来的医疗费用起充分效果的包括哮喘等的变应性疾病发病的预防方法,因此,需要进一步建立安全且有效的办法。
本发明人为了树立更安全且切实的变态反应预防对策,而着眼于作为I型变态反应的最重要的原因分子的IgE抗体。许多具有变应性疾病的个体,大多走向在婴儿期发病特应性皮炎、食物变态反应,之后,在幼儿期以后,发病哮喘、变态反应性鼻炎这样的经过。根据最近的各种研究成果,已经认为在最初发生特应性皮炎(湿疹)发病,其使表皮朗格汉斯细胞活化,使IgE抗体致敏增强,引起食物变态反应等变应性疾病的发病。但是,也着眼于:即使湿疹存在,与变应原特异性IgE抗体的产生(所谓变态反应素质的获得)、食物变态反应的发病有强力相关的也是出生后数个月(3-4个月)为止的湿疹的有无、生活环境,在那之后该相关性降低。
进而,综合上述的见解,发明人树立了“完全控制出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生由此阻止变态反应素质的获得”这样的战略。在本说明书中的“变态反应素质”定义为“变应原特异性IgE抗体为阳性”。然后,作为该战略的实现办法,建立了这样的假说:“如果对孕妇施用治疗用抗IgE抗体,则治疗用抗IgE抗体通过胎盘转移到胎儿,在胎儿的体内(经由ε链mRNA的表达抑制等)抑制IgE抗体的产生机理,由此,可以在该孕妇即将生出的孩子在从新生儿期到婴儿早期中抑制IgE类特异性免疫反应可以使(针对“IgE(免疫球蛋白)类的特异性耐受”或者“IgE类特异性免疫耐受”成立)”。这里,“免疫耐受”通常指“相对于特定抗原的特异性的免疫反应的缺陷或者抑制状态”,在本说明书中“IgE类特异性免疫耐受”定义为“对于全部抗原,针对IgE(免疫球蛋白)类的特异性抗体产生为缺陷或被抑制的状态”。
本发明人通过将抗小鼠IgE抗体施用给妊娠小鼠及新生儿小鼠的实验而验证了该假说,结果成功开发了使用了抗IgE抗体的,在从胎儿期到婴儿期抑制IgE类特异性免疫反应的方法。
人源化抗人IgE抗体
在1966年由石坂等发现IgE以来,与涉及至今混沌的变态反应的研究,也与免疫学的发展一起有了飞跃性地进展(47)。
对IgE而言,与IgG同样包含2条重链(H链)和2条轻链(L链),其中,恒定区(Cdomain)在IgG为3个区域,与此相对,IgE包含4个区域,分子量而言,相对于IgG的150kDa,IgE为190kDa。另外,对于与IgE受体的结合而言,在高亲和性的FcεRI和低亲和性的FcεRII的任一种情况下,都在第3位的C domain-Cε3中发生。
然后,IgE在肥大细胞的表面通过FcεRI而存在,通过与符合的抗原发生结合,诱发来自肥大细胞的化学递质及细胞因子的产生、释放(48)。
美国Genentech公司在1991年制备的人源化抗人IgE抗体称为奥马珠单抗(Omalizumab)。其以具有对人IgE分子的Cε3的特异性的小鼠单克隆抗体为基础,通过基因重组技术仅保留针对人IgECε3的特异性结合部位,其余的95%置换为人的IgG1κ的分子结构(49)。
美国Genentech公司申请了与奥马珠单抗相关的多项专利,其中重要的专利为以下2个专利:美国专利6,685,939(预防变应性疾病发作的方法,Method of preventing theonset of allergic disorders),及日本专利3457962(用于特定Fcε受体的免疫球蛋白),将这些专利的发明内容示于以下。
Genentech公司的专利发明内容:
鉴定将IgE与FCEL(低亲和性IgE受体,FcεRII)及FCEH(高亲和性IgE受体,FcεRI)进行结合的基础上实现重要的功能的IgE结构域及特定的残基,基于所述信息,设计了虽然仅能与这2种受体中的一者实质上结合,但与这些受体中的另一种实质上不能结合的多肽。将这些多肽称为识别结合多肽。该发明的识别结合多肽对用于IgE受体的诊断顺序或变态反应等由IgE介导的疾病的治疗有用。该多肽还对能够与参与受体结合的IgE的区域结合的抗体制备有用。该发明特别是涉及虽然能与FCEL-结合IgE发生结合,但不能与FCEH-结合IgE发生实质上的结合的抗体。在该发明的实施方式中,提供了对变态反应及其它由IgE介导的疾病的诊断或治疗或预防有用的突变体抗IgE抗体。
认为FCEH及FCEL特异性的多肽及抗IgE抗体(特别是,免疫原性减少的那些)对用于变态反应的治疗或预防的疗法有用,但具有细胞毒性官能团的FCEH特异性的多肽亚组由于可能引起肥大细胞及嗜碱性粒细胞的脱颗粒,因而不适用于治疗。要不然,一般而言优选地在急性的变态反应应答之前,对已知已对变应原致敏的患者施用该肽。
人源化抗人IgE抗体奥马珠单抗的临床效果
奥马珠单抗通过与IgE的Cε3结合,封闭了IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的表面的FcεRI进行结合。其结果,认为即使发生抗原暴露,也使经过IgE的肥大细胞、嗜碱性粒细胞中的一系列的反应阻止,抑制基于变态型反应的哮喘等病情的显现(50)。
在对抗IgE抗体疗法对由抗原引起的诱发的哮喘反应的效果进行研究,结果使速发型反应及迟发型反应显著地抑制(51)。奥马珠单抗疗法作为难治性的变态反应性哮喘中的新的治疗药而定位在指导方针中。另外,根据儿童哮喘的研究、大规模的市售后的调查明确了有效性和安全性,对儿童支气管哮喘也得到了许可。进一步,作为特发性荨麻疹的治疗药得到认可(13)。今后,如果能够降低制剂的药价,则可以期待对难治性的变态反应性鼻炎、皮肤炎,进一步与抗原特异性脱敏疗法的组合使用等的扩大适应。不论如何,抗IgE抗体疗法为基于以哮喘为首的变应性疾病的病情机理的明确的根本性的治疗法之一,因此,可以期待今后的进一步发展。
关于奥马珠单抗的安全性和可接受性
奥马珠单抗的抗体依赖性细胞毒活性较低,因此即使对已经存在变应原特异性IgE抗体、记忆B细胞的成人进行施用,血清IgE抗体效价也不降低,但报告称在体外试验中,与B细胞上的膜结合型IgE发生反应,通过抑制ε链的mRNA的表达,使由B细胞带来的IgE抗体产生量降低(52,53)。
奥马珠单抗由于不与已经通过FcεRI与肥大细胞、嗜碱性粒细胞粘着的IgE发生反应,因此,认为没有由于交联而诱发变态型反应的隐患。进一步,在与未与受体结合的IgE的反应中,虽然产生IgE-奥马珠单抗免疫复合体,但该免疫复合体是少量的而且可溶性的,没有补体结合能力,因此虽然稍稍使心脏血管疾病、脑血管疾病的风险升高(54),但认为没有诱发血清病的隐患。
过敏反应(Anaphylaxis)
由于奥马珠单抗不是完全人抗体,因此,虽然存在生成对残存的小鼠的氨基酸序列、抗原认识部位的抗体,由此表现出休克、过敏反应的可能性,其表现频率如以下所示为0.2%以下而极其低。由奥马珠单抗施用引起的休克,过敏反应,在日本国内的临床试验中没有确认到,但在以支气管哮喘患者为对象的海外的成人临床试验中,过敏反应/过敏反应样反应在本剂施用组确认到0.13%(7例/5367例),包含安慰剂的对照组为0.03%(1例/3087例),虽然发生频率低,仍有本剂施用组的一方较高的倾向。另外,在以支气管哮喘患者作为对象的海外的儿童临床试验中,本剂组确认到0.2%(1例/624例),安慰剂组0.3%(1例/302例)(55)。在海外市售后的自发报告(56)中,报告了过敏反应(Anaphylaxis)的事件,及没有报告为过敏反应但具有过敏反应的可能性的过敏病反应,合计确认到124名,基于本剂的推定配合组成患者数(约57300名)计算出的频率为0.2%。在此应该强调的是,与奥马珠单抗施用相关的过敏反应的报告的频率与在其它适用中使用的与其它生物制剂施用相关的过敏反应的报告的频率相比更低(57-61)。
另外,在任意施用组未观察到血清病或者血清病样综合征作为副作用。进而,在奥马珠单抗施用组中,完全没有确认到生成抗奥马珠单抗抗体的患者。
寄生虫感染
奥马珠单抗与游离IgE形成复合体,使游离IgE减少。由于认为IgE是针对寄生虫感染的宿主防御功能的参与因素之一,因此,在理论上认为提高对寄生虫感染的敏感性。为了对这样的风险进行研究,以肠的寄生虫感染的风险高的哮喘或者鼻炎患者137名作为对象,实施了奥马珠单抗的52周,随机化双盲测试,安慰剂对照的临床试验(62)。该1年期间的临床试验的结果,奥马珠单抗组与对照组相比,没有确认到寄生虫感染的风险的显著的增加,另外,也没有确认到相对于抗寄生虫疗法的反应性的差别。
血小板减少
在非临床试验中,将相对于人的最大施用量的3.7-20倍的奥马珠单抗施用给食蟹猴时,观察到了血小板数的减少。为此而分析了临床试验、市售后调查结果时,未观察到奥马珠单抗的相对于血小板的作用。
恶性肿瘤
对35个的奥马珠单抗的临床试验的全部的迹象进行了与恶性肿瘤相关的分析。经施用奥马珠单抗的患者5015名中的25名(0.50%)中,在对照组中在2845名中的5名(0.18%)中,报告了恶性肿瘤。除了奥马珠单抗施用组的1名以外,全部的恶性肿瘤为实体肿瘤。利用NIHSEER数据库进行了比较的情况下,奥马珠单抗施用组的恶性肿瘤的出现率与一般群体中恶性肿瘤的罹患率相同,因此,弄清了奥马珠单抗没有使恶性肿瘤的产生率显著地增加(63)。进一步,在奥马珠单抗的市售之后的前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)试验(EXCELS)中,也得到了奥马珠单抗疗法没有使肿瘤发病风险增加这样的结果。
临床检验值
根据血红蛋白值,白细胞数,血小板数,肾功能及肝功能相关的临床检验值,可以知道奥马珠单抗施用对于这些没有造成影响。
结论
在若干的临床试验中显示,对于从中等到重度,或者重度的持续性的变态反应性哮喘的患者,奥马珠单抗的追加疗法在临床上有用。当将在这些临床试验中的安全性数据及奥马珠单抗特异性隐患事项相关的临床试验的结果合并考虑时,弄清了以下内容:奥马珠单抗的追加疗法对于从中等到重度,或者重度的变态反应性哮喘患者有效且可接受性高(57)。
关于奥马珠单抗施用相对于孕妇的安全性
确定妊娠时中止了奥马珠单抗的施用的情况
包括在妊娠时配偶在接受奥马珠单抗治疗的情况,有47名在临床试验中报告了妊娠。其中,27名为奥马珠单抗治疗组,18名为对照组,其它2名为配偶在接受奥马珠单抗治疗。在奥马珠单抗组(27名)中,确定妊娠时中止了奥马珠单抗的施用,结果,17名为正常分娩,4名为人工中断妊娠,6名为自然流产。在奥马珠单抗非施用组(18名)中,8名为正常分娩,1名为人工中断妊娠,6名为自然流产,3名不清楚。另外,在妊娠时配偶在接受奥马珠单抗治疗的2名为正常分娩。这些结果显示,在确定妊娠时中止奥马珠单抗的施用的情况下,不造成有害的结果(57)。
EXPECT:妊娠中的奥马珠单抗施用相关的安全性
奥马珠单抗妊娠登记(The omalizumab pregnancy registry)EXPECT是为了调查施用奥马珠单抗之后的母亲,妊娠经过,及包含先天性异常的幼儿的特定结果的由FDA所计划的市售后前瞻性试验。EXPECT为将在妊娠的8周以内前,或者妊娠时期中施用了奥马珠单抗1次以上的孕妇作为对象的前瞻性试验,收集了登记时,妊娠第一期,二期,三期,分娩时,及分娩之后每6个月到18个月的数据。弄清了特定结果的169个妊娠例(妊娠中奥马珠单抗的平均施用时期为8.8个月)的特定结果为,156名的生产中出生了160名幼儿(包含4组双胞胎),胎儿死亡为1例,11例的自然流产,1例的人工中止。在152名单胞胎中,有22名(14.5%)为早产。知道出生时体重的147名的单胞胎中,16名(10.9%)为宫内发育迟缓儿。在125名足月分娩的幼儿中,4名(3.2%)为低体重出生。确认发育异常的幼儿中有7名(4.4%)具有重大障碍,但对异常没有确认到固定的模式。根据以上的结果,弄清了在EXPECT中观察到的重大发育异常的患病率不比在哮喘的一般群体中报告的患病率更高,及奥马珠单抗与哮喘的一般群体的数据相比,没有使早产儿及宫内发育迟缓儿的风险增加(64)。
奥马珠单抗从母体向胎儿的转移
已知在从母亲向胎儿的IgG的转移中,IgG新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptorfor IgG)(FcRn)承担重要的功能,及在人中,IgG1及IgG4最容易转移(65)。奥马珠单抗为IgG1κ抗体(49),因此,认为将奥马珠单抗对孕妇施用时,奥马珠单抗转移到胎儿的体内。事实上,在使用了食蟹猴的动物实验中,确认到了奥马珠单抗的胎盘通过,但没有确认到母体毒性、胎儿毒性,致畸性(55)。Corren等在2009年的总论中报告了:对于在施用中妊娠,在确定妊娠后中止施用的27例中,奥马珠单抗没有造成不良影响(57)。另外,在EXPECT试验中显示,在妊娠中施用了奥马珠单抗的孕妇中,和哮喘的一般群体的数据相比,没有使重大的先天性障碍的患病率、早产儿及宫内发育迟缓儿的风险增加(64)。进一步,报告称在对于罹患慢性特发性荨麻疹的孕妇在妊娠时期中进行了奥马珠单抗治疗的情况下,也正常分娩且没有身体上、精神心理的异常,进行了生育(66)。
哺乳和奥马珠单抗的关系在使用了食蟹猴的实验中,报告了向乳汁中的转移。IgG在FcRn的作用下从血清转移到母乳,在婴儿的肠道内被吸收。另外,抗原-IgG复合体也由FcRn进行输送,因此,认为IgE-奥马珠单抗复合体也转移到母乳。虽然母乳中奥马珠单抗对新生儿的影响还不明确,综合病例报告的结果时,启示可能在给予母乳的情况下也没有造成较大的影响。其中,当然,因为例数非常少,因此,需要进一步的研究。
美国FDA将奥马珠单抗分类为胎儿危险度分类种类B(在动物试验中否定了对胎儿的危险性,但对人类孕妇的对照试验尚未实施,或者,在动物试验中证明了有害的作用,但在人中的有对照的研究中没有确认到存在风险)。将上述与孕妇相关的报告综合来看,认为奥马珠单抗在妊娠中也能够安全地使用的可能性高,在任意国的指导方针中均没有鼓励奥马珠单抗对孕妇的施用,因此,在对孕妇使用时,重要的是在查明风险/利益的基础上使用(66)。
II.本发明
在日本,在距今50年前几乎没有变应性疾病患者,但目前,据称国民在3个人中就有1个人具有一定的变态反应。认为变态反应与工业化、文明化等环境的变化存在密切的关系,除了日本以外,在欧美等发达国家中也成为较大问题。变应性疾病的大半在婴幼儿期发病。另外,作为其基础的变态反应素质的获得,即,相对于各种变应原的特异性IgE抗体的产生从新生儿期到婴儿期早期开始。为了预防变应性疾病发病而舍弃现代文明在理论上可以考虑,但婴儿死亡率向近代化以前那样变差的可能性较高,不是现实性的选择。
本发明人发现,如以下所示,通过对妊娠的母亲或者处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子施用抗IgE抗体,将在婴儿期的免疫应答进行IgE类特异性抑制的方法。通过这样,可使各种在变应原特异性IgE抗体的产生而后续发生的各种变应性疾病的发病得到有效预防,可以期待将来使医疗费用大幅削减。
本发明人发现“通过对孕妇施用抗IgE抗体,完全控制由该孕妇生出来的孩子中出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生,阻止之后的变态反应素质的获得”这样的根本性的变应性疾病对策,完成了发明。其观念为:“如果对孕妇施用治疗用抗IgE抗体,则治疗用抗IgE抗体通过胎盘转移到胎儿,在胎儿的体内(经由ε链mRNA的表达抑制等)抑制IgE抗体的产生机理,由此,可以在该孕妇即将生出的孩子在从新生儿期到婴儿早期中抑制IgE类特异性免疫反应(可以使针对“IgE(免疫球蛋白)类的特异性耐受”或者“IgE类特异性免疫耐受”成立)”。进一步发现,在对新生儿施用治疗用抗IgE抗体的情况下,也可得到同样的结果。
本发明的主要内容如下。
(1)含有抗IgE抗体的药物,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(2)含有抗IgE抗体的药物,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(3)根据(1)或(2)所述的药物,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(4)施用含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(5)施用含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(6)根据(4)或(5)所述的组合疗法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(7)含有治疗用抗体的药物,其用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(8)抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括以药学上有效的量对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子施用抗IgE抗体。
(9)在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体。
(10)根据(8)或(9)所述的方法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(11)抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
(12)在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
(13)根据(11)或(12)所述的方法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(14)用于预防婴儿期及其后的疾病的发病的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用治疗用抗体。
(15)抗IgE抗体,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(16)抗IgE抗体,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
(17)根据(15)或(16)所述的抗IgE抗体,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(18)抗IgE抗体,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
(19)抗IgE抗体,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
(20)根据(18)或(19)所述的抗IgE抗体,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
(21)治疗用抗体,用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
发明效果
根据本发明可以显著抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,即,阻止变态反应素质的获得。
本说明书中包含在作为本申请的优先权的基础的日本专利申请特愿2017-214455的说明书和/或附图中记载的内容。
附图说明
[图1]示出新生幼仔小鼠中OVA致敏模型的概略。
[图2]示出佐剂及施用途径的研究结果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图3]示出抗原量的研究结果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图4]示出抗原量的研究结果(OVA施用后的体温降低)。
[图5]示出分析时期的研究结果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图6]示出使用了OVA致敏模型的对于妊娠小鼠的抗IgE抗体的评价方案。
[图7]示出新生幼仔小鼠中的抗IgE抗体的效果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图8]示出血清中的抗小鼠IgE抗体(血清以10倍稀释)对ELISA测定体系给予的影响的研究(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图9]示出对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用在新生幼仔小鼠中的效果(OVA施用后的体温降低)。
[图10]示出对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用在新生幼仔小鼠中的效果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图11]示出对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用在新生幼仔小鼠中的效果(血清中OVA特异性的IgG1抗体效价)。
[图12]示出对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用在新生幼仔小鼠中的效果(血清中KLH特异性的IgE抗体效价,血清中KLH特异性的IgG1抗体效价)。
[图13]示出由对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用导致的幼仔小鼠中的IgE抗体产生抑制效果的持续时间的评价方案。
[图14]示出与由相对于C57BL/6妊娠小鼠的抗IgE抗体施用导致的幼仔小鼠中的IgE抗体产生抑制效果的持续时间相关的研究结果(A:血清中OVA特异性的IgE抗体效价,B:血清中OVA特异性的IgG1抗体效价)。
[图15]示出与BALB/c小鼠中的对于妊娠小鼠的抗IgE抗体施用的幼仔小鼠中的IgE抗体产生抑制效果相关的研究结果(A:血清中OVA特异性的IgE抗体效价,B:血清中OVA特异性的IgG1抗体效价)。
[图16]示出与未处理C57BL/6及BALB/c小鼠中的OVA致敏开始周龄时的血清中总IgE量相关的研究结果(血清中总IgE量)。
[图17]示出与对于C57BL/6及BALB/c小鼠中的食物变态反应模型,对妊娠小鼠的抗IgE抗体施用的效果相关的研究结果(体温变化)。
[图18]示出与幼仔小鼠的脾脏细胞的细胞因子产生模式相关的研究结果(培养上清液中的IL-4,IL-13,IL-17,IFN-γ量)。
[图19]示出与将抗IgE抗体施用给新生幼仔小鼠的情况下的IgE抗体产生抑制效果的持续时间相关的研究结果(血清中OVA特异性的IgE抗体效价)。
[图20]与抗IgE抗体的对胎儿或者新生儿的施用导致的明显的变应原特异性IgE抗体产生的抑制效果相关的作用机制的说明。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明提供含有抗IgE抗体的药物,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
本发明提供含有抗IgE抗体的药物,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
根据本发明的药物,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
本发明提供含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
根据本发明的组合使用,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供含有治疗用抗体的药物,用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
本发明提供抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体。
本发明提供在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体。
根据本发明的方法,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
本发明提供在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
根据本发明的组合使用疗法,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供用于预防婴儿期及其后的疾病的发病方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用治疗用抗体。
本发明提供抗IgE抗体,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
本发明提供抗IgE抗体,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
根据本发明的抗IgE抗体,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供抗IgE抗体,用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
本发明提供抗IgE抗体,用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
通过与本发明的与使用变应原的免疫疗法组合使用的抗IgE抗体,可以预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
本发明提供治疗用抗体,用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
在本发明中,通过对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子施用抗IgE抗体,在所述孩子的从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,结果能够阻止变态反应素质的获得。
需要说明的是,变应原特异性IgE抗体的产生的抑制,可以通过血清中变应原特异性IgE抗体的测定,及点刺试验(使用变应原提取物,或者食品本身的点刺试验)而确认。另外,IgE类特异性免疫反应的抑制,可以通过血清中变应原特异性IgE抗体的测定,点刺试验(使用变应原提取物,或者食品本身的点刺试验)及血清中变应原特异性IgG抗体的测定而确认。
与通过孕妇的饮食有比较大量的抗原转移到胎儿中的食物变应原相比,关于螨虫、杉树花粉等环境抗原,自然致敏成立可能在出生后半年以后。事实上,对鸡蛋、花生而言,报告了由婴儿期早期的摄取(导入)导致大多数的孩子中观察到了耐性诱导,与此相对,在婴儿期进行舌下施用螨虫抗原的试验中,没有确认到显著的差异。在本发明中,在自然致敏成立在出生后数个月以后形成的情况下,预计抗IgE抗体的效果减弱。为了使相对于环境抗原的一级预防成立,除了对婴儿进行抗IgE抗体的追加接种以外,在抗IgE抗体以比较高的浓度存在的婴儿期早期,通过将螨虫、杉树花粉等容易成为变应原的抗原利用舌下等方法施用,由此诱导IgE类特异性免疫反应的抑制,这些根据本发明结果可以容易地类推。需要说明的是,将在针对变应原的特异性免疫疗法(作为例子,可以举出:鸡蛋的口服免疫疗法,牛奶的口服免疫疗法,螨虫的舌下免疫疗法,杉树的舌下免疫疗法等)中可利用的抗原提取物等对没有成立致敏的个体施用时,常常观察到促进致敏,根据本发明的结果,可以期待即使在对没有成立致敏的个体施用抗原时,也通过同时施用抗IgE抗体,或者分别施用,由此诱导IgE类特异性免疫反应的抑制。对在此所述的没有成立致敏的个体而言,通常假设为出生后数个月以前的婴儿,但例如:相对于在几乎不飞散杉树花粉的地区居住的成人进行杉树花粉抗原提取物与抗IgE抗体的同时施用或者在短时期内的不同的时期中施用等也是符合的,不限于这些例子。在本发明中,在与含有抗IgE抗体的药物组合使用时,使用变应原的免疫疗法,优选将可以适用于针对变应原的特异性免疫疗法等的抗原提取物等施用给没有致敏的个体。
将目前日欧美所认可的治疗用抗体示于表1。在本发明中,为了用于婴儿期及其后的疾病的发病的预防,可以使用表1示出的治疗用抗体,但不限定于这些治疗用抗体。
[表1]
在本说明书中,抗体为也包含Fab,F(ab)’2,ScFv,双抗体(Diabody),VH,VL,Sc(Fv)2,双特异性sc(Fv)2,小分子抗体(Minibody),scFv-Fc单体,scFv-Fc二聚体等经小分子化的那些的概念。
抗IgE抗体可以为多克隆抗体,单克隆抗体,嵌合抗体,单链抗体,人源化抗体,人抗体中的任一种。
抗IgE抗体可以为IgG1,IgG2,IgG3或IgG4的抗体、优选为IgG1或IgG4的抗体,轻链为κ或λ中的任一种。另外,也可以为以增强ADCC(抗体依赖性细胞毒性,antibody-dependent cellular cytotoxicity)活性为目的进行的脱岩藻糖化等对糖链进行修饰的抗体。
抗IgE抗体可采用如下的一般制备法制备,但不限于这些。将IgE多肽或包含其表位的片段对动物施用,回收产生抗体的B细胞。制作该B细胞与骨髓瘤细胞融合的杂交瘤,筛选抗体候选。或者,利用使用鸡B细胞系、人B细胞系的方法也可以得到单克隆抗体。或者,也可以使用噬菌体展示法,从抗体基因的文库得到单克隆抗体。单克隆抗体通过杂交瘤细胞的培养而生产。或者,通过将插入有经筛选的抗体基因的抗体表达载体导入宿主细胞,并培养而产生单克隆抗体。作为宿主细胞,可以使用动物细胞,酵母,昆虫细胞,植物细胞,大肠杆菌等。利用宿主细胞生产的抗体,可以从培养上清液或者宿主细胞的提取液中,单独或者组合使用用于蛋白质的纯化的普通方法,例如:溶剂提取,盐析法,脱盐法,沉淀法,离子交换、将蛋白A作为配体的亲和性色谱等各种模式的色谱,膜分离法等进行纯化。
将抗IgE抗体溶解于PBS等缓冲液,生理盐水,灭菌水等中,根据需要利用滤器等进行过滤灭菌之后,通过注射施用给受试者即可。另外,也可以在该溶液中添加添加剂(例如:着色剂,乳化剂,悬浮剂,表面活性剂,增溶剂,稳定剂,保存剂,抗氧剂,缓冲剂,等渗化剂等)等。
对抗IgE抗体的施用量及施用途径而言,依赖于附随该抗IgE抗体的附带的功能性(例如:细胞毒性,免疫球蛋白效应子功能等),患者的状态(包括:B细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞的个体数),该抗IgE抗体的半衰期,该抗IgE抗体与其受体的亲和性及临床上公知的其它参数。
抗IgE抗体通过静脉内,腹膜内,皮下,经鼻,经肺,或其它适当的途径施用即可。另外,作为候选的施用量,可以使用体外细胞培养或动物模型确定。
人源化抗人IgE单克隆抗体(xolair(注册商标)(Xolair(注册商标)):奥马珠单抗的商品名)作为支气管哮喘治疗剂及慢性湿疹治疗剂进行销售,因此也可以使用它。
将xolair施用给孕妇时,基本将xolair皮下注射用的所附文件(67)中记载的用法及用量作为参考施用。例如,将成人每一个人1次50~1500mg,优选75~600mg,在妊娠3期(29~40周)1次或者多次(2或4周1次)进行皮下施用即可。
在将xolair对新生儿或者婴儿施用时,施用量根据新生儿或者婴儿的状态而确定。在单独施用xolair的情况下,认为从新生儿期到婴儿期持续施用xolair,对在婴儿期(特别是,婴儿早期)的变应原特异性IgE抗体的产生抑制有效。认为对施用间隔而言,与支气管哮喘治疗同样在4周1次左右施用则充分。另外,预计在与针对变应原的特异性免疫疗法组合使用的情况下,同时或者在短时期内的不同时期施用,例如在新生儿期施用xolair1次和断奶开始早期的出生后4-6个月1次,之后马上多次施用鸡蛋,花生,牛奶,螨虫,花粉提取物等(例如:在1个月期间每天连续)的方法是有效且具有实践性的,但施用日程表等不限定于这些方法。
在本发明中,施用抗IgE抗体的对象并非限定于人,可以为可能发病变应性疾病的任何动物。
实施例
以下,结合实施例对本发明进行详细的说明,但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]
新生幼仔小鼠中的OVA致敏模型的建立
将用于建立对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体,检查对于新生幼仔小鼠的变态型反应影响的评价体系的基本方案示于图1(68)。使用C57BL/6J小鼠(从日本SLC购买),作为抗原选择了卵白蛋白(ovalbumin,OVA)。基本而言,为通过在出生2天及9天后同时施用抗原(OVA)和佐剂由此进行2次的致敏,在其7天之后或者14天后采血而评价血清中OVA特异性的IgE抗体的抗体效价的体系。首先,为了建立该评价体系,对于佐剂的种类,致敏途径,抗原量,及用于分析的采血时期进行了研究。
首先,关于佐剂的种类,进行了以铝盐为主的佐剂铝佐剂(Alum,Al)和为油性佐剂的完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)的比较,关于施用途径,进行了腹膜内施用(i.p.)与皮下施用(s.c.)的比较(图1)。
在致敏结束2周后进行采血,将分离的血清稀释到25倍或者1000倍,采用使用了生物素化大鼠抗-小鼠IgE抗体或者生物素化大鼠抗-小鼠IgG1抗体的ELISA法,依照通用的方法测定了血清中的针对OVA的特异性IgE抗体或者针对OVA的特异性IgG1抗体的抗体效价。简单记载的话,在96孔板(Thermo Fisher Scientific)中添加10μg/mL的OVA,在4℃静置过夜,由此将OVA固定在板上。用含有0.05%Tween20(Promega)的PBS洗涤后,为了阻止非特异性吸附,利用含有10%FCS的PBS进行封闭。洗涤后,添加稀释到最适浓度的血清试样(在IgE的情况下为1:25,IgG1的情况下为1:1000的稀释),于室温温育1小时。洗涤之后,添加生物素化大鼠抗-小鼠IgE抗体(R35-118:BD Bioscience)或者生物素化大鼠抗-小鼠IgG1抗体(A85-1:BD Bioscience),于室温温育1小时。洗涤之后,添加HRB-缀合的抗生物素蛋白链菌素(Merck),于室温温育1小时。作为酶反应,作为底物使用TMB(SeraCare Life SciencesInc),作为反应停止液使用1M H2SO4。使用读板器(FlexStation3,Molecular Devices)测定了450nm的吸光度。血清中的针对OVA的特异性IgE抗体的水平,通过使用以OVA特异性的单克隆抗体(TOS-2,来自大鹏药品赠送)作为标准抗体而定量。
其结果,如图2所示,仅在OVA和铝佐剂在腹膜内施用的情况下观察到使针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的升高。
然后,关于施用的抗原的量进行研究时,观察到针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价为OVA的施用量依赖性地升高(图3)。进一步,在从最终的采血5天后在腹膜内施用OVA,对OVA施用后的体温降低进行研究,结果如图4所示,在两方面的用量中,观察到使体温明显降低。
最后,关于采血日实施研究,结果弄清了:在致敏结束1周后,OVA特异性的IgE抗体的产生不充分(为探测灵敏度以下),但在2周后产生了可检测量的针对OVA的特异性IgE抗体(图5)。
使用了妊娠小鼠的抗小鼠IgE抗体的针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制效果的研究
根据以上的结果,如图6那样构建了用于评价由对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体导致的幼仔小鼠的针对OVA的特异性IgE抗体的产生的抑制效果的方案,使用C57BL/6J小鼠进行了实验。即,在人的情况下,将在从妊娠第二期起在胎儿的循环血中,母亲的IgG将增加这点合并考虑,在妊娠12.5天和18.5天对妊娠小鼠施用每1只小鼠为100μg的抗小鼠IgE抗体或者同种型匹配对照抗体。施用的抗小鼠IgE抗体与奥马珠单抗为同一同种型(IgG1κ),报告称在小鼠哮喘模型中的有效性与奥马珠单抗在变态反应性哮喘患者中的有效性平行(69),选择纯化大鼠抗-小鼠IgE抗体(R35-92:BD Bioscience),在同种型匹配对照抗体中,选择了纯化大鼠IgG1κ抗体(R3-34:BD Bioscience)。相对于幼仔小鼠的OVA的抗原致敏通过将OVA(Sigma-Aldrich)和铝佐剂(Alum:Imuject,Thermo Fisher Scientific)以1:1的比例进行乳化的OVA乳化液以OVA 5μg/体重(g)的方式,在出生2天之后及9天后在腹膜内施用而实施,采血在出生后第23天,由OVA施用导致的体温降低试验在出生后28天实施。
其结果如图7所示,在由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠在用OVA致敏的情况下,观察到针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的明显升高,在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,即使用OVA进行致敏,针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价也完全没有升高。需要说明的是,确认了血清中包含的抗小鼠IgE抗体不会影响采用ELISA法进行的抗体效价测定(图8)。进一步,对于这些幼仔小鼠研究由OVA的腹膜内施用导致的体温降低作用时,在由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,观察到明显的体温降低,与此相对,在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,完全没有发生体温降低(图9)。
然后,关于对妊娠小鼠施用了抗小鼠IgE抗体的情况下的幼仔小鼠中明显的针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制效果(图7),实施了研究再现性的实验。其结果,如图10所示,弄清了在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,由OVA的致敏导致的针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的升高完全被抑制,显然该作用的再现性非常高。
已知将铝佐剂和OVA同时在腹膜内施用时,与针对OVA的特异性IgE抗体同时,也产生针对OVA的特异性IgG1抗体(70)。为此,对于血清中的针对OVA的特异性IgG1抗体的抗体效价,也采用使用了生物素大鼠抗-小鼠IgG1抗体(A85-1:BD Bioscience)的ELISA法进行了研究。其结果,如图11所示,弄清了由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠及由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠在用OVA致敏时,两种小鼠以同程度产生针对OVA的特异性IgG1抗体。
然后,为了研究相对于其它变应原是否也得到同样的结果,代替OVA乳化液而使用了KLH(Keyhole limpet hemocyanin;源自钥孔的血蓝蛋白)了。具体而言,通过将KLH与铝佐剂以1:1的比例进行乳化的KLH乳化液以0.25μg/体重(g)的方式,在出生2天之后及9天后在腹膜内施用而致敏,进行了同样的实验(图12)。其结果,由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠在利用KLH致敏的情况下,观察到针对KLH的特异性IgE抗体的抗体效价的明显升高,在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,即使用KLH进行了致敏,针对KLH的特异性IgE抗体的抗体效价也完全没有升高(图12)。另一方面,两种幼仔小鼠产生了同程度的针对KLH的特异性IgG1抗体。在将KLH作为变应原的情况下,也得到了与将OVA作为变应原的情况下相同的结果,因此,启示了对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体时,可能在该幼仔小鼠中,使对于各种变应原的特异性IgE抗体的产生被显著抑制。
变应原特异性IgE抗体和针对变应原的特异性IgG1抗体是由B细胞产生的,因此启示了由施用抗IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中变应原特异性IgE抗体的产生的完全的抑制,不是基于对B细胞的破坏,是基于IgE抗体的产生途径的特异性抑制。
幼仔小鼠中针对OVA的特异性IgE抗体的产生能力抑制状态的持续时期的研究
然后,为了明确幼仔小鼠中针对OVA的特异性IgE抗体的产生能力的完全的抑制状态的持续时期,在妊娠12.5天和18.5天对妊娠小鼠施用每1只小鼠100μg的抗小鼠IgE抗体或者同种型匹配对照抗体,将幼仔小鼠分成4组,在4个不同时期(出生后2天,16天,30天,44天之后)引发致敏进行了实验(图13)。对幼仔小鼠通过腹膜内施用OVA5μg/体重(g)和铝佐剂进行的致敏,方案A从出生后0周(出生2天之后及9天之后),方案B从出生后2周(出生16天之后及23天之后),方案C从出生后4周(出生30天之后及37天之后),方案D从出生后6周(出生44天之后及51天之后)后开始(图13)。在最终致敏2周后,采血,测定了针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价及针对OVA的特异性IgG1抗体的抗体效价(图14A,B)。其结果,如图14A所示,在从出生后0,2,4及6周之后的任一时期进行致敏的情况下均为:在由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠用OVA致敏的情况下,观察到针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的明显升高,在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中,用OVA进行致敏也使针对OVA的特异性IgE抗体的产生被完全抑制。另一方面,如图14B所示,在任一种方案的情况下均为:由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠及由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠在用OVA致敏时,两种幼仔小鼠产生了同程度的针对OVA的特异性IgG1抗体。
小鼠及人的IgG抗体的半衰期为分别为6-8天及22-23天(71)。将小鼠的6周龄为以IgG的半衰期换算,则为人时相当于3-4个月大合并考虑,则上述的结果认为,通过在妊娠后期施用抗IgE抗体,有高可能性可实现“完全抑制新生儿的出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生”的目标。
由于上述的结果全部为使用了C57BL/6小鼠的结果,因此使用不同系统的BALB/c小鼠进行图13所示的实验,测定了针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价及针对OVA的特异性IgG1抗体的抗体效价。其结果,在使用BALB/c小鼠的情况下,在方案A时,也对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体时,对其幼仔小鼠的针对OVA的特异性IgG1抗体的产生不造成影响,完全抑制针对OVA的特异性IgE抗体的产生(图15A)。但是,在其它方案的情况下,未观察到针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制作用,因此,对IgE抗体的产生能力的抑制状态的持续时期而言,确认到了系统差异。另一方面,在任一种方案的情况下均为:由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠及由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠在用OVA致敏时,两种幼仔小鼠产生了同程度的针对OVA的特异性IgG1抗体。(图15B)。
为了探寻该系统差异的原因,使用C57BL/6及BALB/c这两个系统的未致敏小鼠,根据以下方法测定了在4种方案的致敏开始时刻的血清中的总IgE抗体的量。简单记载的话,在96孔板中添加2μg/mL的大鼠IgG抗-小鼠IgE(R35-72,BD Bioscience),在4℃静置过夜,由此将OVA固定在板上。用含有0.05%Tween20的PBS洗涤后,为了阻止非特异性吸附,利用含有10%FCS的PBS进行封闭。添加稀释到最适浓度的血清试样(稀释25倍),于室温温育1小时。洗涤之后,添加生物素化大鼠抗-小鼠IgE抗体(R35-118),于室温温育1小时。洗涤之后,添加HRB-缀合的抗生物素蛋白链菌素,于室温温育1小时。作为酶反应,作为底物使用TMB,作为反应停止液使用1M H2SO4。然后,使用读板器测定了450nm的吸光度。血清中总IgE抗体的量的水平,通过使用小鼠IgE单克隆抗体(C38-2,BD Bioscience)作为标准抗体而定量。
其结果,在为IgE低反应性的C57BL/6小鼠的情况下,到出生后30天,血清中总IgE抗体量为检测极限以下。另一方面,在为IgE高反应性的BALB/c小鼠的情况下,在出生30天以后,检测到500ng/mL以上的总IgE抗体量(图16)。
由于出生前后的血清中IgE抗体的量保持在非常低的水平,因此认为在胎儿的免疫系统中,抗IgE抗体的唯一是在体内几乎无法检测到的膜结合IgE受体阳性(mIgE+)B细胞。根据这样的考虑,可以说明在总IgE抗体量的基线保持为低的婴儿期的C57BL/6小鼠中,抗小鼠IgE抗体可以非常明显地抑制IgE产生。另外,认为BALB/c小鼠与C57BL/6小鼠相比,抗原致敏时的总IgE抗体量显然更高,由此抗IgE抗体与B细胞上的mIgE发生结合的概率降低了,作为在上述两个系统中变应原特异性IgE抗体的产生能力的抑制状态的持续时期的差异的原因之一。这里,可能发出在为IgE高反应性的情况下,是否像BALB/c小鼠的结果那样,抗IgE抗体不能很好地抑制IgE的产生的疑问,考虑到人的婴儿期中总IgE抗体量的水平保持为低(72),认为在为人时,形成接近C57BL/6小鼠的结果的结果。无论是哪种,在人中,出生后数个月期间血清IgE值保持为非常低值,与此相对,在Balb/c小鼠中,出生后数周中随着生长为成体而血清IgE值急剧增加,考虑到在作为前临床试验的本发明结果的解释中存在较大问题,形成了主要对于C57BL/6小鼠的结果进行考察。
进一步,为了研究对妊娠小鼠进行抗小鼠IgE抗体施用的对于食物变态反应的效果,在采血5天后,对各小鼠在腹膜内施用10μg/体重(g)的OVA,测定了施用0,10,20,30,40,50,60分钟后的直肠温度。在C57BL/6小鼠的情况下,在方案A中,通过对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体,可以显著地抑制体温的降低,可得到图9的结果的再现性。但是,在方案B,C,D的情况,未观察到由抗IgE抗体的施用导致的体温降低的抑制效果。另一方面,在BALB/c小鼠的情况,在方案A中,通过对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体,确认到抑制体温的降低的倾向,在方案B的情况,未观察到体温降低的抑制效果(图17)。像这样,在两个系统中的方案A的情况下,使经攻击的相对于变应原的反应缓和,但在其它方案中未观察到明显缓和。认为其原因为发生了不是IgE介导型的变态型反应,而是IgG介导型的变态型反应的结果(73)。在人和啮齿类中,相对于食物变态反应模型的反应大不相同,在人中主要发生IgE介导型的变态型反应,因此,认为该结果有高可能性不适用在人中。
幼仔小鼠中T细胞的诱导分化状态相关的研究
进一步,对于图17示出的测定了直肠温度的C57BL/6的幼仔小鼠,在直肠温度测定3天后制备脾脏细胞,采用ELISA定量了在添加或者非添加OVA(200μg/mL)的条件下,培养96小时之后的培养上清液中的IL-4,IL-13,IL-17及干扰素-γ(IFN-γ)。简单记载的话,测定直肠温度3天后取出脾脏,使用溶血缓冲液(BioLegend)进行溶血处理后,使用70-μm细胞过滤机(Corning)制备了脾脏细胞悬浊液。脾脏细胞悬浊液以含有10%FCS(BiologicalIndustries),100U/mL青霉素,100mg/mL链霉素(Thermo Fisher Scientific)的RPMI1640(Nacalai Tesque)作为培养基,使用48孔板,以2x106细胞/mL的密度,在200μg/mL的OVA的存在下或者非存在下进行了培养。培养96小时之后,回收培养上清液,使用ELISA试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定了培养上清液中细胞因子的水平。
其结果,如图18所示,通过添加OVA培养(用OVA刺激)由用OVA致敏的幼仔小鼠制备的脾脏细胞,与非添加(非刺激)的情况相比,IL-4及IL-13的产生明显且显著地增加了。但是,与由施用了同种型匹配对照抗体或者抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠比较的情况下,对于OVA刺激时的IL-4及IL-13的产生量在两种小鼠间没有显著差异。对于IFN-γ也是,通过用OVA刺激脾脏细胞,与非刺激的情况下相比,IFN-γ的产生明显且显著地增加了,但与由施用了同种型匹配对照抗体或者抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠比较的情况下,对于OVA刺激时的IFN-γ的产生量,在两种小鼠间没有显著差异。关于IL-17,通过添加OVA培养,与非添加的情况下相比观察到IL-17的产生增加的倾向,但在由施用了同种型匹配对照抗体或者抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠间没有显著差异。
将自然T细胞获得作为辅助细胞的功能的过程称为分化,分化的方向由自然T细胞在特殊细胞因子环境中受到抗原刺激而规定。分化的辅助T细胞基于细胞因子产生模式而被分类为Th1(IFN-γ),Th2(IL-4,IL-13),Th17(IL-17),Treg等(74)。如图18所示,在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠的脾脏细胞和由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠的脾脏细胞用OVA刺激的情况下,IL-4,IL-13,IL-17,IFN-γ的产生模式没有确认到显著的差异。根据以上,推测由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠中针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制,不是抑制向对IgE抗体产生承担重要的功能的Th2细胞的分化,和/或抑制向Th2细胞的分化而促进了向Th1细胞的分化的结果,而是直接抑制B细胞的IgE抗体的产生体系的结果。
对新生儿小鼠施用的情况下的OVA特异性的IgE抗体产生能力抑制状态的持续时期的研究
然后,对将对抗IgE抗体新生儿施用的情况下的,针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制效果及其持续时期进行了研究。
对C57BL/6的新生儿小鼠在出生1天后施用抗小鼠IgE抗体(10μg/小鼠)或者同种型匹配对照抗体。对幼仔小鼠腹膜内施用OVA 5μg/体重(g)和铝佐剂进行的致敏,G1组从出生后0周(出生2天之后及9天之后),G2组从出生后2周(出生16天之后及23天之后),或者G4组从出生后6周(出生44天之后及51天之后)后开始。在最终致敏2周后,采血,测定了针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价(图19A)。其结果,如图19B所示,在从出生后0,2及6周之后的任一时期致敏的情况下均为:在新生儿期施用了同种型匹配对照抗体的小鼠用OVA致敏的情况下,观察到针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价的明显升高,在新生儿期施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠中,即使用OVA进行致敏,针对OVA的特异性IgE抗体的抗体效价也完全没有升高。进而,弄清了它们的针对OVA的特异性IgE抗体的产生抑制作用和其持续时期与对妊娠小鼠施用的情况(图14A)相同。
考察
根据上述结果可知,通过对妊娠C57BL/6小鼠施用抗小鼠IgE抗体(与奥马珠单抗同样为IgG1κ抗体),在幼仔小鼠中,对由变应原的刺激导致的来自T细胞的细胞因子(IL-4,IL-13,IL-17,IFNγ)的产生、传染病的预防等承担重要的功能的,针对变应原的特异性IgG1抗体的产生不造成影响,而对变态型反应的发病、发展承担重要功能的变应原特异性IgE抗体的产生被基本完全抑制。进一步,也弄清了变应原特异性IgE抗体的产生的基本完全的抑制至少持续6周(人的情况相当于3-4个月)。另一方面,在对妊娠BALB/c小鼠施用了抗小鼠IgE抗体的情况下,变应原特异性IgE抗体的产生的抑制的持续时期非常短,作为其原因之一,认为BALB/c小鼠与C57BL/6小鼠相比,变应原致敏时的总IgE抗体量显然更高,抗IgE抗体与B细胞上的mIgE结合的概率降低。合并考虑人的婴儿期中总IgE抗体量的水平保持为低(72),认为人的情况成为与C57BL/6小鼠的结果接近的结果。
进一步,采用使用了C57BL/6新生儿小鼠的评价体系,在对新生儿小鼠施用抗小鼠IgE抗体的情况下也发现,也可以特异性抑制变应原特异性IgE抗体的产生至少6周。
这里,已知从母亲向胎儿的IgG的转移中,新生儿Fc受体IgG(FcRn)实现重要的功能(65)。已知在大鼠及小鼠的情况下,在出生前,母亲的血中IgG通过在卵黄囊中表达的FcRn向胎儿转移,出生后,母乳中的IgG通过幼仔小鼠的肠道的FcRn向血中转移(75,76)。然后,合并考虑在小鼠中,通过在新生儿期施用IgE抗体在比较长期中IgE抗体的产生量降低,作为其作用机制,报告认为是在所述小鼠的体内产生了抗IgE抗体的结果(77),则这次得到的结果推测为对母亲小鼠施用的抗小鼠IgE抗体(IgG1κ)向胎儿及幼仔小鼠转移,通过在胎儿小鼠及幼仔小鼠中发挥其効力,抑制了变应原特异性IgE抗体的产生体系的结果。
已知在人的情况,源自母亲的IgG通过胎盘向胎儿转移(78)。因此,认为在人中在胎盘中FcRn进行表达的妊娠第3期以后将抗体医药品对孕妇施用时,该抗体医药品转移到胎儿中的可能性高(79)。奥马珠单抗为IgG1κ型的抗体,综合这些见解,认为对妊娠后期的孕妇施用的奥马珠单抗转移到胎儿中。然后,这样的考虑得到报告了使用食蟹猴的动物实验中奥马珠单抗通过胎盘(55)的支持。
综合以上的见解,认为实施例的C57BL/6小鼠的结果显示:在人的情况下,以下的可能性也高的结果:对妊娠的母亲施用安全性高的治疗用抗IgE抗体,奥马珠单抗时转移到胎儿,在出生后至少3-4个月期间,对感染保护重要的针对变应原的特异性IgG1抗体的产生不造成影响,仅阻止在变态型反应中实现重要的功能的变应原特异性IgE抗体的产生(能够抑制IgE类特异性免疫反应),作为其结果能够阻止之后的变应性疾病,特别是食物变态反应的发病、针对普遍的变应原的特异性IgE抗体的产生(所谓变态反应素质的获得)。
虽然弄清了通过对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体,能够基本完全抑制幼仔小鼠的变应原特异性IgE抗体的产生,但关于其作用机制如下进行了考察。
通常而言抗IgE抗体的目标有(1)游离IgE,(2)B细胞上的膜型(membrane-anchoring)IgE(mIgE),及(3)与CD23结合的IgE这3种,在几乎不存在游离IgE的胎儿期~婴儿期中,mIgE阳性(mIgE+)B细胞为抗IgE抗体的几乎唯一的靶标。由于mIgE+B细胞的出现频率稀少,因此,在活体内的功能、动力学中不清楚的点较多,根据强制表达体系等体外试验结果,mIgE+B细胞由于具备比mIgG+等其它膜型免疫球蛋白阳性B细胞更容易发生凋亡的各种机制,因此,除了在IL-4和CD40L的共刺激存在下,通过由抗IgE抗体等导致在mIgE的膜附近部位的交联也容易诱导凋亡(80)。需要说明的是,假设奥马珠单抗不是凋亡而是无反应(anergy)的机制,无论为任一种均对IgE抗体的产生发挥抑制性作用(81)。合并考虑这些见解,则实施例的C57BL/6小鼠的结果(图14A)可以解释为:治疗用抗IgE抗体向胎儿转移,与(出生后的)致敏、免疫诱导时出现的mIgE+B细胞在膜附近部位交联,通过对该B细胞诱导凋亡乃至无反应而完全抑制IgE的产生的结果(图20,胎儿期~婴儿期)。在由施用了抗小鼠IgE抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠的脾脏细胞和由施用了同种型匹配对照抗体的小鼠生出来的幼仔小鼠的脾脏细胞用OVA刺激的情况下,IL-4,IL-13,IL-17,IFN-γ的产生模式相同,认为这样的结果(图18)支持这样的上述解释:并非是对向对IgE抗体的产生而言实现重要的功能的Th2细胞分化等的抑制,和/或介导了促进抑制向Th2细胞的分化的Th1细胞的分化的IgE抗体的产生的抑制,而是直接地抑制B细胞的IgE抗体的产生体系。然后,认为对新生儿小鼠施用抗小鼠IgE抗体的情况,与对妊娠小鼠施用抗小鼠IgE抗体的情况下观察到同程度的针对OVA的特异性IgE抗体的产生的抑制效果及抑制状态的持续时期(图14A和图19)这样的结果显示:新生儿的mIgE+B细胞与胎儿的mIgE+B细胞具有相同的性质。
另一方面,报告称在幼儿期~成人中,奥马珠单抗与结合了CD23的IgE是不结合的(82),通常而言抗IgE抗体的目标为(1)游离IgE,(2)B细胞上的mIgE,及(3)与CD23结合了的IgE这3种。因此,在幼儿期~成人中,与胎儿期不同,游离IgE压倒性地多,因此即使施用抗IgE抗体也很少到达mIgE+B细胞。然后,奥马珠单抗在临床上使用于通过阻碍变态反应患者的肥大细胞与游离IgE的结合而用于预防变应性疾病的恶化(图20,幼儿期~成人)。
这里,Genentech公司的发明人在上述2个专利(US 6,685,939,JP3457962)中,在治疗,诊断及制剂用途的项目中,明确记载了“FCEH及FCEL特异性的多肽及抗IgE抗体(尤其是,免疫原性减少的那些)对用于变态反应的治疗或预防的疗法有用,但优选在急性的变态反应应答之前,对已知已对变应原致敏的患者施用该肽”。由此,可认为Genentech公司的发明人假设将对变应原已经致敏的患者作为施用的对象,在急性的变态反应应答发生时,为了其减轻病情而将抗IgE抗体等用作治疗剂,更优选地,为了防止急性的变态型反应发生,在其反应发生前,将抗IgE抗体等进行预防使用(预防哮喘等病情恶化(exacerbation),因而为三级预防,tertiary prvention(83))。事实上,奥马珠单抗在临床上用于通过阻碍变态反应患者的肥大细胞与游离IgE的结合而预防变应性疾病的恶化。进一步,在美国,以对螨虫等空气变应原进行致敏但哮喘未发病的2-3岁的幼儿作为对象,有关奥马珠单抗的哮喘发病预防(二级预防,secondary prevention)的临床试验正在计划中(84)。
另一方面,本发明人基于“通过完全控制出生后3-4个月为止的IgE抗体的产生而阻止变态反应素质的获得”这样的战略,因此,本发明的目的在于以对普遍存在的变应原还未致敏的胎儿,新生儿及婴儿作为对象的致敏预防(一级预防,primary prevention(83))。根据以上,认为Genentech公司的专利发明与本发明从作为目标的对象及其目的而言完全不同。
与通过孕妇的饮食有比较大量的抗原转移到胎儿中的食物变应原相比,关于螨虫、杉树花粉等环境抗原,自然致敏成立可能在出生后半年以后。事实上如在“利用抗原导入进行的耐性(免疫耐受)诱导”中介绍的那样,报告了由婴儿期早期的摄取(导入)导致大多数的孩子中观察到了耐性诱导,与此相对,在婴儿期进行舌下施用螨虫抗原的试验中,没有确认到显著的差异为(85)。在本发明中,预计在出生后数个月以后形成自然致敏的情况下,对孕妇或者新生儿施用的抗IgE抗体的效果减弱。为了使相对于环境抗原的致敏,即一级预防成立,除了对婴儿进行抗IgE抗体的追加接种以外,在抗IgE抗体以比较高浓度存在的婴儿期早期,通过将螨虫、杉树花粉等容易成为变应原的抗原利用舌下等方法施用,由此诱导IgE类特异性免疫的抑制,这些根据本发明结果可以容易地类推。需要说明的是,将在舌下免疫疗法等针对变应原特异性免疫疗法中可利用的抗原提取物等对没有成立致敏的个体施用时,常常观察到促进致敏(86),但根据本发明的结果,可以期待即使在对没有成立致敏的个体施用抗原时,也通过同时施用抗IgE抗体,或者分别施用,由此诱导IgE类特异性免疫反应的抑制。对在此所述的没有成立致敏的个体而言,通常假设为出生后数个月以前的婴儿,但例如:相对于在几乎不飞散杉树花粉的地区居住的成人进行杉树花粉抗原提取物与抗IgE抗体的同时施用或者在短时期内的不同的时期中施用等也是符合的,不限于这些例子。
如上所述,本发明人发现了将新生儿的IgE抗体的产生在至少出生后3-4个月期间,完全或者基本完全阻碍的方法。这里,关于长期阻止IgE抗体的产生的情况下的影响,可考虑将与IgE抗体发生了特异性缺陷的小鼠相关的信息作为参考。IgE缺陷SJA/9小鼠(87)及IgE敲除BALB/c小鼠(88)在通常的饲养条件下包括表型,没有报告明显异常。另外,弄清了由于IgE抗体在寄生虫感染保护中实现重要的功能,因此,在使两种小鼠感染Trichinella(旋毛虫)spiralis时,在IgE缺陷状态中发生了寄生虫感染的情况下,也与野生型同样成立感染保护(87)或虽然晚但最终成立感染保护(88)。从以上的结果可推测,IgE抗体的特异性缺陷在普通生活中不会造成不良影响。
进一步,在以肠的寄生虫感染风险高的哮喘或者鼻炎患者137名作为对象,奥马珠单抗的52周随机化双盲测试,安慰剂对照的临床试验中,奥马珠单抗组与对照组相比,没有确认寄生虫感染的风险的显著的增加,另外,对抗寄生虫疗法没有确认到反应性的差别的报告(62),支持在新生儿中对数个月期间的IgE抗体的产生的完全的抑制几乎没有造成不良影响的观点。
作为对母体施用药品进行胎儿疾病的治疗的例子,已知1)对于母体抗SS-A抗体导致的胎儿的先天性房室传导阻滞,对母体施用具有胎盘透过性的类固醇剂。2)对于母体甲亢(Basedow病)导致的胎儿心力衰竭,对母体施用高用量的抗甲状腺药。3)对于胎儿快速性心律失常,对母体施用抗心律失常药(89-91)等。
另一方面,本发明人提出了对母体施用治疗用抗体医药品,控制胎儿的IgE产生的方法。启示经由在胎盘等中表达的FcRn而使IgG抗体从母体向胎儿转移的方法可能对胎儿的疾病治疗有用(78)。然后,报告称在β-葡萄糖醛酸酶(GUS)有缺陷的小鼠模型中,没有IgG抗体,如果向妊娠小鼠注射GUS-Fc融合蛋白质,则幼仔小鼠的过量的溶酶体的蓄积得到抑制(92)。另外,也有报告具有XLHED(X性连锁少汗性外胚层发育不良,X-linkedhypohidrotic ectodermal dysplasia)的孩子的母亲在妊娠时,通过将ectodysplasin A(EDA)与免疫球蛋白的Fc结合的Fc-EDA对孕妇施用而尝试了XLHED的治疗的临床案例(93)。但是,据本发明人等所知,尝试通过使治疗用抗体通过母体转移到胎儿,进行将要出生的孩子的疾病的发病的预防·治疗的例子尚未有报告,因此,认为本发明在实践了治疗用抗体的新的施用法的方面也已经示出了新颖性高的实施例。
结论
本发明人树立了“通过对孕妇施用具有抗人IgE抗体活性的奥马珠单抗等治疗用IgG抗体,由此通过在胎盘组织中强表达的FcRn将该治疗用IgG抗体转移到胎儿,通过将抗人IgE抗体与胎儿B细胞的膜结合型IgE结合,最终阻碍从胎儿期到婴儿早期的IgE抗体的产生(从胎儿期到婴儿早期抑制IgE类特异性免疫反应)”这样的婴儿期的变应性疾病对策。然后,根据使用了妊娠小鼠的评价体系发现,在将抗小鼠IgE抗体(与奥马珠单抗同样为IgG1κ抗体)对妊娠小鼠施用时,能够特异性抑制新生幼仔小鼠的变应原特异性IgE抗体的产生至少6周(在人中为3-4个月期间),由此证明了婴儿期的变应性疾病对策的适当性。合并考虑由FcRn介导的治疗用IgG抗体的向胎儿转移的作用机制,则认为这次得到的小鼠的结果可能外推到人。
进一步,根据使用了新生儿小鼠的评价体系,发现了在将抗小鼠IgE抗体(与奥马珠单抗同样为IgG1κ抗体)对新生儿小鼠施用的情况下,也可以特异性抑制变应原特异性IgE抗体的产生至少6周。
已知治疗用抗IgE抗体,奥马珠单抗在对于人的哮喘、慢性湿疹等难治性变应性疾病中广泛使用,利用将血中游离的IgE抗体进行中和的机制而改善变应性疾病病情,几乎没有副作用,以及对孕妇的施用也已安全实施。
根据以上内容,认为将奥马珠单抗这样安全性高的抗人IgE抗体对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子施用时,十分可能抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,即,阻止变态反应素质的获得。
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工业实用性
本发明可以用于阻止婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
Claims (21)
1.含有抗IgE抗体的药物,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
2.含有抗IgE抗体的药物,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
3.根据权利要求1或2所述的药物,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
4.施用含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
5.施用含有抗IgE抗体的药物与对孩子使用变应原的免疫疗法的组合疗法,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
6.根据权利要求4或5所述的组合疗法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
7.含有治疗用抗体的药物,其用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其中所述药物施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
8.抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括以药学上有效的量对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子施用抗IgE抗体。
9.在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体。
10.根据权利要求8或9所述的方法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
11.抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
12.在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用抗IgE抗体,和对所述孩子进一步进行使用变应原的免疫疗法。
13.根据权利要求11或12所述的方法,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
14.用于预防婴儿期及其后的疾病的发病的方法,包括对妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子以药学上有效的量施用治疗用抗体。
15.抗IgE抗体,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述抗体施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
16.抗IgE抗体,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述抗体施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
17.根据权利要求15或16所述的抗IgE抗体,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
18.抗IgE抗体,其用于抑制婴儿期的变应原特异性IgE抗体的产生,其中所述抗体施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
19.抗IgE抗体,其用于在从胎儿期到婴儿期中抑制IgE类特异性免疫反应,其中所述抗体施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子,其中,所述抗IgE抗体与对所述孩子使用变应原的免疫疗法组合使用。
20.根据权利要求18或19所述的抗IgE抗体,其预防婴儿期及其后的变应性疾病的发病。
21.治疗用抗体,其用于预防婴儿期及其后的疾病的发病,其中所述抗体施用给妊娠的母亲和/或处于从出生后到婴儿期之间任一时期的孩子。
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