CN1113061C - 2－(甲磺酰基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备噻二唑砜的方法，本发明的方法用于制备2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。在适当的氧化剂存在下通过催化氧化制备2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。氧化反应使用的催化剂是钼或钨催化剂。
Description
本发明属于噻二唑砜合成领域，更具体地说，本发明涉及用催化氧化方法合成2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
砜类化合物具有R-SO2-R’的通式。这些砜类化合物可由多种前体合成。举例来说，砜可通过下述方法制备：(a)氧化硫化物，(b)使亚磺酸酯重排，(c)在烯烃和和乙炔类化合物中加入磺酰卤，(d)给极化键加入亚磺酸，以及(e)在多烯中加入SO2(cyloaddition)(参见例如Durst，T.，综合有机化学(Comprehensive Organic Chemistry)：章11.6，Barton Ollis编辑，Progammon Press出版，Oxford，(1979))。
特定的一类砜，2-(烷基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑可用做制备除草剂的中间体。已有报道说2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑具有抗真菌活性(参见USP3,562,284)。按照USP3,562,284所述，2-(取代磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑可通过在氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢或过氧三氟乙酸的存在下氧化相应的2-(取代硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑来制备。氧化在包括有乙酸和二氯甲烷作为溶剂的酸性含水介质中进行。从工业卫生和加工的角度看，二氯甲烷不是理想的溶剂。由于它的沸点低(蒸汽压高)，因此加工处理困难，并会污染废水系统。砜产物是通过结晶分离的，以原料硫化物为基础计算，报告的砜产率为大约65％。
在该方法中，当有水存在时使用乙酸必然会在反应中引入过量的水，并且需要用昂贵的结晶步骤来纯化产物砜，最终产率低。因此，在此领域还需要找到一种以高产率制备噻二唑砜的实用而价格低廉的方法。
本发明提供了制备2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的方法，该方法包括在含有活性钼或钨催化剂的反应混合物中氧化2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑以生成反应产物的步骤。在一个实施方案中，在活性催化剂存在下，使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑与过氧化氢反应。优选的是将2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑溶解于质子惰性的芳族溶剂如甲苯中。
活性催化剂是钼酸或钨酸。这些酸可直接加入反应混合物，或者可以在反应混合物中由钨酸盐或钼酸盐形成。优选由酸化钨酸或钼酸的碱金属盐而形成这些酸。优选的碱金属是钠，用于酸化的酸优选硫酸。活性催化剂的形成可在混合物中进行。按照此实施方案，在碱金属盐和硫酸存在下使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑与过氧化氢进行反应。
反应混合物中使用的过氧化氢优选为含有大约30％至大约50％重量百分数的过氧化氢水溶液。相对于每摩尔2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑，活性催化剂的量为大约0.5g至大约10g。氧化通常在大约50℃至大约100℃，优选在大约70℃至大约90℃的温度下进行。
本发明的方法还可以包括其它附加步骤。可以回收未用完的催化剂，并将回收的催化剂任选地循环使用于反应混合物。另外，还可以由反应产物中除去水，优选通过共沸除去水。还有，本发明的方法还可包括分离所形成的2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的步骤。
I.本发明
本发明提供了制备噻二唑砜的方法。本发明的方法是由2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(TDA)制备2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(TDA砜)。在适当的氧化剂存在下，将TDA催化氧化以制备TDA砜。氧化反应使用的催化剂可以是钼或钨催化剂。
II.
用钨或钼生产TDA砜的方法
在这一方面，本发明的方法包括以下步骤：在含有活性钼或钨催化剂的反应混合物中氧化2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(TDA)以生成含有TDA砜的反应产物。TDA的氧化是在适当的氧化剂存在下进行的。这些氧化剂的实例是本领域中已知的(参见例如Durst，T.，综合有机化学(Comprehensive Organic Chemistry)：章11.6，Barton Ollis编辑，Progammon Press出版，Oxford，(1979))，特别优选的氧化剂是过氧化氢(H2O2)。按照此实施方案，在催化剂存在下，使TDA与过氧化氢反应。反应混合物中使用的过氧化氢优选为含有大约30％至大约50％重量百分数的过氧化氢水溶液。H2O2与TDA的摩尔比是大约2∶1至大约4∶1，优选大约2.2∶1。氧化条件在本领域是已知的，通常，氧化在大约60℃至大约100℃的温度下进行。
本发明方法中使用的TDA可以是任何来源的TDA。优选在质子惰性的芳族溶剂如甲苯中由制备TDA的方法制备。特别优选的制备TDA的方法可见于同时递交的，题目为“用二硫代肼基甲酸甲酯和过量的三氟乙酸制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的方法”，“用二硫代肼基甲酸甲酯和三氟乙酸制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑，同时除去双副产物的方法”，以及“用二硫代肼基甲酸甲酯和过量的三氟乙酸制备2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑，同时回收三氟乙酸的方法”的美国专利申请。这三个申请所公开的内容都引用作为本申请的参考。
TDA的氧化可在溶剂存在下进行。优选的溶剂是质子惰性的芳族溶剂，这些溶剂在本领域是已知的。可列举的和优选的此类溶剂是甲苯、二甲苯、枯烯或，特别优选甲苯。溶剂的使用量可在很大范围内变化，这是本领域熟练技术人员很容易确定的。确切的溶剂量取决于所使用的特定溶剂。当用甲苯作为溶剂时，每摩尔TDA可使用大约0.5至大约3.5摩尔甲苯；每摩尔TDA优选使用大约1.0至大约2.0摩尔甲苯；更优选的是，每摩尔TDA使用大约1.0至大约1.5摩尔甲苯。
这里所使用的术语“活性催化剂”是指钼酸或钨酸，这些酸还包括酸盐如钨酸铵或钼酸铵。活性催化剂的使用量是每摩尔TDA使用大约0.005至大约0.035摩尔催化剂。催化剂与TDA的摩尔比优选为大约0.015∶1。可以把这些酸直接加入反应混合物，或者可以在反应混合物中由钨酸盐或钼酸盐形成。优选由酸化钨酸或钼酸的碱金属盐而形成这些酸。可列举的和优选的碱金属盐是本领域已知的和可以买到的。特别优选的碱金属盐是钨酸或钼酸的钠、钾和锂盐。钠盐，例如Na2(MoO4)和Na2(WO4)是最优选的。
用酸酸化碱金属盐可形成活性催化剂。可列举的和优选的酸是pKa值在大约1-4之间的无机酸，特别优选的酸是盐酸、硫酸和硝酸，最优选的是硫酸(H2SO4)。活性催化剂的形成可在氧化反应混合物本身中进行。按照此实施方案，使TDA与过氧化氢在碱金属盐和酸存在下进行反应。
即使在酸催化剂(例如钨酸)直接加入反应混合物的情形，反应混合物中也还可含有另外的酸。这些酸可以是如上文所述的无机酸或是三氟乙酸。相对于每摩尔TDA此酸的量大约是0.01至大约0.03摩尔。
如上文第II部分所述的本发明的方法还可包括附加步骤。可以回收催化剂和将回收的催化剂任选地循环使用于反应混合物；另外，可由反应产物中除去水；以及本发明的方法还可包括分离已形成的砜的步骤。
优选用共沸的方法除去水。共沸除水可在有溶剂，特别是以甲苯为溶剂的情况下进行。由于共沸混合物比水的沸点低，所以将反应产物加热至溶剂的沸点足以除去水。由于氧化反应在大约60℃至大约85℃的温度下进行，所以在反应期间就可除去水，不需要另加步骤。
下面的实施例说明了本发明的优选实施方案，但是不以任何方式限制本发明的权利要求书和说明书。
实施例
实施例1：用钼催化剂合成TDA砜
在2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(TDA)(202.6g，纯度98.8％，1.0mol)的甲苯(116.2g)溶液中加入5g钼酸钠一水合物和2g浓硫酸，同时进行搅拌。在搅拌的同时将混合物加热至80℃，在4小时时间内，均匀地加入35％重量的过氧化氢水溶液(260g，2.67mol)，在加入过氧化氢的过程中反应温度保持在80±2℃。
在80℃加热蒸煮(cooking)反应混合物直到TDA的一氧化产物少于1％(用气相色谱分析)(大约2-3小时)。用甲苯共沸除去水。反应混合物用大约225g甲苯稀释，并用有蒸汽加热套的抽滤器在60℃过滤出固体。由滤液中分离出TDA砜(纯度98％。净产率95.5％)。
A.
催化剂的再循环
将过滤出的固体和2.0g浓硫酸加入TDA(202g，纯度98.8％，1.0mol)的甲苯(116.2g)溶液，搅拌。在4小时时间内，均匀地加入35％重量的过氧化氢水溶液(260g，2.67mol)，在加过氧化氢的过程中反应温度保持在80±2℃。在80℃加热蒸煮反应混合物直到TDA的一氧化产物少于1％(用气相色谱分析)(大约2-3小时)。
用甲苯共沸除去反应中的水。然后反应混合物用大约225g甲苯稀释，并在60℃过滤出固体，保存滤饼循环使用。由滤液中分离出TDA砜(纯度98.1％。净产率98％)。可以每摩尔TDA 3-5g催化剂的摩尔比使用钼酸钠催化剂。
B.
使用硫酸
在另一研究系列中，在有或没有硫酸的情况下，使用5g钼酸作为催化剂。催化剂可循环使用多次。来自前一过程的钼酸和硫酸可用于下一循环。在各系列中使用的反应条件和化学计量如下所述：
| 系列A(无硫酸) | B(用硫酸) | |
| 钼酸 | 5g | 5g |
| 硫酸浓度 | --- | 3.75g |
| TDA在甲苯中的浓度 | 60％ | 60％ |
| TDA | 1mol | 1mol |
| 反应温度 | 80℃ | 80℃ |
| 过氧化氢的加入时间 | 3小时 | 3小时 |
| 蒸煮时间(＜1％的砜) | 2-3小时 | 2-3小时 |
| 过氧化氢过量 | 30-60％ | 30-60％ |
共沸除去反应混合物中的水。将有机层由甲苯中含60％TDA-SO2稀释至甲苯中含40％TDA-SO2。分析结果综合列于下表：
| 砜％ | 净产率％ | 亚砜％ | |
| 系列A(只有钼酸) | 98.6 | 94.9 | 0.6 |
| 系列B(钼酸+硫酸) | 96.8 | 91.7 | 0.5 |
C.
钼酸铵的应用
用钼酸铵作为催化剂制备两批TDA-砜(原始的一批+循环使用的一批)。钼酸铵是钼酸的主要组分。氧化反应的物理与化学特征和使用钼酸作为催化剂的反应完全相同。使用钼酸铵的净产率均在98-99％的范围内。
实施例2：用钼催化剂合成TDA砜
在反应容器中加入TDA的甲苯溶液和钨酸钠(Na2WO4)。催化剂可以是新鲜的，或者是由前一批反应后再循环使用的。将反应混合物加热至起始温度，在一定时间内加入35％重量的过氧化氢，然后在反应温度下加热反应混合物2-3小时。在反应中混合物用氮气吹洗。反应条件如下：
TDA/甲苯，TDA wt.％ 57-60
反应起始温度，℃ 70-74
H2O2/TDA的摩尔比 2.30-2.40
H2O2的加入时间，小时 3.0-3.5
反应温度，℃ 80-90
反应时间，小时 2.0-3.0
然后将反应的产物混合物加热回流，以及共沸蒸馏除去部分水。把混合物冷却至70℃，相分离。
保留含有水的催化剂相在下一批循环使用。留下TDA砜/甲苯相连续使用。
钨酸钠方法的平均净产率大约为97.5％。
虽然在前文中详细地描述了本发明以说明本发明，但应理解这些详述仅仅是为了说明本发明，除了权利要求书所限定的之外，在不违背本发明的精神和在本发明的范围之内本领域熟练技术人员可以进行各种改进。
Claims (9)
1.制备2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的方法，该方法包括
a)将2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑溶解于质子惰性的芳族溶剂中；和
b)在活性钼或钨催化剂的存在下氧化2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
2.根据权利要求1的方法，其中该方法是在活性催化剂存在下，使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑与过氧化氢反应。
3.根据权利要求1的方法，其中的溶剂是甲苯。
4.根据权利要求2的方法，其中的活性催化剂是钼酸或钨酸。
5.根据权利要求1的方法，其中氧化是在大约50℃至大约100℃的温度下进行的。
6.根据权利要求2的方法，其中的过氧化氢为含有大约30％至大约50％重量过氧化氢的水溶液。
7.根据权利要求1的方法，其中相对于每摩尔2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑，活性催化剂的量为大约0.5g至大约10g。
8.根据权利要求2的方法，该方法还包括通过共沸由反应产物中除去水。
9.根据权利要求1的方法，该方法还包括回收所形成的2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
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